KATSAUS. Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen. Ulrich Tacke, Kimmo Kuoppasalmi ja Mauno Airaksinen

Transkriptio

1 KATSAUS Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen Ulrich Tacke, Kimmo Kuoppasalmi ja Mauno Airaksinen Lääkeaineiden ja huumeiden katukauppa ja kokeilu nuorison keskuudessa ovat lisääntyneet viime aikoina, samoin riippuvuus laillisista nautintoaineista. Lääkehoidossa etenkin bentsodiatsepiinien aiheuttama»pienannosriippuvuus» on huomionarvoinen. Monien riippuvuutta aiheuttavien aineiden vaikutuksille näyttää olevan oleellista dopamiinin vapautuminen ns. limbisessä mielihyväkeskuksessa, erityisesti nucleus accumbensissa. Mekanismi on sama, joka liittyy moniin lajin säilymisen kannalta tärkeisiin toimiin, kuten syömiseen ja seksiin. Vieroituksessa voidaan käyttää apuna korvaavia lääkeaineita ja sen jälkeen lääkeaineesta tulevan mielihyvän estäviä antagonisteja. Opitun mielihyvän kaipaus säilyy yleensä hyvin pitkään vieroituksen jälkeenkin. Lääkeriippuvuus katsotaan krooniseksi relapsoivaksi aivosairaudeksi, mikä on syytä ottaa huomioon myös huume- ja päihdepolitiikassa. Riippuvuudella kemiallisesta aineesta tarkoitetaan yleensä ns. fyysistä riippuvuutta, jolle luonteenomaisia piirteitä ovat vieroitusoireet. Ne syntyvät, kun hermoston altistus kyseiselle aineelle äkkiä lakkaa. Puhtaassa psyykkisessä riippuvuudessa varsinaiset somaattiset vieroitusoireet puuttuvat. Toleranssin lisääntyminen ei ole edellytys, mutta se liittyy usein riippuvuuteen. Riippuvuuden diagnostiset kriteerit on esitetty taulukossa 1. Addiktio on määritelty (esim. Jaffe 1990) tarkoittamaan lääkkeen tai huumeen käyttöön (tai muuhun»himoon», esim. pelihimoon) liittyvää psykologista ja käyttäytymisoireyhtymää, jolle on tyypillistä voimakas käyttöhalu (pakonomainen käyttö huolimatta itselle tai muille koituvista haitoista), saannin turvaaminen ja taipumus retkahtamiseen vieroituksen jälkeen. On muistettava, että fyysinen riippuvuus ei ole edellytyksenä addiktiolle, koska kaikkein voimakkain addiktiivinen aine kokaiini aiheuttaa»vain» psyykkistä riippuvuutta. Lääkkeen väärinkäyttö, vaikka sillä yleensä tarkoitetaan lääkkeen huumekäyttöä, on enemmän yhteiskunnallinen ja juridinen käsite: se on ohjeenmukaisesta poikkeavaa, haitallista tai yhteiskunnan sääntöjen vastaista käyttöä. Lääkeriippuvuus ja -addiktio tunnettiin jo yli sata vuotta sitten. Esimerkiksi kokaiinin ja heroiinin lääketieteellinen käyttö lopetettiin sen jälkeen, kun niiden addiktiivinen potentiaali selvisi. Myöhemmin barbituraatit on hylätty anksiolyytteinä ja unilääkkeinä riippuvuuden ja yliannoskuolemien vuoksi. Nykyään lääkekäytössä on kaksi pääasiallisen riippuvuusuhan aiheuttavaa aineryhmää: 1) Bentsodiatsepiinien käyttö on pääasiassa riippuvuuden ja väärinkäytön vuoksi monissa maissa vähentymässä, mutta Suomessa unilääkkeiden (bentsodiatsepiinit + tsopikloni) käyttö on vain lisääntynyt ja on neuroosilääkkeiden osalta pysynyt 1990-luvun suunnilleen samana (Suomen lääketilasto 1997). Bentsodiatsepiinien oikeasta käytöstä on annettu ohjeita Suo- Duodecim 114: ,

2 Taulukko 1. Riippuvuuden diagnostiset kriteerit (DSM IV). Kemiallisten aineiden epätarkoituksenmukainen, kliinisesti merkittävään häiriöön tai kärsimykseen johtava käyttötapa, joka ilmenee vähintään kolmella seuraavista tavoista 12 kuukauden aikana: Toleranssi, jota kuvaa kumpi tahansa seuraavista: a) tarve saada selvästi suurempia määriä ainetta päihtymyksen tai halutun vaikutuksen saavuttamiseksi b) selvästi vähentynyt vaikutus käytettäessä jatkuvasti samaa määrää ainetta Vieroitusvaikeudet, joita kuvaa kumpi tahansa seuraavista: a) aineelle tyypillinen vieroitusoireyhtymä (kriteerit A ja B eri aineiden vieroituskriteereistä) b) samaa tai samankaltaista ainetta käytetään vieroitusoireiden välttämiseksi Ainetta käytetään usein suurempia määriä tai pidempiä ajanjaksoja kuin on ollut tarkoitus Jatkuvaa halua tai epäonnistuneita yrityksiä vähentää tai kontrolloida aineiden käyttöä Paljon aikaa kuluu aineiden hankintaan (esim. useilla lääkäreillä käynti, pitkien matkojen kulkeminen), aineen käyttöön (esim. ketjupolttaminen) tai aineen vaikutuksesta toipumiseen Tärkeiden sosiaalisten, ammatillisten tai virkistystoimintojen lopettaminen tai vähentäminen aineen käytön takia Aineen käytön jatkaminen, vaikka käytön tiedetään jo aiheuttaneen tai pahentaneen pysyviä tai uusiutuvia fyysisiä ja/tai psykologisia ongelmia messakin (Sosiaali- ja terveyshallitus 1993, Tacke 1996). Tsopikloni ja tsolpideemi eivät ole bentsodiatsepiineja, mutta samankaltaisten farmakologisten vaikutusten vuoksi niitäkin käytettäessä voi syntyä riippuvuutta ja esiintyä väärinkäyttöä. 2) Opioidiaddiktio kivun hoidossa ei ole koskaan ollut merkittävä pulma Suomessa. Päinvastoin opioidiaddiktion aiheeton pelko on todennäköisesti aiheuttanut tarpeetonta kärsimystä syöpäpotilaille (Kalso 1997). Yhteiskunnassa suurimman riippuvuusongelman muodostavat sallitut nautintoaineet alkoholi ja tupakka. Tupakkaa pitää vanha sananparsikin suorastaan määritelmän mukaisena addiktiivisena aineena:»leikkiä se oli kun leipä loppui, tuska tuli vasta kun tupakka loppui.» Suomessa tupakan ja runsaiden alkoholimäärien käyttö hyvin nuorella iällä on yleisempää kuin muissa EUmaissa. Tupakka ja alkoholi ovat koulunuorisomme keskuudessa selvästi yleisimmät riippuvuutta aiheuttavat aineet. Myös kokeilut lääkkeiden käytöstä huumeina (Taiminen 1996) samoin kuin kannabiksen ja»kovempien huumeiden» kauppaaminen ja kokeilu ovat yleistyneet huolestuttavasti koululaisille (Kautio ym. 1995), varusmiehille (Jormanainen ym. 1997) ja nuorisolle yleensä (Rimpelä ym. 1997) tehtyjen tutkimusten mukaan. Lääkeaineiden huumekäyttö on lisääntynyt etenkin tytöillä, pojat turvautuvat sen sijaan enemmän alkoholiin, mutta lääkkeitä käytetään paljon myös yhdessä alkoholin kanssa (vrt. Korpi ja Seppälä, tässä numerossa). Myös psykiatriseen konsultaatioon lähetettyjen päihdesairauspotilaiden päihdediagnooseista miehillä 13 % ja naisilla 30 % on ollut lääkkeistä johtuvia (Alaja ym. 1997). Huumeiden käyttö ja lääkkeiden nauttiminen huumaustarkoituksiin ovat yleisiä ilmiöitä vankiloissakin ympäri maailman. Esimerkiksi Suomessa vangeista 31 % ilmoittaa käyttävänsä huumeita (Korte ym. 1996). Euroopan unionin uusien sääntöjen (EUdirektiivi 91/439/ETY, 1996) mukaan ongelmakäyttöön johtanut alkoholi-, lääkeaine- tai huumeriippuvuus (esim. bentsodiatsepiinit, amfetamiini, heroiini) on lääketieteellinen syy evätä ajokorttihakemus (Holopainen ym. 1996). Lääkärin velvollisuus on antaessaan todistusta esimerkiksi ajokortin uudistamista varten selvittää ja dokumentoida tällaisen addiktion olemassaolo. Tämä edellyttää hyvän anamneesin ja kliinisen tutkimuksen lisäksi selvitystä siitä, onko potilas käyttänyt yliannoksin lääkkeitä tai huumeita. Bentsodiatsepiineista nimenomaan pitkävaikutteiset lisäävät vanhusten kolaririskiä normaaliannoksinakin (Hemmelgarn ym. 1997). Addiktion biokemiallista ja psykologista taustaa Viime vuosien aikana tietomme riippuvuuden, vieroitusoireiden ja lääkehimon neurokemiallisista ja psykologisista tekijöistä ovat huomattavasti parantuneet (Päivärinta ja Korpi 1994, Nestler 1997). Riippuvuuden arviointiin kehitetyt eläinkokeet, joilla on tutkittu mm. ehdollistamista ja lääkeaineen itseannostelua, sekä keskushermos U. Tacke ym.

3 Accumbens-tumake Frontaalinen aivokuori Ventraalinen pallidum Corpus callosum Häntätumake (nucleus caudatus) Talamus ja putamen Ventraalinen tegmentaalinen alue Substantia nigra Mantelitumake (amygdala) Hippokampus Lateraalinen hypotalamus Pikkuaivot Kuva 1. Riippuvuuden kannalta keskeiset aivoalueet ja ratajärjestelmät. Mukailtu Sneiderin (Päivärinta 1993) ja Tacken ja Mattilan (1996) piirroksista. Mesokortikolimbinen dopaminerginen rata on merkitty tummansinisellä ja limbiseen systeemiseen kuuluvia muita ratoja on esitetty ruskealla (afferentit) ja punaisella (efferentit). ton neurokemiallisten muutosten analysointi esimerkiksi kliinisten positroniemissiotomografia- (PET) ja yksifotoniemissiotomografia (SPECT) tutkimusten avulla ovat olleet erityisen hyödyllisiä. Myös kuva geneettisestä alttiudesta lääkeriippuvuudelle on täydentynyt osin koe-eläin- ja osin potilastutkimusten avulla. Tulokset viittaavat siihen, että vaikka huumeongelmiin liittyy monenlaisia sosiologisia ja kriminologisia aspekteja, on riippuvuus sinänsä ymmärrettävä lääketieteellisenä ilmiönä. Niinpä nykykäsityksen mukaan kyseessä on neuronien biokemialliseen muutostilaan perustuva»krooninen relapsoiva aivosairaus» (Leshner 1997). Keskushermoston»mielihyväjärjestelmä» koostuu ensisijaisesti dopaminergisesta mesokortikolimbisestä radasta. Se lähtee ventraaliselta tegmentaalialueelta (VTA) nucleus accumbensiin, joka sijaitsee etuaivojen basaaliosassa (kuva 1). Tämä tumake säätelee muiden limbisen järjestelmän osien kuten amygdalan (mantelitumake), frontaalisen aivokuoren ja hippokampuksen (aivoturso) toimintoja. Monien elossa pysymiselle tärkeiden ja samalla tyytyväisyyttä tai kylläisyyttä aiheuttavien toimintojen (syönti, juonti, seksi) on osoitettu aktivoivan tätä systeemiä ja aiheuttavan dopamiinin vapautumista nucleus accumbensista. Dopamiinin vapautuminen aktivoi sitten mielihyvän etsimistä. Yhteinen nimittäjä evoluution kannalta tärkeiden toimintojen ja huumeiden vaikutusten välillä on nimenomaan mielihyväkeskusten stimulaatio ja dopamiinin vapautuminen tässä järjestelmässä. Riippuvuutta aiheuttavien lääkeaineiden (alkoholi, nikotiini, opioidit) vaikutus nucleus accumbensiin näyttää olevan hyvin samanlainen, mekanismina on nimittäin dopamiinin vapauttaminen (Zernig ym. 1997). Mikrodialyysi- ja PET-tutkimusten perusteella kokaiini suurentaa kaikkein voimakkaimmin vapaan dopamiinin pitoisuutta ja on myös voimakkaimpia euforian ja riippuvuuden aiheuttajia. Tämä yhteys auttaa myös ymmärtämään vieroittamisen ja addiktiosta kuntouttamisen vaikeutta. Mielihyväkeskuksen hankinnaiset tai geneettiset erot, mm. D 2 -reseptorien vähentyminen tai mutaatiot voinevat osaltaan selittää myös erilaisten addiktioiden kumuloitumista samoille henkilöille. Hankinnaisiin muutoksiin näyttää kuuluvan myös dopamiinitransportterien väheneminen kokaiinin ja opioidien kroonisen käytön Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen 1005

4 aikana (Nestler 1997). Dopamiinin kaikki reseptorityypit eivät näytä osallistuvan mielihyvän tuottamiseen. Esimerkiksi D 3 -reseptorin aktivoituminen päinvastoin näyttää vähentävän sitä kuten myös yleensä D 2 -reseptorivaikutuksia. Muillakin välittäjäamiineilla (serotoniini, noradrenaliini, histamiini) on osuutta etenkin kylläisyyteen liittyvän mielihyvän kokemisessa mutta myös riippuvuuden kehittymisessä. Yhteydet ovat kuitenkin monimutkaisempia, koska esimerkiksi depressiolääkkeet, jotka suurentavat serotoniinin tai noradrenaliinin tai molempien vapaita pitoisuuksia suhteellisen spesifisesti, eivät aiheuta sellaista riippuvuutta kuin ensi sijassa dopamiinin vapauttajina ja sen takaisinoton estäjinä tunnetut kokaiini, amfetamiini ja 3,4-metyleenidioksimetamfetamiini (Pagliaro ja Pagliaro 1995). Sekä tiettyjen fysiologisten tilojen (esim. saunominen, fyysinen aktiivisuus) että lääkeaineiden aiheuttaman mielihyvän yhteydessä tiedetään toisaalta myös vapautuvan opioidipeptidejä: enkefaliineja, endorfiineja ja dynorfiineja. Ne vaikuttavat opiaattien tavoin. Opioidireseptoreita on aivojen eri osissa, ja primaarisesti niiden aktivaatio estää muiden välittäjäaineiden kuten asetyylikoliinin, noradrenaliinin ja gamma-aminovoihapon (GABA) vapautumista. Välillisesti ainakin viimeksi mainitusta seuraa lisääntynyt dopamiinin vapautuminen. Opioidipeptideillä on katsottu olevan myös dopamiinista riippumattomia vaikutuksia nucleus accumbensiin ja muuhun limbiseen systeemiin ja mielihyväänkin (Stinus ym. 1992). Useiden muidenkin hermovälittäjäaineiden ja reseptorien, mm. kolekystokiniini- ja kannabinoidireseptorien ja L-tyypin kalsiumkanavien, on arveltu vaikuttavan lääkeriippuvuuksien syntyyn (Nutt 1996). Vaikka kliiniset vieroitusoireet ovat eri aineryhmissä erilaisia, osa niistä (takykardia, ahdistus) johtuu samasta perusmekanismista, noradrenaliinin erityksestä ja sympatomimeettisesta yliaktiivisuudesta. Dopamiinin ja serotoniinin vaihdunta sen sijaan on vähentynyt mm. morfiinivieroituksessa (Ahtee ym. 1988). Serotoniinin lisääntynyt vapautuminen on toisaalta katsottu merkittäväksi bentsodiatsepiinien vieroitusoireiden välittämisessä (Andrews ja File 1993). Eri lääkeaineryhmien riippuvuutta aiheuttavia ominaisuuksia on vertailtu taulukossa 2 (Tacke ja Mattila 1996). Addiktion psykologisena syynä on positiivinen (palkitseminen, mielihyvä) tai negatiivinen vahvistaminen (mielipahan välttäminen) tai molemmat (Jaffe 1990). Kokaiiniaddiktiossa ensin mainittu on varmasti tärkein, bentsodiatsepiinien osalta ehkä jälkimmäinen. Vieroitusoireiden (tai niiden pelon) ilmaantuessa negatiivisiksi koettujen oireiden välttäminen voi tulla vallitsevaksi riippuvuuden ylläpitäjäksi esimerkiksi tupakan ja opioidien käyttäjillä. Toisaalta sekä alkoholisteista että huumeiden käyttäjistä tiedetään hyvin, että sosiaalinen riippuvuus seurasta ja ympäristöstä (ehdollistaminen) on usein ratkaisevaa riippuvuuden synnyssä ja säilymisessä. Vastaavasti entisen mielihyvän haku lienee syy retkahtamiseen ja uudenlaisen mielihyvän saanti eri ärsykkeestä on siten edellytys relapsin välttämiselle. Tämä selittänee osin sekä voimakkaan uskonnollisen herätyksen että rakastumisen vieroitusta edistävää vaikutusta. Kannabikseen ei tavanomaisessa käytössä synny fyysistä riippuvuutta; psyykkinen riippuvuus ja ehdollistaminen (»kannabiskulttuuri») näyttää olevan suoraa farmakologista vaikutustakin tärkeämpi käytön toistuvuutta ylläpitävä tekijä. Bentsodiatsepiinit ja muut unilääkkeet ja sedatiivit Bentsodiatsepiinit vaikuttavat sitoutumalla suuriaffiniteettiseen sitoutumispaikkaansa (»bentsodiatsepiinireseptoriin»), joka sijaitsee gammaaminovoihapon (GABA) A-reseptorikompleksissa. GABA-A-reseptori käsittää viisi alayksikköä. Bentsodiatsepiinin sitoutumiskohta on alfa-alayksikössä ja osin viereisessä gamma-alayksikössä (Sigel ja Buhr 1997), ja se säätelee GABA:n vaikutusta kloridikanavaan. Bentsodiatsepiinireseptoriagonistin sitoutuminen lisää GABA:n aikaansaamaa kloridikanavien avautumistaajuutta. Cl - ja bikarbonaatti-ionien virtaus soluun indusoi hermokalvon hyperpolarisaation, ja kalvon ärsyyntyvyys vähenee. Bentsodiatsepiineja myöhemmin kehitetyt unilääkkeet tsopikloni ja tsolpideemi näyttävät kuuluvan erilaiseen ryhmään bentsodiatsepiinireseptoriligandeja, mutta edut bentsodiatsepiineihin nähden (Woods ym. 1995) vaikuttavat pieniltä U. Tacke ym.

5 Taulukko 2. Eräiden väärinkäytössä tavallisten lääke- ja muiden aineiden addiktiivisia ominaisuuksia (Tacke ja Mattila 1996). Aine tai Riippuvuus- Kehittymis- Toleranssin Vieroitusoireet aineryhmä aste aika 1 kehittyminen Euforisoivat +++(+) Viikkoja, kuukausia Voimakas Pahoinvointi, rauhattomuus, kyynelvuoto, analgeetit hikoilu, syljeneritys, ripuli, vilunväreet, kuume, unettomuus, hengitys ja syke tihenevät, vapina, lihaskivut Alkoholi +++ Vuosia Kohtalainen Kuten edellä; lisäksi hallusinaatioita, delirium tremens Liuotteet ++ Viikkoja, kuukausia Kohtalainen Kuten alkoholin jälkeen Barbituraatit sekä +++ Kuukausia Kohtalainen Kuten euforisoivien analgeettien jälkeen, muut hypnootit (tappava annos lisäksi kouristuksia, psykoosi; hengenja sedatiivit ei suurene) vaara Amfetamiinit +(+) Viikkoja, kuukausia Kohtalainen Apatia, uneliaisuus, lihaskivut, masennustila Kokaiini ++ 2 Päiviä, viikkoja Vähäinen Väsymys- ja masennustila, keuhkovaurio Kannabis +(+) 2 Viikkoja, kuukausia Yksilöllinen, vähäinen Ei tyypillisiä Lysergidi (LSD) + 2 Päiviä, kuukausia Huomattava Ei tyypillisiä Tupakka +(+) 2 Kuukausia, vuosia Kohtalainen Ei tyypillisiä 1 Riippuvuuden kehittymisaika vaihtelee huomattavasti ja on esimerkiksi usein toistuvan tai yhtämittaisen käytön seurauksena tässä mainittua lyhyempi. Ongelmana voi riippuvuuden ohella olla eräiden aineiden huomattavan suuri toksisuus (esim. kokaiinin»crack»-muoto) 2 Riippuvuus lähinnä psyykkistä. Eräs merkittävä haitta bentsodiatsepiinien pitkitetyssä käytössä on toleranssin kehittyminen. Siitä syystä näillä lääkeaineilla on vain vähäinen merkitys epilepsian pitkäaikaishoidossa, vaikka useimmilla niistä on huomattava kouristuksia estävä teho, kun niitä annetaan akuuttiin kohtaukseen. Bentsodiatsepiinitoleranssissa GABAerginen hermovälitys heikkenee (vaimennussäätely eli down-regulation, sitoutumispaikat vähenevät) ja bentsodiatsepiinien vahvistava vaikutus GABAn aiheuttamaan kloridivirtaukseen vähenee. Bentsodiatsepiineille toleranteilla rotilla on todettu muutoksia tiettyjä GABA-A-reseptorialayksikköjä koodaavien lähettiribonukleiinihappojen (mrna) ilmentymisessä (Kang ja Miller 1991). Kenties toleranssin kehittymisprosessissa tapahtuu GABA-A-reseptorien alayksiköiden uudelleen järjestymistä ja sen seurauksena muodostuu alatyyppejä, joiden herkkyys bentsodiatsepiinisäätelylle on heikentynyt (Costa ja Guidotti 1996) luvulla herättiin tajuamaan, että bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa kliinisesti merkittävän fyysisen riippuvuustilan vieläpä normaaliannoksisessa käytössä (pienannosriippuvuus). Fyysinen riippuvuus ilmenee vieroitusoireyhtymänä, usein annoksen pienennyksestä huolimattakin. Riippuvuuden todellinen kehittymistaajuus pitkäaikaiskäytössä on jonkin verran kiistanalainen, mutta hyvänä peukalosääntönä voidaan pitää, että noin joka kolmannelle potilaalle kehittyy riippuvuus kuuden kuukauden bentsodiatsepiinihoidossa normaaliannoksillakin (Lader 1994). Riippuvuusriski lisääntyy lääkityksen pitkittymisen mukana, mutta vieroitusoireita on kuvattu ilmaantuneen jo kahden viikon käytön jälkeen (Woods ym. 1995). On ilmeistä, että vieroitusoireet ovat vaikeammat suuren kuin pienen annoksen jälkeen. Melkein kaikille potilaille kehittyy vieroitusoireita lopetettaessa unilääkkeen käyttö, kun annos on ollut suositettua maksimiannosta suurempi. Muita tekijöitä, jotka lisäävät vieroitusoireita aiheuttavaa riippuvuutta, ovat lyhytvaikutteisten bentsodiatsepiinien käyttö, muun sedatiivin samanaikainen käyttö ja tietynlainen persoonallisuustyyppi (Robertson ja Treasure 1996, Tacke ja Mattila 1996). Toisaalta Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen 1007

6 ei tiedetä, miksi suurin osa käyttäjistä ei osoita mitään halua suurentaa annosta, kun taas pienempi osa lisää annostaan, joskus hyvinkin suureksi. Bentsodiatsepiinivieroitusoireet on esitetty taulukossa 3. Niiden voimakkuus ja kesto riippuvat lääkeaineen puoliintumisajasta: kuta lyhytvaikutteisempi lääke, sitä voimakkaampia mutta lyhytkestoisempia vieroitusoireet ovat. Poisjättöunettomuus on tyypillistä lyhytvaikutteisten unilääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen, ja se voi ilmetä jo muutaman viikon käytön jälkeen. Koska monet potilaat eivät tahdo sietää sitä, poisjättö-unettomuus voi olla syynä unilääkkeen tai anksiolyytin pitkäaikaiseen käyttöön. Bentsodiatsepiiniriippuvuus sekaväärinkäytön osana on vaikea ongelma Suomessa ja monissa muissa Euroopan maissa. Koska GABA-reseptorit välittävät osan alkoholin vaikutuksista, ristitoleranssia näiden aineiden välille voi kehittyä (vrt. Korpi ja Seppälä, tässä numerossa). Ristitoleranssi on farmakologisena perustana bentsodiatsepiinien käytölle alkoholin vieroitusoireiden akuuttihoidossa. Toisaalta se myös selittää, miksi bentsodiatsepiineilla on erityisen mielihyvänsävyinen vaikutus alkoholisteihin. Niiden anksiolyyttisen vaikutuksen vuoksi myös muiden aineiden (heroiinin, amfetamiinin) väärinkäyttäjät käyttävät usein bentsodiatsepiinia primaarilääkkeenä akuuttien vaikutusten tai vieroitusoireiden vähentämiseen (Robertson ja Treasure 1996). Siten näillä lääkkeillä on huomattava katukauppa-arvo, mikä selittää myös niiden reseptiväärennökset ja varkaudet. Mm. opioidiriippuvaisten keskuudessa bentsodiatsepiinien käyttö on varsin yleistä. On saatu viitteitä siitä, että bentsodiatsepiinit lisäävät näillä sekakäyttäjillä heroiinin akuutin yliannostelun ja HIV-infektion riskiä (Darke ja Zedor 1995). Jotkut bentsodiatsepiinit näyttävät joutuvan helpommin väärinkäyttöön kuin toiset, ja täydelliset agonistit diatsepaami ja flunitratsepaami ovat erityisen haluttuja väärinkäyttäjien keskuudessa. Sama näyttää koskevan loratsepaamia ja alpratsolaamia, kun taas oksatsepaamilla ja klooridiatsepoksidilla on ilmeisesti vähemmän palkitsevia vaikutuksia (Griffiths ja Wolf 1990). Flunitratsepaami, jota ei ole päästetty Suomen markkinoilla Taulukko 3. Bentsodiatsepiinien käytön asteittaisen hoidon lopettamisen yhteydessä mahdollisesti esiintyvät vieroitusoireet (Tacke 1996). Psykologiset oireet ahdistus jännittyneisyys huolestuneisuus paniikkikohtaukset Sensorinen ja motorinen yliherkkyys hyperakusia fotofobia näköhäiriöt parestesiat, hyperestesia lihaskivut lihaskrampit Muut somaattiset oireet univaikeudet huimaus, hikoilu, sydämentykytykset ruokahaluttomuus maha-suolikanavan oireet muuhun kuin sairaalakäyttöön, on aiheuttanut väärinkäyttöongelmia monissa Euroopan maissa, ja nyttemmin sen määräämistä on rajoitettu (Robertson ja Treasure 1996). Englannissa on ollut pulmana myös gelatiinikapselimuotoisen tematsepaamin laskimonsisäinen käyttö. Suomessa samaa valmistetta on markkinoitu ilmeisesti ilman vastaavaa ongelmaa. Tsopiklonihoidon lopettamisen jälkeen näytti alussa ilmenevän hieman harvemmin vieroitusoireita kuin bentsodiatsepiinien käytön jälkeen (Bianchi ja Much 1990), mutta ainakin apinoilla tämän lääkeaineen vieroitusoireet ovat yhtä voimakkaat kuin nitratsepaamin (Yanagita 1983). On myös epäselvää, onko tsolpideemilla vähemmän riippuvuutta aiheuttavaa potentiaalia kuin klassisilla bentsodiatsepiineilla (Woods ym. 1995), samoin se, olisiko mahdolliseen eroon syynä spesifinen sitoutuminen tietynlaisiin GABA-reseptoreihin (Itier ym. 1996) vai osittainen agonismi ainakin osaan niistä. Osittaisia agonisteja, joiden oletetaan aiheuttavan vähemmän riippuvuutta täysiin agonisteihin verrattuna, on usein toivottu käyttöön jälkimmäisten tilalle (esim. Airaksinen ym. 1990) U. Tacke ym.

7 Barbituraatit vaikuttavat GABA-reseptorikompleksin välityksellä ja ristitoleranssia bentsodiatsepiinien kanssa esiintyy. Barbituraattiaddiktio oli yleistä 1950-luvulla, mutta se on käynyt harvinaiseksi lääketieteellisen käyttöalueen rajoituttua käytännössä vähäiseen epilepsian fenobarbitaalihoitoon. Sama koskee suureksi osaksi muitakin aikaisempia unilääkkeitä ja rauhoitteita. Karisoprodoli on lähinnä lihasrelaksanttina käytetty anksiolyytti, jota nykyään on markkinoillamme enää vain yhdessä yhdistelmävalmisteessa. Sen väärinkäyttötapauksia on kuvattu maastamme pari kertaa (Lindberg ja Lauerma 1996). Taulukko 4. Opioidivieroitukseen liittyvät oireet DSM-IV:n mukaan. Dysforinen mieliala Pahoinvointi tai oksentelu Lihaskivut Kyynelvuoto tai voimakas nuha Pupillien laajeneminen, ihon nouseminen kananlihalle, hikoilu Ripuli Haukottelu Kuume Unettomuus Opioidit Opiaatit ja muut opioidit vaikuttavat G-proteiiniin kytkeytyvien µ-, δ- ja κ-opioidireseptorien kautta estäen adenyylisyklaasia, avaten kaliumkanavia ja estäen jännitteen säätelemien kalsiumkanavien aukeamista. Euforia ja riippuvuus on liitetty erityisesti µ-reseptoriagonismiin, kun taas κ-agonistit aiheuttavat pikemminkin dysforiaa (Wagner ja Chavkin 1995). Opioidiriippuvuuteen näyttävät kuitenkin liittyvän sekä µ- että δ- reseptorit, mahdollisesti yhdessä, sillä puhtaan µ- agonistin TAPS:n (dermorfiinin tetrapeptidianalogi) toistuvan annon jälkeen koe-eläimillä on esiintynyt paljon vähemmän vieroitusoireita kuin ekvianalgeettisen morfiinilääkityksen jälkeen. Toleranssin kehittyessä δ-reptorien määrä näyttää vähentyvän nopeammin ja voimakkaammin kuin µ-reseptorien (Loh ym. 1988). Tavallisimmin riippuvuusongelmia aiheuttaneita opioideja ovat heroiini, morfiini, metadoni, buprenorfiini ja dekstropropoksifeeni. Opioidiriippuvaisilla samanaikaisen muun päihteiden käytön, mielenterveyden häiriöiden ja somaattisten sairauksien esiintyvyys on merkittävästi lisääntynyt. Erotusdiagnostiikkaa vaikeuttaa se, että opioidien vieroitusoireet (taulukko 4) voivat muistuttaa muun muassa ahdistuneisuus-, mieliala- ja unihäiriön oirekuvaa. Samoin opioidin väheneminen voi laukaista primaarin mielenterveyden häiriön (esim. depressio, mania, psykoosi), joka puolestaan taas lisää jatkokäytön riskiä. Traumat ja infektiot ovat erittäin tavallisia opioidiriippuvaisilla. Usein opioidiriippuvuus on samanaikaista muiden päihteiden käytön kanssa. Päihtymystilan ja vieroitusoireiden erotusdiagnostiikka voi olla tavallista vaativampaa ja edellyttää huume- ja lääkeaineseulojen käyttöä. Opioidien vieroitusoireet vaihtelevat ajallisesti käytetyn aineen määrän ja puoliintumisajan sekä toleranssin asteen perusteella. Uuden käytön aloittamisen riski säilyy suurena aina 6 12 kuukauteen vieroituksesta. Sen jälkeen se alkaa hieman vähentyä, jos abstinenssi edelleen säilyy. Kestävä paraneminen on esimerkiksi DSM-IV:n mukaan saavutettu 12 kuukauden käyttämättömyyden jälkeen. Kuitenkin mielihyväkeskuksen toiminnallinen häiriö voi säilyä pitkään, jopa loppuelämän ajan edellä mainittuun»krooniseen relapsoivaan aivosairauteen» liittyen. Stimulantit Stimulanttiriippuvuudesta ja sen mekanismeista viittaamme MacDonaldin (1998) ja Tacken ja Mattilan (1996) katsauksiin. Eniten käytetty stimulantti on kofeiini; se on yleisimmin käytetty psykoaktiivinen aine maailmassa. Kofeiinin aiheuttamaan riippuvuuteen eli kofeinismiin on kiinnitetty huomiota äskettäin Duodecim-lehdessä (Tanskanen 1997). Amfetamiinia ja metyylifenidaattia käytetään tarkkaavaisuushäiriöisten MBD-lasten hoidossa Suomessa luultavasti turhan harvoin. Joissakin Yhdysvaltojen osavaltioissa viimeisten kartoitusten mukaan peräti 3 5 % peruskoululaisista (!) Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen 1009

8 saa päivittäin amfetamiinin sukuista stimulanttia, tavallisimmin metyylifenidaattia, ja myös Australiassa käyttö on paikoin lähes yhtä runsasta (Levy 1997). Vaikka annos yleensä pidetään vakiona, siellä on pelätty, että vuosien kuluessa kehittyvä ilmeinen psyykkinen riippuvuus saattaa häiritä yhteiskuntaan sopeutumista aikuistuessa. Fenyylietyylirakenteiset laihdutuslääkkeet ovat aikoinaan olleet merkittäviä jonkinasteisen riippuvuuden aiheuttajia, mutta ne ovat vähitellen poistuneet markkinoilta, pääasiassa pulmonaalihypertensiota ja sydämen läppävikoja koe-eläimillä myös neurotoksisuutta aiheuttavan vaikutuksensa vuoksi (McCann ym. 1997). Toksisuus näyttää perustuvan niin runsaaseen serotoniinin vapautumiseen, ettei monoamiinioksidaasi ehdi eliminoida tätä määrää luvulla jäi huomiotta, että lukuisten fenyylietyyliamiinirakenteisten yhdisteiden, efedriini mukaan luettuna, osoitettiin vapauttavan serotoniinia verihiutaleista (Friström ym. 1977). Myös efedriinin käyttö astma- ja yskänlääkkeissä on vähentynyt, ja sen pääasiallinen väärinkäyttö liittynee dopingiin. Amfetamiinin käyttö nuorison keskuudessa on viime vuosina huomattavasti lisääntynyt.»ekstaasi» eli MDMA (3,4-metyleenidioksimetamfetamiini), jossa amfetamiinin kaltaiseen vaikutukseen yhdistyy hallusinogeenisia piirteitä, on ollut Keski-Euroopassa ja Englannissa laajalti käytössä nuorison juhlissa. Suomessa sen käyttö on ollut melko vähäistä. Suun kautta nautittaessa amfetamiiniryhmän yhdisteillä pyritään tavallisimmin lisäämään virkeyttä, motorista aktiivisuutta ja kestävyyttä, mutta suurilla annoksilla ja erityisesti laskimoon ruiskutettaessa tavoitellaan orgasmin kaltaista ekstaasia. Nimenomaan viimeksi mainittua vaikutusta pidetään voimakkaana riippuvuuden aiheuttajana. Kokaiinivalmisteilla, etenkin poltettavalla»crackilla» tähän päästään helposti ja nopeasti. Tämä osoittaa, miten aineen puhdistus ja käyttötapa (erityisen nopeasti suuria pitoisuuksia aivoihin aiheuttava polttaminen) edistää positiivista vahvistamisilmiötä ja siten addiktiota. Niinpä kokapensaan lehtien pureskelu Andien rinteillä ei ole aiheuttanut juuri kummempaa ongelmaa kuin kahvin juonti meillä, vaikka kyseessä on sama aine, kokaiini. Pureskelemalla amfetamiiniryhmään kuuluvaa katinonia sisältäviä katipensaan lehtiä (khat), joita Itä-Afrikasta peräisin olevat ovat joskus tuoneet Suomeenkin, saadaan myös aikaan samanlainen lievähkö stimuloiva vaikutus (Tacke ym. 1992). Tupakka ja nikotiini Suomi luetaan tupakkapolitiikan mallimaihin, mutta tiukasta tupakkalaista, valistuksesta ja vieroituskampanjoista huolimatta tupakkariippuvuus ei ole oleellisesti vähentymässä maassamme, sillä vanhempien luopuessa nuoret aloittavat tupakoinnin. Keväällä vuotiaista tytöistä tupakoi päivittäin 17 % ja pojista 14 %. Tyttöjen tupakointi on viime vuosina lisääntynyt ja poikien hieman vähentynyt, mutta uusi ilmiö on se, että osa on ryhtynyt nuuskaamaan (Rimpelä ym. 1997). Myös nuuskaaminen aiheuttaa riippuvuutta, ja monet nuuskaajat tupakoivat välillä tai siirtyvät tupakoitsijoiksi. Nuuskaamisen yhteys suusyövän syntyyn on selvä (Laaksonen 1996). Vaikka elimistö saa tupakansavusta lukuisia aineita, karsinogeenien lisäksi muiden muassa serotoniinin soluunottoa ja monoamiinioksidaasia estäviä karboliineja (Breyer-Pfaff ym. 1996) ja muita hermostoon vaikuttavia aineita, nikotiinin on katsottu aiheuttavan pääosan riippuvuuteen johtavasta ja muistakin hermostovaikutuksista. Nikotiinin päävaikutusmekaniksi katsotaan kolinergisten nikotiinireseptorien stimulaatio (myrkytysannoksilla lamaus), mutta riippuvuuden kannalta merkittävää on, että se vapauttaa myös serotoniinia, noradrenaliinia ja dopamiinia keskushermostossa. Ventraalisella tegmentaalialueella on runsaasti nikotiinireseptoreita, jotka aktivoivat osin stimuloivien glutaminergisten neuronien välityksellä mesolimbistä dopaminergistä rataa, jonka välityksellä dopamiinia vapautuu runsaasti nimenomaan nucleus accumbensissa (Zernig ym. 1997). Tätä ei tapahdu hiirillä, joilta on poistettu nikotiinireseptorin β2-alayksikön geeni (Picciotto ym. 1998). Nikotiinin aiheuttama dopamiiniaktiivisuuden lisääntyminen on kuitenkin lyhytaikaista, sillä sitä seuraa nikotiinireseptorien nopea desensitisaatio ja akuutti toleranssi. Tähän perustunee se, että tupakoitsijoille aamun ensimmäinen savuke usein tuntuu päivän parhaalta (Pidoplichko ym. 1997) U. Tacke ym.

9 Sen, että useampi tupakoitsijoista kuin tupakoimattomista kokeilee kannabista, on yleensä katsottu johtuvan jo opitusta polttamistavasta ja myös mahdollisuudesta polttaa tupakan seassa. Se voi myös liittyä yleisempään riippuvuustaipumukseen, sillä myös päihteiden ja lääkeaineiden väärinkäyttö näyttää olevan yleisempää tupakoitsijoilla (Schorling ym. 1994, Kautio ym. 1995). Toisaalta nikotiini samoin kuin heroiini lisäävät rotilla kokaiinin itseannostelua ja kokaiinin aiheuttamaa dopamiinin vapautumista nucleus accumbensista (Zernig ym. 1997). Hamppu ja hallusinogeenit Hampussa (cannabis) hermostoon vaikuttaa pääasiassa delta-9-tetrahydrokannabinoli (THC). Sen pitoisuudet itse kasvissa vaihtelevat tavattomasti lähinnä kannan, osin myös kasvupaikan mukaan, mutta yleensä hasiksena myytävä hartsi on marihuanana myytävää lehti- ja kukintohaketta 4 10 kertaa voimakkaampaa. THC:n vaikutukset, joita muut kannabinoidit muuntavat, ovat moninaisia (Airaksinen 1998). Niitä välittää kaksi erilaista kannabinoidireseptoria, toinen etupäässä keskushermostossa (erityisesti hippokampuksessa, striatumissa ja amygdalassa), toinen perifeerisissä kudoksissa. Niiden luonnollisena ligandina toimii ainakin anandamidi, muutamia vuosia sitten eristetty, rakenteeltaan prostaglandiineja muistuttava yhdiste. Sen normaalit toiminnot tunnetaan vain osittain. Kannabinoidireseptoreita sisältävät neuronit näyttävät liittyvän kolinergisiin, GABAergisiin, dopaminergisiin, adrenergisiin ja opioidineuroneihin (Martin 1995), joista ehkä amygdalan dopamiinineuroniyhteyksillä voi olla merkitystä riippuvuuden kannalta. Vain jatkuvassa isoannoksisessa käytössä on voitu osoittaa fyysistä riippuvuutta, vieroitusoireina flunssamaisia tuntemuksia, ärtymystä ja unihäiriöitä. Teoriassa helpommin riippuvuutta voisi syntyä puhtaasta THC:stä ja synteettisistä kannabinoidijohdoksista (esim. nabiloni), joita on lääkkeinä markkinoilla joissakin maissa lähinnä syöpälääkkeiden aiheuttamaan pahoinvointiin. Kun otetaan huomioon käyttötarkoitus, ei mahdollisesta riippuvuudesta ole yleensä ollut haittaa. Kannabiksen tavanomaisen käytön aiheuttama riippuvuus on ensisijaisesti psyykkistä ja liittyy sosiaaliseen ympäristöön. Sen käytön kansanterveydelliset haitat eivät ainakaan vielä näytä olleen erityisen suuret eivätkä voimakasta riippuvuutta ja terveysriskejä aiheuttavien alkoholin ja tupakan käyttöä oleellisesti suuremmat. Niinpä kannabiksen kontrolloidun käytön sallimista on puolustettu eri puolilla maailmaa jopa arvovaltaisissa lehdissä (Lancet 1995, Kassirer 1997). Kannabiksen ja tupakan kroonisessa käytössä on paljon yhteistä, muun muassa poltettaessa hengitystieärsytys ja karsinogeenit; kannabinoidit tosin laajentavat keuhkoputkia. Toisaalta nikotiini ei huononna muistia, mutta kannabiksen aiheuttama lähimuistin huononeminen ja ns. amotivaatiosyndroma (luopuminen tavoitehakuisesta elämänasenteesta) haittaavat kroonisen käyttäjän opiskeluakin kovasti. Apinoille ja rotille suurehkojen kannabismäärien päivittäinen anto muutaman kuukauden ajan on aiheuttanut degeneratiivisia muutoksia erityisesti hippokampuksessa. Kannabiksen käyttäjistä keskimääräistä useammat sortuvat ns. koviin huumeisiin, mutta tämän on yleensä katsottu johtuvan siitä, että laitonta hamppua hankkivalle usein tarjotaan myös muita huumeita ja niitä tulee helpommin kokeiltua. Toisaalta kummankin kokeiluun voi olla geneettisiä ja sosiaalisia syitä (vrt. tupakka). Kannabinoidireseptorigeenin (CNR1) poikkeavuus näyttää altistavan myös piikkihuumeiden käytölle (Comings ym. 1997). Hollannissa hampun käytön vapauttamisella ei ole ollut kovempien huumeiden käyttöä lisäävää vaikutusta (MacCoun ja Reuter 1997). Hallusinogeenien käyttö on useimmiten uteliaisuutta erikoisia näkyjä ja tuntemuksia kohtaan. LSD-tyyppiset hallusinogeenit eivät aiheuta fyysistä riippuvuutta, ja psyykkinenkin riippuvuus voi loppua»pahan matkan» kokemukseen (Airaksinen 1998). LSD ja monet sen kaltaiset aineet sitoutuvat moniin 5-HT-reseptoreihin. Ne ovat erityisesti 5-HT 2a/2c- -reseptorien agonisteja tai osittaisia agonisteja, mutta niiden välityksellä tai osin suoraan dopamiinireseptorien kautta LSD herkistää myös dopamiinin ja amfetamiinin vaikutuksille (Marona-Lewicka ja Nichols 1997). Siten muukin huumehakuisuus voinee lisääntyä. Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen 1011

10 LSD:n saanti Suomessa on ollut ajoittaisesta paperilappukaupasta huolimatta siksi niukkaa, ettei tämän aineen jatkuva käyttö näytä yleensä olevan mahdollista, mutta yksittäisessä käytössäkin voi olla vaaroja lähinnä psykoosin aiheuttaman onnettomuusriskin vuoksi. Joidenkin nuorten harrastamasta psilosybiinisienten keräilystä tai viljelystä saadut hallusinogeenimäärät riittänevät yleensä vain yksittäisiin»matkoihin». Anestesia-aineet ja liuotteet Vaikka eetterin haistelu on ikivanha tapa, anestesia-aineiden väärinkäyttö maassamme on ollut harvinaista. Anekdoottina on kuultu joskus teollisuuden ilokaasun väärinkäytöstä. Tämän kaasun käyttö alkoholivieroituksessa on aiheuttanut ristiriitaisia mielipiteitä, ja asiasta on käyty viime vuonna väittelyä Suomen Lääkärilehdessä. Sen yhteydessä suomalainen kollega kuvasi henkilökohtaisia kokemuksiaan ilokaasun väärinkäytöstä ja riippuvuudestaan (Anonyymi 1997). Propofolille on tullut myös anestesiaan liittymättömiä käyttöaiheita, ja pitkän infuusion jälkeen on todettu selviä vieroitusoireita (Kanto 1996). Äskettäin on myös kuvattu erään lääkärin väärinkäyttäneen propofolia (Soyka ja Schutz 1997). Yhdysvalloissa dissosiatiivinen anesteetti fensyklidiini (PCP,»angels dust»), joka on jäänyt pois anestesiakäytöstä hallusinogeenisten haittojensa vuoksi, ja myöhemmin samaan tapaan vaikuttava ketamiini ovat olleet huumekäytössä merkittäviä. Paikoitellen Yhdysvalloissa (Cloud 1997) ja joskus Euroopassakin (Dalgarno ja Shevan 1996) ketamiini (»Special K»), esimerkiksi eläinlääkärien vastaanotoilta varastettu, on tullut ekstaasin ym. stimulanttien ohella nuorison»rave»- tanssien (to rave = raivota, vaahdota) muotihuumeeksi, vaikka sen käyttöä seuraakin alkustimulaation jälkeen kova väsymys ja krapula. PCP ja ketamiini toimivat glutamiinin NMDA-reseptorin antagonisteina ja ns. sigmareseptorin ligandeina sekä ilmeisesti myös välillisesti dopamiinin vapauttajina. Kuitenkaan ei ole täysin selvää, miten väärinkäyttöön ja riippuvuuteen johtava vaikutus välittyy (Gorelick ja Balster 1995). Anestesia-aineeksi luokiteltua ja elimistössäkin esiintyvää gammahydroksivoihappoa, jota on yritetty käyttää alkoholista vieroittamiseen, on v poliisin tietojen mukaan käytetty huumeena Suomenkin nuorten rave-juhlissa. Sekin aiheuttaa alussa ja pieninä annoksina dopaminergisen systeemin aktivaatiota ja jonkinlaista kiihotustilaa ja sitten lamauttaa (O Brien ym. 1995). Liuotteiden, liimojen ja sytytysnesteiden haistelu,»imppaaminen», jota etupäässä nuoret ovat harrastaneet, vastaa anestesia-aineiden väärinkäyttöä ja viikkoja toistuvana johtaa fyysiseen riippuvuuteen. Sosiaalinen paine voi siirtää imppaajia muihin huumeisiin, sillä toiset väärinkäyttäjät eivät arvosta heitä (Kautio ym. 1995). Etenkin muovipussin avulla haisteleva voi myös kuolla yliannokseen, tukehtua oksennukseen tai saada pysyvän aivovaurion hapen puutteesta. Vieroitus bentsodiatsepiineista Bentsodiatsepiinien ongelmakäyttö on tärkeää tunnistaa ja erottaa pitkäkestoisesta asianmukaisesta hoitokäytöstä. Lääkityksen lopetus tulee aina tehdä asteittain, jos hoito on kestänyt enemmän kuin pari viikkoa, jotta vaikeilta vieroitusoireilta vältyttäisiin. Unilääkehoidon pitäisi olla suhteellisen lyhytkestoista, ja hoitolaitoksissakin unilääkkeitä tulisi antaa vain tarvittaessa, ellei taustalla ole pitempää lääkitystä kaipaava tuskaisuus. Bentsodiatsepiinin tarve tuskaisuuden hoidossa tulisi arvioida uudelleen noin kuuden viikon välein. Kuitenkin tietyillä potilailla lääkityksen pitänee jatkua pitkäaikaisena psykiatrisen sairauden luonteen vuoksi tai koska vieroitus on kliinisesti mahdoton. Kolme potilasryhmää näyttää soveltuvan huonosti vieroitukseen: 1) vanhukset, jotka ovat käyttäneet bentsodiatsepiinia hyvin kauan ja joilla ei ole fyysisiä oireita, 2) potilaat, joilla on neurologinen tauti (epilepsia, spastisuus) ja 3) psykiatriset potilaat, jotka selvästi hyötyvät bentsodiatsepiinista. Pitkään bentsodiatsepiinihoidossa olleiden vieroitusta kannattaa yrittää, jos on syytä uskoa, että potilas hyötyisi psyykkisesti tai fyysisesti lääkkeestä irtautumisesta ja hän on itse voimakkaasti motivoitunut tähän (Tacke 1996). Vieroitus voidaan toteuttaa joko vähentäen asteittain bentsodiatsepiinin (tai tsopiklonin tai tsolpideemin) annosta 1012 U. Tacke ym.

11 tai vaihtamalla ensin pitkävaikutteiseen johdokseen kuten diatsepaamiin tai klooridiatsepoksidiin. Tähän tarkoitukseen on julkaistu taulukkoja vastaavista annoksista (Tacke ja Mattila 1994). Näiden aineiden etuna on vieroituksen kannalta edullisen pitkän (aktiivisen metaboliitin) puoliintumisajan (ja klooridiatsepoksidin osalta ehkä myös osittaisen agonismin) ohella useiden tablettikokojen saatavilla olo. Siten annoksen pienennys on helpompaa. Lisälääkkeinä vieroitusoireiden lieventämiseksi voidaan kokeilla propranololia tai karbamatsepiinia, mutta selvä osoitus niiden hyödyllisyydestä puuttuu (Robertson ja Treasurer 1996). Psykologinen tuki on erittäin tärkeä vieroitusoireiden voittamisessa. Vieroituksen onnistumistodennäköisyys vaihtelee suuresti ja riippuu lääkeaineesta ja annoksesta, potilaan motivaatiosta, persoonallisuudesta ja psykiatrisesta diagnoosista, aikaisemmista yrityksistä ym. Pitkäaikainen vieroitus saavutetaan vain noin 50 %:lla potilaista (Rickels ym. 1991). Vieroituksessa voisi olla teoreettisesti edullista antaa pieniä annoksia bentsodiatsepiinireseptoriantagonistia flumatseniilia aluksi bentsodiatsepiinin ohella ja sitten ehkä yksin estämään uutta bentsodiatsepiiniriippuvuutta. Vieroitus opioideista Vieroitusvaiheen hoito jakaantuu kolmeen samanaikaisesti toteutettavaan osaan: Ensiksi hoidetaan fyysisiä vieroitusoireita farmakologisin keinoin potilaan tuskan vähentämiseksi ja toiseksi psyykkisiä vieroitusoireita vuorovaikutuksellisin keinoin, ja kolmanneksi potilasta motivoidaan jatkohoitoon pitkän aikavälin hyödyn saamiseksi. Farmakologiset hoitomuodot perustuvat metadonin, klonidiinin, buprenorfiinin tai naloksonin käyttöön. Eräitä niistä on käytetty myös yhdessä (klonidiini ja naltreksoksoni, ei kuitenkaan Suomessa). Seuraavassa kuvataan hoitojaksojen pääpiirteet lähinnä suomalaisen nykykäytännön mukaisesti. Metadonivieroitusjakso. Metadonilla korvataan laittomia opioidijohdoksia. Se soveltuu pitkävaikutteisuutensa (T 1/ h) vuoksi kerran vuorokaudessa antoon. Metadoniannos stabiloidaan suurentamalla sitä 10 mg kerrallaan neljän tunnin välein, kunnes objektiivisesti todettavia vieroitusoireita ei ole havaittavissa. Vuorokausiannosta pienennetään sitten vähitellen, alussa 5 mg, lopussa vain 2 3 mg kerrallaan. Vieroitusvaiheen kesto voi vaihdella 4 7 vuorokaudesta (osastovieroitus) aina 90 vuorokauteen. FDA on hyväksynyt metadonivieroitusajaksi enintään 180 vrk, joka Suomessa ei ole sosiaali- ja terveysministeriön määräyksen (1997) mukaan mahdollinen. Metadonin käytössäkin meillä pyritään nimenomaan vieroitukseen, ja pitkäaikaiseen korvaushoitoon voidaan turvautua vain harvoissa vaikeissa tapauksissa. Metadonin lisäksi Suomessakin on hyväksytty opioidiriippuvaisten vieroitus- ja korvaushoitoon myös buprenorfiini ja levasetyylimetadoli (LAAM, 1-α-asetyylimetadoli). LAAM aktiivisine metaboliitteineen eliminoituu vielä metadoniakin hitaammin, ja sitä voidaan antaa vain joka kolmas päivä (Wagner ja Chavkin 1995). Pitkäaikaiseen avohoitoon se sopii siksi metadonia paremmin, mutta Suomessa ei vielä ole kokemuksia sen käytöstä korvaushoidossa. Klonidiinivieroitusjakso. Adrenergisten α 2 - reseptorien agonistilla klonidiinilla estetään noradrenergista liika-aktiivisuutta. Klonidiinia annetaan mg suun kautta neljän tunnin välein neljän vuorokauden ajan. Enimmäisannos on ensimmäisenä päivänä 1 mg ja myöhemmin 1.2 mg. Viidennestä vuorokaudesta lähtien annosta vähennetään (maksimivähennys 0.4 mg kerralla) 50 %:iin. Klonidiinin haittoihin kuuluu muun muassa verenpaineen lasku. Vähemmän verenpainetta laskevia α 2 -agonisteja, esim. lofeksidiinia (Wilkins ym. 1981), on joissakin paikoin kokeiltu klonidiinin asemesta. Buprenorfiinivieroitusjakso. Buprenorfiini on µ-reseptorien osalta osittainen agonisti, ja siitä vieroittamista pidetään siksi helpompana kuin vieroitusta täysistä agonisteista. Buprenorfiini sopii opioidiriippuvaisten vieroitushoitoon hyvin (Rosen ja Kosten 1995), koska sen käytön jälkeen on mahdollista jatkaa hoitoa opioidiantagonistilla naltreksonilla ilman, että aineiden välillä tarvitsisi pitää pitkää väliä. Osastovieroituksessa buprenorfiinin anto (2 mg) aloitetaan enintään neljän tunnin kuluttua viimeisestä heroiiniannoksesta. Annosta suurennetaan objektiivisten vie- Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen 1013

12 roitusoireiden perusteella enintään 4 mg 2 3 vuorokauden kuluessa. Sen jälkeen sitä vähennetään neljän vuorokauden aikana. Tämän jälkeen aloitetaan naltreksonilääkitys, jos potilas siihen suostuu. Pitkävaikutteisena opioidiantagonistina naltreksoni estää euforian saannin opiaateista ja siten estää niiden käytön uudelleen aloittamista. Naltreksonia annetaan 24 tunnin kuluttua viimeisestä buprenorfiiniannoksesta vain 1 mg, mutta määrää suurennetaan neljän vuorokauden kuluessa oraaliseen ylläpitoannokseen 50 mg/vrk. Avohoidossa buprenorfiinivieroitus on mahdollista suorittaa myös suurentamalla annosta 2 3 vuorokaudessa 8 mg:aan, joka on stabilointiannos. Tämän jälkeen pyritään luomaan edellytykset abstinenssin säilymiselle pienentämällä annosta vähitellen 1 3 kuukauden kuluessa. Hoitoa jatketaan mahdollisesti naltreksonilääkityksellä usean kuukauden ajan. Muita vieroitustapoja. Nukutuksessa suoritettu naltreksonivieroitus mahdollistaa toleranssiin etenemisen lyhyessä ajassa, jolloin nukutus peittää vieroituksen vaikeimman vaiheen (Tretter ym. 1998). Tällä menetelmällä osa potilaista voidaan vieroittaa 1 3 vuorokaudessa. Menetelmään sisältyy kuitenkin anestesian aiheuttama vaara, ja se soveltuu vain pienelle osalle potilaista. Samanaikainen riippuvuus muista päihteistä on este menetelmän käytölle. Myös naltreksonivieroituksen jälkeen jatkohoitoon sitoutuminen on keskeinen tekijä hoidon onnistumisessa ja pitkäaikaisen abstinenssin saavuttamisessa. Myös tätä monivaiheisempia vieroitushoitoja on kuvattu. Esimerkiksi heroiinin tai metadonin käyttäjälle voidaan antaa ensin buprenorfiinia ja sitten vieroitusta jatketaan klonidiinilla ja naltreksonilla (Best ym. 1996). Toisaalta tietyt koulukunnat pyrkivät lähinnä maailmankatsomuksellisista syistä välttämään lääkkeiden käyttöä kokonaan. Tätä näkemystä edustavissa laitoksissa vieroitus aloitetaan suoraan»kylmä kalkkuna» -menetelmällä (cold turkey; nimi kuvastaa vieroitukseen liittyviä kliinisiä oireita), mutta potilasta tuetaan psykologisesti ja hoidetaan esimerkiksi akupunktuurilla. On muistettava, että akupunktuurin ja fysikaalisen hoidon käyttö kiputilojen poistamiseksi on hyödyllistä myös lääkkeellisessä vieroittamisessa. Vieroitus tupakasta Tupakasta vieroittamisen avuksi on kokeiltu erilaisia lääkeaineita, ja nikotiinikorvaushoidon teho on osoitettu selvimmin (Varonen 1997). Mielihyvän poisto epäspesifisellä antagonistilla mekamyyliamiinilla ei ole antanut hyviä tuloksia, eikä tupakalle ole löydetty hyvää aversiolääkitystä, joka vastaisi disulfiraamia alkoholismin hoidossa. Myös osittaisen agonistin lobeliinin kokeilluilla annoksilla ovat tulokset olleet huonoja. Bentsodiatsepiineilla, klonidiinilla ja beetasalpaajilla on voitu hieman lieventää vieroitusoireita, mutta tupakanhimo ei ole poistunut, joten pääasialliseksi lääkehoidoksi on jäänyt nikotiinin itsensä antaminen (Henningfield ym. 1995). Nikotiinivalmisteita käytetään erilaisin periaattein tupakasta vieroitettaessa. Laastareita käytetään antamaan verenkiertoon jatkuva nikotiinipitoisuus, jotta tupakkaa ei tekisi mieli. Purukumia ja uusinta tulokasta nenäsuihketta taas käytetään korvaamaan nikotiinia silloin, kun mieliteko on jo tullut. Näistä vain nenäsuihkeilla saadaan helposti tupakointia vastaavia hetkellisiä nikotiinipitoisuuksia, vaikka käytännössä pitoisuudet plasmassa ovat yleensä olleet pienempiä kuin tupakoinnin aikaan. Nenäsuihkeiden avulla on muiden nikotiinivalmisteiden ja tahdonvoiman petettyä saatu vieroitetuksi joitakin kaikkein kovimpia tupakoitsijoita (Sutherland ym. 1992). Paikallisärsytystä on nenäsumutteesta aiheutunut hieman enemmän kuin purukumista. Käytettäessä suun kautta imettävää inhalaattoria, joka ei ole ollut markkinoillamme, suurin osa nikotiinista jää suuhun ja nieluun ja imeytyy hitaasti. Helppokäyttöisin on laastari. Purukumin etu on osin psykologinen: se tarjoaa korviketoimintaa suun alueelle. Nenäsuihke vaatii lääkemääräyksen useimmissa maissa, sillä siitä voi saada helposti ja nopeasti myös ylimäärän nikotiinia ja siihen kiintyminen on voimakkainta (DeWitt ja Zacny 1995). Kuitenkaan kovin moni tupakoitsija ei ole jäänyt minkään nikotiinivalmisteen pitkäaikaiseksi käyttäjäksi. Tällainenkin tulos on tupakointia parempi, koska käyttäjä ja ympäristö eivät enää altistu tupakansavun karsinogeeneille eivätkä häkäkaasulle. Käyttäjälle koituvat kustannukset ovat suunnilleen samat, ja yhteiskunnalle tulee säästöä pienentyneen sairastuvuuden kautta U. Tacke ym.

13 PERUSTASO ERITYISTASO hoidon tarpeen arviointi HOITOLINJA- VAIHTOEHTOJA Sairaalat Perheneuvolat Nuorisotoimi Työterveyshuolto Sos.toimistot Terveysasemat Mielenterv.tstot Opetustoimi ja kouluterv.huolto Kriminaalihuolto Poliisi Vapaaehtoisjärjestöt T U K I H E N K I L Ö P A L V E L U T Diakonissalaitos Neuvontapalveluyksikkö A-klinikat Avovieroitusyksikkö Buprenorfiiniavovieroitus (Kettutien A-pkl) Ympärivuorokautinen vieroitushoito Lääkkeetön vieroitus - Hietalinna - Pellas Klonidiinivieroitus - HYKS Buprenorfiinivieroitus - Järvenpään sos.sairaala - Psykiatrinen sairaala Päihdepsykoosien hoito Psykiatrinen sairaala Vaativan hoidon tarpeen arviointi Päivystyspkl HYKS / Vieroitusyksikkö ja tutkimusyksikkö Akuuttiyksikkö Hoidon arviointi Hoidon suunnittelu Poliklinikka (1 3 ss) Konsultaatio Avohoito + NA Myllyhoito + avohoito + NA KISKO + Puolimatkakoti + avohoito + NA Avohoito + Naltreksoni + NA Kaksoisdiagnoosipotilaat Järvenpään sos.sair. + avohoito Psykiatrinen sairaala + avohoito Muu laitoshoito (hoitoidea etukäteen määritelty) + avohoito + NA Intervallihoito/HVY + avohoito + NA Metadoni-pkl Korvaushoitoyksikkö S E U R A N T A Kuva 2. Helsingin huumeongelmaisten hoitojärjestelmä ja eri yksiköiden välinen toimintojen järjestämisvastuu. NA = nimettömät narkomaanit, HVY = HYKS:n huumevieroitusyksikkö. SS = sairaansija. Kaavio koskee aikuisia ja niitä alaikäisiä, joiden riippuvuuden vaikeusaste edellyttää kaaviossa esitettyjä toimenpiteitä. Mielenterveyshäiriöt vaikeuttavat tupakoinnin lopettamista (Tanskanen ym. 1996), ja depressiopotilaan masennusoireet voivat lisääntyä tupakoinnin lopettamisesta. Depressiolääkkeistä on toisinaan ollut apua vieroitettaessa, vaikka tupakoitsijalla ei olisi esiintynyt varsinaisia masennusoireita (Benowitz 1997). Mitä vieroittamisen jälkeen? Vaikea riippuvuus jostakin kemiallisesta aineesta on usein pitkäkestoinen ja uusiutuva mielenterveyden häiriö, jonka hoito ja kuntoutus onnistuu usein vasta useamman vieroitusjakson jälkeen (American Psychiatric Association 1995). Tässä kroonisessa relapsoivassa aivosairaudessa ensimmäinen vieroittamishoito luo yleensä vasta edellytykset hoitoon motivoitumiselle. Tässä tilanteessa vuorovaikutussuhteen syntyminen on oleellisen tärkeä seikka jatkohoitoon sitoutumisen kannalta (Kleber 1994). Kuvassa 2 on esitetty esimerkkinä, miten Helsingin kaupungin huumestrategiassa on määritetty vieroituksen, hoidon ja kuntoutuksen järjestämisvastuu. Huumeongelma voidaan todeta ja hoitaa joko perus- tai erityistasolla. Perustasolla on järkevää hoitaa porrasteisuuden mukaisesti suurin osa huumeongelmaisista (mm. omalääkärijärjestelmä, väestövastuuperiaate). Sieltä potilas on voitava ohjata erityistasolle silloin, kun perustason mahdollisuudet tai osaaminen eivät riitä edes erityistason konsultaation avulla. Kaaviossa esitetyistä hoitovaihtoehdoista ovat opioidiriippuvaisille osoittautuneet erityisesti tehokkaiksi metadonikorvaushoito, pitkäkestoinen terapeuttinen yhteisöhoito (Kisko) sekä yleensä yli 12 kuukauden hoitosuhde avohoidossa (Gerstein 1994). Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen 1015

14 Päätelmät Addiktioon liittyvissä ongelmissa yhdistyvät biologiset, lääketieteelliset, psykologiset ja yhteiskunnalliset kysymykset, ja juridinen aspekti on keskeinen taistelussa aineiden tarjontaa vastaan. Uudet havainnot osoittavat kuitenkin, miten tärkeää on addiktioiden käsittäminen krooniseksi relapsoivaksi aivosairaudeksi, joka vaatii psykososiaalista interventiota. Tämä koskee sekä varsinaisia huumeita että»laillista» päihdettä alkoholia. Riippuvuuden ja mahdollisen addiktion todennäköisyys tulee pitää myös mielessä, kun potilaita hoidetaan tässä artikkelissa mainituilla lääkeaineilla. Tässä suhteessa bentsodiatsepiinit ovat ehdottomasti tärkein ryhmä. On kuitenkin syytä muistaa, että uuden lääkeaineen kliiniset tutkimukset ennen markkinoille tuloa ovat yleensä olleet liian lyhyitä ja suppeita sulkeakseen täysin pois riippuvuuden kehittymisen laajassa potilasjoukossa pitkään käytettäessä. Vieroitusoireet voivat olla piilossa tai epäspesifisiä tai vaikeasti erotettavissa hoidettavan sairauden oireista. Siten ei ole ihme, että voi kulua pitkä aika, ennen kuin lääkeaineen riippuvuutta aiheuttava potentiaali oikein tajutaan, kuten kävi bentsodiatsepiinien tullessa käyttöön. Riippuvuutta aiheuttavien huumeiden ja lääkeaineiden lisääntynyt katukauppa ja nuorten lisääntynyt altistuminen niille kuten myös tupakalle ja alkoholille, on asia, johon terveydenhuollossa on kiinnitettävä entistä enemmän huomiota. Riippuvuuden diagnostiikan ja hoidon ja koko tämän ongelmakentän huomioon ottaminen on myös lääkärikoulutukseen kuuluva haaste. Kirjallisuutta Ahtee L, Attila L M J, Carlson K R, Haikala H. Chances in brain monoamine metabolism during withdrawal from chronic oral self-administration of morphine and in responce to a morphine challenge in the withdrawn state. J Pharmacol Exp Ther 1989; 249: Airaksinen M M. Psykotomimeetit ja kannabis. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, 2. painos. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1998, s Airaksinen M M, Alho H, Keinänen K. Gamma-aminovoihappo ja sen reseptorit molekyylibiologiasta kliiniseen lääketieteeseen. Duodecim 1990; 106: Alaja R, Seppä K, Sillanaukee P, Tienari P. Päihdesairaudet yleistyvä ongelma konsultaatiopsykiatriassa. Duodecim 1997; 113: American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with substance use disorders: alcohol, cocaine, opioids. Am J Psychiatry 1995; 152 Suppl: Andrews N, File S E. Increased 5-HT release mediates the anxiogenic response during benzodiazepine withdrawal: a review of supporting neurochemical and behavioral evidence. Psychopharmacology 1993; 112: Anonyymi. Ilokaasu alkoholismin hoitona addiktion ylläpitoa. Suom Lääkäril 1997; 52: Benowitz N L. Treating tobacco addiction nicotine or no nicotine? N Engl J Med 1997; 337: Best S E, Oliveto A H, Kosten T R. Opioid addiction. Recent advances in detoxification and maintenance therapy. CNS Drugs 1996; 6(4): Bianchi M, Mush B. Zopiclone discontinuation: review of 25 studies assessing withdrawal an rebound phenomena. Int Clin Psycopharmacol 1990; 5 Suppl 2: Breyer-Pfaff U, Wiatr G, Stevens I, Gaertner H J, Mundle G, Mann K. Elevated norharman plasma levels in alcoholics and controls resulting from tobacco smoking. Life Sci 1996; 58: Cloud J. Is your kid on K? Time 1997; 150 (20): Comings D E, Muhleman D, Gade R, Johnson P, Verde R, Saucier G, MacMurray J. Cannabinoid receptor gene (CNR1): association with i.v. drug use. Mol Psychiatr 1997; 2: Costa E, Guidotti A. Benzodiazepines on trial: a research strategy for their rehabilitation. TIPS 1996; 17: Dalgarno P J, Shewan D. Illicit use of ketamine in Scotland. J Psychoactive Drugs 1996; 28: Darke S, Zedor D. Fatal heroin overdose : a review. Addiction 1996; 91: dewitt H, Zacny J. Abuse potential of nicotine replacement therapies. CNS Drugs 1995; 4(6): Friström S, Airaksinen M M, Halmekoski J. Release of platelet 5- hydroxytryptamine by some anorexic and other sympathomimetics and their acetyl derivatives. Acta Pharmacol Toxicol 1977; 41: Gerstein D R. Outcome research: drug abuse. Kirjassa: Galanter M, Kleber H D, toim. Textbook of substance abuse treatment. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1994, s Gorelick D A, Balster R L. Phencyclidine (PCP). Kirjassa: Bloom F E, Kupfer D J, toim. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Press, 1995, s Griffiths R R, Wolf B. Relative abuse liability of different benzodiazepines in drug abusers. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, Bovia J-F, Pinard G. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly. JAMA 1997; 278: Henningfield J E, Schuh L M, Jarvik M E. Pathophysiology of tobacco dependence. Kirjassa: Bloom F E, Kupfer D J, toim. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Press, 1995, s Holopainen A, Seppälä T, Lillsund P, Wallin A. Päihdeongelmaiset ja EU:n ajokorttidirektiivi. Suom Lääkäril 1996; 51: Itier V, Depoortere H, Scatton B, Avenet P. Zolpidem functionally discriminates subtypes of native GABA A receptors in acutely dissociated rat striatal and cerebellar neurons. Neuropharmacology 1996; 35: Jaffe J H. Drug addiction and drug abuse. Kirjassa: Gilman A G, Rall T W, Nies A S, Taylor P, toim. Goodman and Gilman s the pharmacological basis of therapeutics. 8. painos. New York: Macmillan, 1990, s Jormanainen V, Seppälä T, Sahi T. Huumeita kokeilleet varusmiehet kesällä Suom Lääkäril 52: Kalso E. Loppuvaiheen syöpäkipujen hoito. Duodecim 1997; 113: Kang I, Miller L G. Decreased GABA-A receptor subunit mrna concentrations following chronic lorazepam administration. Br J Pharmacol 1991; 103: Kanto J. Propofolin nonhypnoottiset ominaisuudet. Suom Lääkäril 1996; 51: U. Tacke ym.

15 Kassirer J P. Federal foolishness and marijuana. N Engl J Med 1997; 336: Kautio A, Torkko M, Nieminen S, Ryynänen O-P. Nuoret ja huumeet Kuopiossa: Tarjonta, kokeilu ja käyttö keväällä Kuopion yliopiston julkaisuja D. Lääketiede 82, Kleber H D. Opioids: detoxification. Kirjassa: Galanter M, Kleber H D, toim. Textbook of substance abuse treatment. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1994, s Korte T, Pykäläinen J, Lillsunde P, Seppälä T. Huumausaineita ja rauhoittavia lääkeaineita käytetään runsaasti vankiloissa. Kansanterveys 1996; 10: Laaksonen M. Nuuska ja sen vaikutukset terveyteen. Suom Lääkäril 1997; 51: Lader M. Benzodiazepines. A risk-benefit profile. CNS Drugs 1994; 1: Lancet (pääkirjoitus). Lancet 1995; 345: Leshner A I. Addiction is a brain disease, and it matters. Science 1997; 278: Levy F. Attention deficit hyperactivity disorder. BMJ 1997: 315: Lindberg N, Lauerma H. Karisoprodolin väärinkäyttö. Duodecim 1996; 112: Loh H H, Tao P L, Smith A P. Role of receptors regulation in opioid tolerance mechanisms. Synapse 1988; 2: MacCoun R, Reuter P. Interpreting Dutch cannabis policy: reasoning by analogy in the legalization debate. Science 1997; 278: MacDonald E. Keskushermoston stimulantit. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, 2. painos. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1998, s Marona-Lewicka D, Nichols D E. 5HT 2A/2C receptor agonists potentiate the discriminative cue of (+)-amphetamine in the rat. Neuropharmacology 1997; 36: Martin B R. Marijuana. Kirjassa: Bloom F E, Kupfer D J, toim. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Press, 1995, s McCann U D, Seiden L S, Rubin L J, Ricaune G A. Brain serotonin neurotoxicity and primary pulmonary hypertension from fenfluramine and dexfenfluramine: a systematic review of the evidence. JAMA 1997; 278: Nestler E J. Molecular mechanisms of opiate and cocaine addiction. Curr Opin Neurobiol 1997; 7: Nutt D J. Addiction: brain mechanisms and their treatment implications. Lancet 1997; 347: O Brien C P, Eckard M J, Linnoila V M I. Pharmacotherapy of alcoholism. Kirjassa: Bloom F E, Kupfer D J, toim. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Press, 1995, s Pagliaro L A, Pagliaro M P. Abuse potential of antidepressants. CNS Drugs 1995; 4: Picciotto MR, Zoli M, Rimondinis R, ym. Acetylcholine receptors containing the β2 subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine. Nature 1998; 391: Pidoplichko V I, DeBiasi M, William J T, Dawi J A. Nicotine activates and desensitizes midbrain dopamine neurones. Nature 1997; 390: Päivärinta P. Predisposition to high ethanol drinking: role of ethanol reward, and relationship to central control of eating and aggressiveness in rodents [väitöskirja]. Helsingin yliopisto Päivärinta P, Korpi E R. Ekstaasin nälkä. Psykoaktiivisten nautintoaineiden käyttö ja aivojen mielihyvämekanismit. Suom Lääkäril 1994; 31: Rickels K, Case W G, Schweizer E, ym. Long-term benzodiazepine users 3 years after participation in discontinuation program. Am J Psychiatry 1991; 148: Rimpelä A, Rimpelä M, Vikat A, Ahlström S, Huhtala H, Lintonen T. Nuorten terveystapatutkimus, tupakointi ja päihteet. Stakes: Aiheita 28, Robertson J R, Treasure W. Benzodiazepine abuse. Nature and extend of the problem. CNS Drugs 1996; 5: Rosen M, Kosten T R. Detoxification and induction onto naltrexone. Kirjassa: Cowan A, Lewis J W, toim. Buprenorphine. New York: Wiley-Liss, 1995, s Schorling J B, Gutgesell M, Klas P, Smith D, Keller A. Tobacco, alcohol and other drug use among college students. J Subst Abuse 1994; 6: 105. Sigel E, Buhr A. The benzodiazepine binding site of GABA A receptors. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: Sosiaali- ja terveyshallitus. Unilääketyöryhmän suositukset. Suom Lääkäril 1993; 48: Soyka M, Schutz C G. Propofol dependency. Addiction 1997; 29: Stinus L, Cador M, Le Moal M. Interaction between opioids and dopamine within the nucleus accumbens. NY Acad Sci 1992; 654: Suomen lääketilasto Helsinki: Lääkelaitos ja KELA Sutherland G, Stapleton J A, Russell M A, ym. Randomized control trial of nasal nicotine spray in smoking cessation. Lancet 1992; 340: Tacke U. Bentsodiatsepiinien pitkäaikaiskäyttö ja hoidon lopettaminen. Duodecim 1996; 112: Tacke U, Malinen H, Pitkänen H. Kati uusi huume Suomessa. Duodecim 1992; 108: Tacke U, Mattila M J. Ahdistuneisuus ja anksiolyytit. Kirjassa: Neuvonen P J, Himberg J J, Iisalo E, Mattila M J, Ylitalo P, toim. Kliininen farmakologia. Helsinki: Kanditaattikustannus Oy, 1994, s Tacke U, Mattila M J. Riippuvuus ja väärinkäyttö, tupakka ja nikotiini. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, Paasonen M K, toim. Farmakologia ja toksikologia. Kuopio: Kustannus Oy Medicina 1996, s Taiminen T. Lääkkeet päihteenä ja huumeena. Suom Lääkäril 1996; 51: Tanskanen A. Kahvi, kofeiini ja mielenterveys. Duodecim 1997; 113: Tanskanen A, Viinamäki H, Korhonen H J, Urjanheimo E-L. Mielenterveyden vaikutus tupakoinnin lopettamiseen. Suom Lääkäril 1996; 51: Tretter F, Burkhardt D, Bussello-Spieth B, Reis J, Walcher S, Büchele W. Clinical experience with antagonist-induced opiate withdrawal under anaesthesia. Addiction 1998; 93: Varonen H. Nikotiinikorvaushoidon vaikuttavuus: systemoitu katsaus Cochrane-tietokannassa. Suom Lääkäril 1997; 52: Wagner J J, Chavkin C I. Neuropharmacology of endogenous opioid peptides. Kirjassa: Bloom F E, Kupfer D J, toim. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Press, 1995, s Westerlund R. Vanha lääketuttavuus oudossa käytössä? Suom Lääkäril 1994; 36: Wilkins L H, Winternitz S R, Oparil S, ym. Lofexidine and clonidine in moderate essential hypertension. Clin Pharmacol Ther 1981; 20: Woods J H, Katz J L, Wagner G. Abuse and therapeutic use of benzodiazepines and benzodiazepine-like drugs. Kirjassa: Bloom F E, Kupfer D J, toim. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Press Ltd, 1995, s Yanagita T. Dependence potential of zopiclone tested in monkies. Pharmacology 1983; 27 Suppl 2: Zernig G, O Laughin I A, Fibiger H C. Nicotine and heroin augment cocaine-induced dopamine overflow in nucleus accumbens. Eur J Pharmacol 1997; 337: ULRICH TACKE, dosentti Kuopion yliopisto ja KYS:n psykiatrian klinikka National Addiction Centre Institute of Psychiatry De Crespigny Park London, England KIMMO KUOPPASALMI, dosentti, johtajaylilääkäri Hesperian sairaala Välskärinkatu 12, Helsinki MAUNO M. AIRAKSINEN, emeritusprofessori Kuopion yliopisto PL 1627, Kuopio Lääkeriippuvuus ja vieroittaminen 1017