SKITSOFRENIA. Aivojen kuvantamislöydökset skitsofreniassa. Jarmo Hietala

Transkriptio

1 SKITSOFRENIA Aivojen kuvantamislöydökset skitsofreniassa Jarmo Hietala Aivojen tutkimuksen ja erityisesti kuvantamismenetelmien viime vuosien nopea kehitys on luonut realistisia mahdollisuuksia skitsofreniaan liittyvien merkittävien biologisten osatekijöiden löytymiselle. On käymässä yhä selvemmäksi, että huomattavalla osalla skitsofreniapotilaista esiintyy aivoissa rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia, jotka liittyvät mm. otsa- ja ohimolohkon kuorikerroksen organisoitumiseen, aivojen vähentyneeseen epäsymmetriaan ja laajentuneeseen aivokammiosysteemiin. Muutosten syntymekanismit ovat vielä tuntemattomia, mutta ainakin osan häiriöistä oletetaan liittyvän aivojen poikkeavaan kehitykseen. Vilkkaan tutkimuksen kohteena on aivomuutosten suhde potilaan oireistoon, hoitovasteeseen ja ennusteeseen. Koska osa aivomuutoksista näyttäisi olevan olemassa jo ennen sairastumista, tullaan selvittämään, voidaanko aivojen kuvantamistutkimuksia hyödyntää mahdollisissa ehkäisevissä tutkimuksissa. Toiminnalliset kuvantamismenetelmät antavat tulevaisuudessa lisää tietoa spesifisten hermovälittäjäaineiden häiriöistä skitsofreniassa, mikä avaa mahdollisuuksia uusien ja nykyisiä parempien lääkehoitojen kehittelylle. Skitsofrenia on monimuotoinen oireyhtymä, jonka kliinisen ilmiasun ajatellaan syntyvän geneettisten, biologisten ja psykososiaalisten tekijöiden monimutkaisesta yhteisvaikutuksesta (Isohanni ym. 1995). Aivojen moderneilla kuvantamismenetelmillä on viime vuosina saatu runsaasti tietoa skitsofreniaan liittyvistä biologisista tekijöistä, joita on klassisesti jaoteltu ns. piirre- ja tilariippuvuuksisiin ryhmiin. Monet tekijät muokkaavat toiminnallisten kuvantamistutkimusten antamaa tietoa (kuva 1), mikä korostaa näiden tutkimusten huolellista suunnittelua ja kontrollointia. Ei ole kovinkaan yllättävää, että tutkimustulokset psykiatrisissa häiriöissä ja etenkin skitsofreniassa ovat olleet ristiriitaisia. Psykoottisen potilaan sisäistä havainto- ja elämysmaailmaa on ymmärrettävästi vaikeaa mitata luotettavasti toiminnallisen kuvantamistutkimuksen aikana. Nykyaikaiset aivojen toiminnalliset kuvantamismenetelmät, joihin tässä katsauksessa sisällytetään positroniemissiotomografia (PET), yksifotoniemissiotomografia (SPECT), toiminnallinen magneettikuvaus (fmri), magneettispektroskopia (NMRS) ja magnetoenkefalografia (MEG) ovat laajassa käytössä skitsofrenian tieteellisessä tutkimuksessa. Rakennetutkimuksilla eli tietokonetomografialla (TT) ja erityisesti magneettikuvauksella (MK) on myös oma merkityksensä epätyypillisten tapausten erotusdiagnostiikassa, ja ne kuuluvat monissa paikoissa uuden skitsofreniapotilaan perustutkimuksiin. Aivojen kuvantamismenetelmillä saatava tutkimustieto on osattava yhdistää loogisella tavalla muilla menetelmillä saatuihin tuloksiin. Näitä menetelmiä ovat ennen kaikkea perusteellinen ja yksityiskohtainen kliininen psykiatrinen arviointi sekä myös Duodecim 113: ,

2 Aivojen rakenteelliset ja toiminnalliset altistavat tekijät Oireiden tai oiredimensioiden "akuutti neurofysiologia" Muut tekijät Esim. pitkäaikainen lääkitys, erilaiset psykologiset tekijät K u v a 1. Skitsofrenia ja aivojen kuvantamistutkimusten heijastamia ilmiöitä aivoissa. Toiminnallisten kuvantamistutkimusten tulokset edustavat kuvattavan aivojen senhetkistä tiedonsiirtoa. Ainakin osin altistaviin tekijöihin voidaan laskea mm. aivojen kuorikerroksen rakenteelliset muutokset. Oireiden akuuttiin neurofysiologiaan sisältyy esimerkiksi kuulohallusinaatioiden aiheuttama kuuloaivokuoren aktivaatio. Viime vuosien tutkimustulokset jakavat skitsofrenian yksittäiset kliiniset oireet ainakin kolmeen suurempaan kategoriaan. Nykyään erotellaan psykoottinen, disorganisoitunut ja negatiivinen oiredimensio ja mahdollisesti vielä erillinen mielialadimensio. Voidaan ajatella, että näillä oiredimensioilla on oma representaationsa aivojen toiminnan tasolla. neuropsykologiset menetelmät. Toisaalta kuolemanjälkeiset aivojen sytoarkkitehtuurin ja neuronimorfologian tutkimukset sekä molekyylibiologiset selvitykset parhaimmillaan syventävät in vivo saatujen kuvantamistulosten tulkintaa. Esittelen seuraavassa skitsofreniapotilaiden aivojen rakenteen ja toiminnan muutoksia, jotka on todettu kuvantamismenetelmillä sekä osin myös muilla tekniikoilla. Aivojen rakenteiden kuvantamistutkimukset Tietokonetomografia ja erityisesti magneettikuvaus ovat oleellinen osa aivojen rakenteen tutkimusta, koska niiden löydöksiä voidaan suhteuttaa erilaisiin kliinisiin parametreihin. Kuoleman jälkeen tehdyt rakennetutkimukset olivat alkuaikoina metodologisesti puutteellisia, mutta nykyisillä histopatologisilla menetelmillä voidaan täydentää in vivo -tutkimuksia ja selvittää luotettavasti neuronimorfologiaa mikroskooppisella tai subsellulaarisella tasolla (sytoarkkitehtuurin tutkimukset, neuronien lukumäärä, tiheys ym.) (Akbarian ym. 1993, Glantz ja Lewis 1997). Magneettikuvauksen menetelmälliset mahdollisuudet ja saatavan tiedon laatu ovat nykyään ylivertaiset TT:hen nähden. Magneettikuvaukseen ei liity radioaktiivista säteilyä, tutkimukset voidaan toistaa ilman haittavaikutuksia, ja kyky erottaa valkea ja harmaa aivoaine kuvaustavan mukaan on erinomainen. Informaation laatu paranee jatkuvasti, ja yhä pienempiä yksityiskohtia voidaan tutkia luotettavasti skitsofreniapotilaiden aivoista. Kuvantamistutkimusten mielenkiinto on kohdistunut vahvasti aivokammiosysteemiin sekä otsa- ja ohimolohkojen rakenteisiin (Weinberger 1995). On huomattava, että suuri osa aivojen rakenteen tutkimuksista on tehty kroonisilla skitsofreniapotilailla, joilla kroonistumiseen liittyvät ilmiöt ja lääkehoito saattavat muuttaa aivojen rakenteita. Vastasairastuneilla tehdyt tutkimukset tulevat olemaan avainasemassa skitsofrenian etiologiaan liittyvien aivomuutosten löytämiseksi. Muutokset aivokammiosysteemissä. Kaikkein parhaiten on dokumentoitu skitsofreniapotilaiden aivokammiosysteemin laajeneminen TT- ja MKtutkimuksissa. Jo 1920-luvun lopussa tehdyt invasiiviset pneumoenkefalografiatutkimukset viittasivat skitsofreniapotilaiden ventrikkelisysteemin laajenemiseen. Muutokset näyttävät selvimmiltä sivukammioissa ja osin kolmannessa aivokammi J. Hietala

3 ossa (Weinberger 1995). Tämä on tulkittu epäsuoraksi osoitukseksi viereisen aivokudoksen rakenteen tai toiminnan häiriöstä. Vaikka aivokammioiden laajeneminen on yhdenmukainen havainto ryhmätasolla, muutos on melko pieni ja esiintyy tutkimuksen mukaan 6 60 %:lla potilaista. Suddath ym. (1990) tutkivat MK:n avulla skitsofrenian suhteen diskordanttia monotsygoottista kaksosparia ja totesivat sivukammion ja kolmannen aivokammion suurentuneen molemmin puolin skitsofreniaa sairastavalla. Jos vertailukohtana käytetään geneettisiä verrokkeja (esim. terve sisarus), kammioiden laajeneminen saattaa olla osoitettavissa useimmilla skitsofreniapotilailla (Cannon 1996). Aivokammioiden laajeneminen ei ole skitsofrenialle spesifinen löydös, vaan se liittyy myös normaaliin ikääntymiseen ja moniin orgaanisiin aivotauteihin (dementiaan ym.). Sitä on kuvattu niin ikään mm. mielialahäiriöissä, erityisesti kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Muutokset aivokudoksessa. Sekä TT- että MKmenetelmillä on varsin yhdenmukaisesti osoitettu, että skitsofreniapotilaiden aivot ovat pienemmät kuin terveiden verrokkien myös sekoittavien tekijöiden huomioonoton jälkeen. Kokoero ei tosin ole suuri, ja yhdenmukaisuutta»normaaliaineiston» kanssa esiintyy runsaasti (meta-analyysi, Ward ym. 1996). Tämän kokoeron katsotaan heijastavan lähinnä harmaan aineen katoa ja suhteellisesti vähemmän valkean aineen häviämistä. Verrattuna aivokammiosysteemissä melko yhdenmukaisesti havaittuihin muutoksiin löydökset aivojen kuorikerroksen ja subkortikaalisten alueiden patologian kuvantamisessa ovat olleet ristiriitaisia. MK-tekniikalla on kuvattu laajasti muutoksia mm. ohimo-, otsa- ja päälakilohkon kuorikerroksessa sekä talamuksessa, tyvitumakkeissa ja keskiviivarakenteissa, kuten aivokurkiaisessa (Shenton ym. 1992, Andreasen ym. 1994a,b, Nopoulos ym. 1995, Lim ym. 1996, ks. Weinberger 1995). Kaikkein yhdenmukaisimmin on havaittu ohimolohkon harmaan aineen tilavuuden pienenemistä skitsofreniapotilailla. Muutokset näyttäisivät keskittyvän ohimolohkossa tiettyihin mediaalisiin rakenteisiin, joita ovat mm. hippokampus, gyrus hippocampi ja amygdala. Uusissa kontrolloiduissa neuropatologisissa tutkimuksissa on havaittu myös hermosolujen katoa ja jakauman häiriöitä ohimolohkon vastaavissa rakenteissa. Nämä löydökset vaativat vielä lisävahvistusta. Suddathin ym. (1990) kaksostutkimuksessa todettiin sairaalla kaksosella aivokammiomuutosten lisäksi hippokampuksen pienenemä sekä vasemmanpuoleisen ohimolohkon harmaan aineen katoa. Toispuolisesti häiriintynyt aivojen rakenne sopii hyvin ns. aivojenkehityshypoteesiin, joka olettaa skitsofrenialle altistavan tekijän syntyvän geneettisesti väärin ohjelmoituneen tai ulkopuolisten tekijöiden häiritsemän aivojen kehityksen vaikutuksesta. Aivopuoliskot kypsyvät hieman eri tahtia keskushermoston erilaistumisen aikana, ja on esitetty, että tautiprosessi voisi häiritä tätä kehitystä ja johtaa erityisesti normaalien puolierojen häviämiseen skitsofreniapotilailla. Useissa tutkimuksissa on havaittu ohimolohkon planum temporalen normaalin epäsymmetrian puuttuminen tai jopa kääntyminen skitsofreniapotilailla (Barta ym. 1997). Planum temporale liittyy keskeisellä tavalla kielen prosessointiin ja on siten ollut jo pitkään skitsofreniatutkimuksen erityisenä kohteena. Yleisempää epäsymmetrian puuttumista on alustavien tulosten mukaan havaittavissa myös vastasairastuneiden skitsofreniapotilaiden aivoissa (Bilder ym. 1994). Vaikka otsalohkossa on havaittu runsaasti toiminnallisia muutoksia, rakennemuutoslöydökset ovat ainakin toistaiseksi olleet epäjohdonmukaisia. Kuitenkin kuolemanjälkeisissä tutkimuksissa on todettu neuronien organisoitumisen häiriöitä myös otsalohkossa. Pikkuaivot, jotka ovat suhteellisesti runsaimmin neuroneja sisältävä aivojen alue, osallistuvat nykytiedon valossa varsin laajasti erilaisten kognitiivisten toimintojen säätelyyn. Pikkuaivoissa on alustavasti todettu muutoksia skitsofreniapotilailla, mutta alkoholin ja eräiden lääkeaineiden aiheuttama pikkuaivoatrofia on tässä selvä sekoittava tekijä. Rakenteelliset poikkeavuudet syy vai seuraus? Valtaosa aivorakenteiden tutkimuksista on tehty kroonisilla, runsaasti lääkityillä potilailla. Pitkäaikainen neuroleptihoito voi saada aikaan eräänlaisen troofisen vaikutuksen aivoissa ja suurentaa mm. dopaminergisen rakenteen nucleus caudatuksen kokoa. Epätyypillisellä psykoosilääkkeellä Aivojen kuvantamislöydökset skitsofreniassa 2609

4 klotsapiinilla ei alustavissa tutkimuksissa ole havaittu olevan vastaavaa vaikutusta (Chakos ym. 1995). Vastasairastuneilla tehdyt tulokset viittaavat siihen, että ainakin aivokammioiden muutokset ja harmaan aineen kato ovat jo pitkälti olemassa potilaan sairastuessa. Käynnissä on myös prodromaalivaiheen MK-tutkimuksia ennen taudin puhkeamista. Sairauden kestolla ei näyttäisi olevan selvää vaikutusta muutosten esiintyvyyteen, ja alustavien seurantatutkimusten mukaan rakennemuutokset eivät juuri etene taudin aikana. Kuitenkin kliinisesti ei voi välttyä päätelmältä, että skitsofrenia muuttaa muotoaan taudin edetessä. Kaksostutkimusten perusteella ainakin osa edellä mainituista rakennemuutoksista on muunlaista kuin geneettistä perua, ja erilaisilla ympäristötekijöillä on ilmeisesti merkitystä löydösten taustalla (Huttunen, tässä numerossa). Toisaalta viime aikoina on myös todettu skitsofreniapotilaiden lähisukulaisilla aivokuoren harmaan aineen muutoksia, mikä puhuu perinnöllisyyden puolesta (Cannon ym. 1997). Kuvattuja muutoksia on poikkeuksetta korreloitu myös potilaan kliinisiin parametreihin varsin vaihtelevin tuloksin (Andreasen ym. 1994b). Ohimolohkon muutoksilla saattaa olla yhteyttä kuulohallusinaatioihin tai ajatushäiriöihin (Shenton ym. 1992). Aivokammio- ja osin myös muut aivomuutokset voivat liittyä sairautta edeltävään huonoon toimintakykyyn ja kognitiivisiin häiriöihin (neuropsykologiseen suorituskykyyn), negatiivisiin oireisiin, huonoon lääkevasteeseen erityisesti käytettäessä nykyisiä neurolepteja ja mahdollisesti huonoon ennusteeseen. Epäsymmetrian puutosten toiminnalliset yhteydet ovat epäselviä. Aivojen toiminnan poikkeavuudet skitsofreniapotilailla Aivojen rakenteen muutokset eivät ole välttämätön eivätkä riittävä ehto toiminnallisille poikkeavuuksille. Aivojen alueellista neuroniaktiivisuutta on tutkittu mittaamalla hermosoluaktiivisuuteen liittyviä sähköisiä ilmiöitä elektroenkefalografialla, erilaisilla herätevastetutkimuksilla ja hiljattain myös magnetoenkefalografialla. Lisäksi hermosolujen toimintaan liittyviä aivojen verenvirtauksen tai aineenvaihdunnan muutoksia voidaan tutkia erilaisilla kuvantamismenetelmillä, kuten PET:llä, SPECTillä, toiminnallisella MK:lla (Aronen 1997) sekä magneettispektroskopialla. Yksittäisten hermovälittäjäaineiden tutkimukset syventävät ja tarkentavat tietoa oleellisella tavalla. Ne voivat myös luoda pohjaa uusien lääkehoitojen kehittelyyn. Tässä katsauksessa kuvantamistutkimukset jaotellaan 1) alueellisen neuronaalisen aktiivisuuden mittaamiseen epäsuorien indeksien kuten verenvirtausmittausten (esim. radioveden (H 2 15 O) avulla) ja glukoosinkulutusmittausten (esim. [ 18 F]-fluorodeoksiglukoosi) perusteella sekä 2) spesifisten yhdisteiden mittaamiseen ja hermovälittäjäaineiden muutosten kuvaamiseen (magneettispektroskopia, SPECT, PET). EEG-muutoksia ja herätevastetutkimusten tuloksia ei tässä yhteydessä käsitellä. Lukuisissa kuvantamistutkimuksissa on tehty hämmästyttävän vähän yhdenmukaisia havaintoja. Tämä on usein pantu skitsofrenian etiologisen monimuotoisuuden syyksi, mutta osasyynä ristiriitaisuuksiin ovat myös toiminnallisiin tutkimuksiin vaikuttavat tilariippuvaiset muuttujat sekä puhtaasti menetelmälliset seikat. Toiminnalliset tutkimukset vaativat potilaalta yhteistyökykyä ja valikoivat potilasaineistoa, ja tutkittujen määrä jää usein pieneksi. Suurin osa aivojen funktiotutkimuksista tehtiin alkuaikoina kroonikoilla, ja vasta viime vuosina on tutkittu hiljattain sairastuneita ja tilan niin salliessa myös ennen lääkehoidon alkua. Hypofrontaalisuus ja skitsofrenia tarua vai totta? Skitsofreniapotilaiden aivojen toiminnan poikkeavuuksia on yhdistetty erityisesti otsa- ja ohimolohkojen rakenteisiin. Yhdenmukaisempana löydöksenä voidaan pitää suhteellista»hypofrontaalisuutta». Löydöksen tausta on helposti ymmärrettävissä ajateltaessa otsalohkovaurion aiheuttamia oireita (ns. pehmeät neurologiset oireet, abstraktin ajattelun häiriöt, huono ongelmanratkaisukyky ym.), jotka menevät selkeästi päällekkäin skitsofrenian oireiden kanssa. Löydöksen ei ajatella olevan ainakaan kokonaan lääkityksen tai kroonisuuden tulosta, ja se on eräissä tutkimuksissa havaittu myös uusilla potilailla. Suhteellinen hypofrontaalisuus tarkoittaa otsalohkon vähäistä verenvirtausta tai glukoosin kulutusta lohkon toimintaa aktivoivan neuropsykologisen testin (esim. Wisconsin Card Sort Test) 2610 J. Hietala

5 aikana. Tällainen kysymyksenasettelu herättää vanhan muna vai kana -kysymyksen, sillä potilaat suoriutuvat verrokkeja selvästi huonommin em. testistä. Näin ollen toiminnallinen kuvantaminen tavallaan vahvistaa neuropsykologisen testin tuloksen (Gur ja Gur 1995). Hypofrontaalisuus on käsitteenä toiminnallisesti epätarkoituksenmukainen, ja vasta nyt on alettu ymmärtää otsalohkon eri osien osallistumista erilaisiin kognitiivisiin prosesseihin. Hiljattain sairastuneilla lääkitsemättömillä skitsofreniapotilailla tehdyissä aivojen verenvirtaustutkimuksissa kävi ilmeiseksi, että otsalohkon eri osissa voidaan todeta hypo- ja hyperaktiivisuutta osittain yksittäisten oireiden ilmenemisen mukaisesti (Andreasen ym. 1997, Sabri ym. 1997). Tällainen menetelmien tarkentuminen tulee selvästi edistämään erilaisten oireiden tai oireklusterien»neurofysiologian» ymmärtämistä. 31 Fosforin avulla tehdyssä magneettispektroskopiatutkimuksissa todetut runsasenergiaisten fosforiyhdisteiden muutokset viittaavat toiminnalliseen hypoaktiivisuuteen prefrontaalikorteksissa uusilla skitsofreniapotilailla, jotka eivät ole saaneet neuroleptejä (Pettegrew ym. 1991). Näissä tutkimuksissa on myös havaittu prefrontaalikorteksissa lisääntynyttä solukalvojen fosfolipidien hajoamista. Tämä on periaatteessa samanlainen muutos kuin normaaliin vanhenemiseen liittyvä. Magneettispektroskopian huonohkon paikkaresoluution vuoksi löydökseen tulee suhtautua varauksin, eikä havaintoja olekaan pystytty yhdenmukaisesti toistamaan. Otsalohkon lisäksi toimintahäiriöitä on todettu laajasti skitsofreniapotilaiden aivoissa, mm. talamuksessa, ja tyvitumakkeissa. Näitä löydöksiä ei ole kovin hyvin pystytty toistamaan, ja niiden merkitys on avoin. Pikkuaivot ovat tätä nykyä vilkkaan tutkimuksen kohteena myös skitsofrenian toiminnallisissa tutkimuksissa. Vaikka rakenteelliset ja myös neuropsykologiset tutkimukset esimerkiksi muistin häiriytymisestä viittaavat ohimolohkon seudun häiriöön (Saykin ym. 1991), ei muutoksia ole aiemmin havaittu kovin yhtenäisesti ohimolohkossa tutkittaessa veren virtausta ja glukoosin kulutusta. 1 H-magneettispektroskopialla saadut alustavat tulokset viittaavat N- asetyyliaspartaatin (NAA) määrän vähenemiseen skitsofreniapotilaiden otsa- ja ohimolohkon aivokuoressa (Bertolino ym. 1996). Koska NAA:ta voidaan pitää neuronimerkkiaineena aikuisilla, tämä muutos puhuu neuronimorfologisten muutosten puolesta näillä aivoalueilla ja on yhdenmukainen rakennetutkimuslöydösten kanssa. Kliinisten oireiden ja alueellisen aktiivisuuden yhteys. Verenvirtauksen muutosten yhteyttä kroonisten skitsofreniapotilaiden oireisiin on tutkittu runsaasti. Liddlen ym. (1992) mukaan kolmella oiretekijällä (psykomotoriikan niukkuus, disorganisaatio ja todellisuuden vääristymät) on oma suhteellisen vakioinen vastineensa otsa- ja ohimolohkon sekä toisaalta subkortikaalisten alueiden verenvirtauksessa. Vaikka näiden tutkimusten tulokset ovat toistaiseksi olleet epäyhtenäiset, tällainen neuroniverkkojen tarkastelutapa saattaa osoittautua hedelmälliseksi tutkittaessa informaation siirtoa skitsofreniapotilaan aivoissa. Hiljattain on todettu skitsofreniapotilaiden hallusinaatioihin liittyviä aivojen verenvirtauksen kortikaalisia muutoksia, jotka liittyvät hallusinaation sisältöön, sekä varsin yhdenmukaisesti talamuksen, putamenin ja limbisten ja paralimbisten alueiden aktivaatiota (Silbersveig ym. 1995). MEG-tekniikkaa käyttäen on vastaavasti todettu ohimenevien kuulohallusinaatioiden aiheuttavan ohimolohkossa sijaitsevalla kuuloaivokuorella vastaavan aktivaation kuin minkä tavallinen ääniärsyke saa aikaan (Tiihonen ym. 1992). Vaikka on miltei kiistatonta, että skitsofreniapotilailla on osoitettavissa frontaalisen, temporohippokampaalisen, striataalisen ja talaamisen alueen ja pikkuaivojen muutoksia sekä myös toiminnallisen epäsymmetrian puuttumista, niin kaiken kaikkiaan tulokset aivomuutosten ja kliinisten oireiden yhteydessä ovat hyvin kirjavia. Muutokset spesifisissä välittäjäainesysteemeissä Edellä kuvatut toiminnalliset tutkimukset kertovat lähinnä, missä aivojen kohdissa muutoksia tapahtuu, mutta ne eivät kerro tarkasti, mitä niissä tapahtuu. Aivojen spesifiset välittäjäainetutkimukset saattavat johtaa suoraan spesifisen välittäjäainehäiriön jäljille. Aivojen dopamiinijärjestelmää on tutkittu eniten skitsofreniassa in vivo -kuvantamismenetelmin. Tämä johtuu alaa hallin- Aivojen kuvantamislöydökset skitsofreniassa 2611

6 neesta skitsofrenian dopamiinihypoteesista ja osin menetelmällisistä valmiuksista, jotka ovat olleet parhaat juuri dopamiinijärjestelmän tutkimisessa. Spesifisiä välittäjäainesysteemejä voidaan tutkia suoraan, jolloin pitää olla käytettävissä sopiva merkkiaine tai toisaalta voidaan manipuloida systeemiä spesifisellä ja selektiivisellä lääkeaineella ja tutkia alueellista neuroniaktiivisuutta. Sopivien merkkiaineiden puute rajoittaa huomattavasti näitä tutkimuksia. Magneettispektroskopia on lupaava menetelmä välittäjäainepitoisuuksien mm. aminohappotransmitterien pitoisuuksien suoraan mittaukseen. Dopaminerginen järjestelmä in vivo skitsofreniassa. Skitsofrenian dopamiinihypoteesi olettaa, että skitsofreniaan liittyy aivojen dopamiinisysteemin toimintahäiriö erityisesti mesolimbisissä ja mesokortikaalisissa radastoissa. Dopamiinihypoteesia on vuosien varrella muotoiltu huomattavasti uudelleen (Davis ym. 1991, Hietala ja Syvälahti 1996). On esitetty myös hypoteesi, jonka mukaan skitsofreniassa voisi esiintyä dopaminergisen toiminnan vähenemistä prefrontaalisen aivokuoren alueella ja (ehkä kompensatorisesti) samanaikaisesti ylitoimintaa subkortikaalisilla tai limbisillä alueilla (Carlsson 1988). Näin voitaisiin selittää myös ns. positiivisten ja negatiivisten oireiden vaihteleva esiintyminen skitsofreniassa. Muutokset dopaminergisessä systeemissä tulee kuitenkin mieltää osaksi neuroniverkkojen (ja myös muiden välittäjäainesysteemien) laajempaa häiriötä. Skitsofrenian dopamiinihypoteesin eräänä oleellisena lähtökohtana on antipsykoottisten aineiden aiheuttaman dopamiini 2 -reseptorien salpauksen ja kliinisesti käytettävän annoksen vakuuttava positiivinen korrelaatio, jonka useat tutkijaryhmät ovat vahvistaneet. In vivo -kuvantamistutkimusten (PET ja SPECT) mukaan D 2 - reseptorien määrä ei kuitenkaan ole yleisesti kasvanut uusilla lääkitsemättömillä potilailla ainakaan tyvitumakkeissa huolimatta ristiriitaisista havainnoista (Wong ym. 1986, Farde ym. 1990, Hietala ym. 1994). Tähän mennessä ihmisen dopaminergistä systeemiä tutkittaessa on jouduttu tyytymään tiettyihin suuriin runsaasti dopamiinia ja dopamiinireseptoreja sisältäviin rakenteisiin (neostriatum). Striatumin on arveltu liittyvän pääasiassa motoriikan säätelyyn. Nykyään pystytään tutkimaan myös muita dopaminergisen järjestelmän osia. Näitä ovat talamus, amygdala, n. accumbens ja esimerkiksi otsa- ja ohimolohkon rakenteet, joilla on suurempi merkitys erilaisten kognitiivisten toimintojen ja mm. tunneelämän säätelyn kannalta (kuva 2). Ekstrastriataalisten D 2 -reseptoripopulaatioiden merkitys skitsofreniassa ja erityisesti nykyisten psykoosilääkkeiden vaikutusmekanismien kannalta saa lisävalaistusta vilkkaan tutkimuksen ansioista lähivuosina. Äskettäin raportoitiin prefrontaalikorteksin D 1 -reseptorisitoutumisen vähentyneen uusilla skitsofreniapotilailla, jotka eivät olleet saaneet neurolepteja. Tämä löydös oli yhteydessä myös negatiivisiin oireisiin ja huonoon kognitiiviseen suorituskykyyn prefrontaalilohkotesteissä. Tyvitumakkeissa vastaavaa ilmiötä ei havaittu (Okubo ym. 1997). PET-tekniikalla on osoitettu, että hiljattain sairastuneiden skitsofreniapotilaiden tyvitumakkeiden dopamiinisynteesi on kiihtynyt (Hietala ym. 1995). Toisaalta amfetamiinin aiheuttama dopamiinin vapautuminen striatumissa on lisääntynyt skitsofreniapotilailla (Laruelle ym. 1996, Breier ym. 1997a). Dopamiiniliikatoimintaa ei kaikilla potilailla kuitenkaan ole havaittavissa, ja taudin katatoniseen muotoon saattaa liittyä heikentynyt dopamiinifunktio (Hietala ym. 1995, Dao-Castellana ym. 1997). Tämä herättää kysymyksen, voisivatko tällaiset potilaat hyötyä dopamiiiniaktiivisuuden varovaisesta lisäämisestä lääkehoidolla. Tällaiset tulokset heijastavat skitsofrenian heterogeenisuutta ja korostavat tarvetta laajentaa tutkimuksia myös muiden välittäjäainesysteemien tutkimiseen. Kuvantamistutkimuksissa on todettu myös mielenkiintoisia puolieroja tyvitumakkeiden dopamiinifunktiossa. Edellämainitussa presynaptista dopamiinitoimintaa kartoittaneissa PET-tutkimuksissa on havaittu toistetusti nucleus caudatuksen normaalin epäsymmetrian puuttuminen skitsofreniapotilailla. Toisaalta on todettu, että tyvitumakkeiden D 2 -reseptoritasapaino olisi skitsofreniapotilailla poikkeava verrokkeihin nähden (Farde ym. 1990, Hietala ym. 1994, Pilowsky ym. 1994). Koska aivopuoliskot kypsyvät hieman eri tahtia keskushermoston erilaistumisen aikana, 2612 J. Hietala

7 K u v a 2. [ 11 C]-FLB 457-merkkiaineella voidaan kvantifioida myös tyvitumakkeiden ulkopuolisia ihmisaivojen dopamiini 2 - reseptoreita. Transaksiaalileikkeessä näkyy kellanvihreänä talamuksen ja koronaalileikkeessä ohimolohkon ja aivolisäkkeen D 2 -reseptoreita. on esitetty, että tautiprosessi voisi häiritä aivojen kehitystä toispuolisesti ja johtaa puolierojen korostumiseen tai häviämiseen skitsofreniapotilailla. On saatu epäsuoraa näyttöä siitä, että dopaminerginen toiminta eri aivopuoliskoissa olisi skitsofreniapotilailla erilaisessa tasapainossa kuin terveillä (Bracha 1987). Lisäksi on raportoitu, että neuroleptit voisivat vaikuttaa suhteessa enemmän toiseen aivopuoliskoon. Toistaiseksi ei ole löydetty mitään kliinistä parametria, johon epäsymmetrian puuttuminen korreloisi. Muut välittäjäaineet. Eri välittäjäaineita koskevien anatomisten ja toiminnallisten löydösten perusteella on esitetty hypoteettisia malleja, jotka voisivat selittää skitsofreniaan liittyviä biologisia häiriömekanismeja ja lääkkeiden oireita vähentäviä vaikutuksia. Ruotsalaisen Arvid Carlssonin (1988) hypoteesi pyrkii selittämään skitsofreenisen psykoosin aivokuoren liialliseen aktivaatioon liittyvänä ilmiönä. Hypoteesin mukaan aivojen talamusalueen toiminta aivokuoreen pääsevän informaation tärkeänä välittäjänä ja suo- Aivojen kuvantamislöydökset skitsofreniassa 2613

8 dattimena olisi skitsofreniassa häiriintynyt. Tähän liittyvien takaisinkytkentätoimintojen säätelyyn osallistuvat välittäjäaineista mm. glutamaatti ja dopamiini sekä myös gamma-aminovoihappo (GABA). Jo vuonna 1980 esitettiin oletus glutaminergisen häiriön osuudesta skitsofrenian patofysiologiaan jolloin Kim ym. raportoivat pienentyneestä glutamaattipitoisuudesta kroonisten skitsofreniapotilaiden selkäydinnesteessä. Aivan äskettäin 1 H-magneettispektroskopialla on saatu alustavia havaintoja hypoglutaminergisestä tilasta lääkitsemättömien skitsofreniapotilaiden mediaalisessa prefrontaalikorteksissa (Bartha ym. 1997). Vahvin tuki oletukselle glutamaattihäiriöstä perustuu kuitenkin edelleen epäsuoraan farmakologiseen todistusaineistoon (Olney ja Farber 1995) ja erityisesti fensyklidiinin (PCP,»angel dust») aiheuttamaan psykotomimeettiseen reaktioon, joka muistuttaa paljolti skitsofreniaa positiivisine ja negatiivisine oireineen. Nyttemmin tiedetään fensyklidiinin vaikutusten välittyvän suurelta osin glutamaatti-nmda-reseptorin antagonisoinnin kautta, mikä sopii hyvin oletukseen glutamaattihäiriöstä. Fensyklidiinin aiheuttama»psykoosi» muistuttaa paljon paremmin skitsofreniassa tavattavaa laajaa oireistoa kuin dopamiinitoimintaa lisäävän amfetamiinin aiheuttama oireisto, jota voidaan lähinnä kuvata paranoidiseksi psykoosiksi. Glutamatergisen systeemin tutkimista on haitannut spesifisten ja selektiivisten reseptoriagonistien ja antagonistien puute. Erääksi käyttökelpoiseksi aineeksi on osoittautumassa anestesiaaineena käytetty fensyklidiinijohdos, ketamiini. Sen katsotaan olevan nonkompetitiivinen NMDA-tyypin glutamaattireseptoriantagonisti pieninä annoksina, ja sen tiedetään aiheuttavan subanesteettisena annoksena lyhytaikaisia ja ohimeneviä havaintojen ja ajattelun vääristymiä. Aivojen glukoosinkulutus- ja verenvirtaustutkimusten perusteella ainakin otsalohkossa ja myös pikkuaivoissa näyttää tapahtuvan muutoksia sekä terveillä että lääkityillä potilailla ketamiinin annon jälkeen (Lahti ym. 1995, Breier ym. 1997b, Vollenweider ym. 1997). Näitä ketamiinin psykotomimeettisia vaikutuksia voidaan pitää eräänlaisena skitsofreenisen psykoosin mallina (Lahti ym. 1995). NMDA-reseptorisysteemin antagonisoinnista johtuvat epäsuorat vaikutukset ihmisen muihin välittäjäainejärjestelmiin ovat tuntemattomia. Voisiko esimerkiksi lisääntynyt dopamiinitoiminta skitsofreniapotilaiden tyvitumakkeissa olla seurausta glutamaatin kortikaalisesta vajaatoiminnasta? Päätelmät Osalla ehkä jopa suurimmalla osalla skitsofreniapotilaista on todettavissa aivojen hienojakoisia rakenteellisia muutoksia. Toiminnallisia sekä neurokemiallisia muutoksia on myös kiistatta havaittu erityisesti ohimo- ja otsalohkon toiminnassa. Monet tutkijat pitävätkin skitsofreniaa primaaristi aivokuoren tautina, jolla on laajat vaikutukset aivojen toimintaan. Aivojen tyvitumakkeissa on osoitettu esiintyvän kohtalaisen johdonmukaisesti dopaminergisen hermovälityksen poikkeavuutta. Kaikilla potilailla ei tällaista häiriötä kuitenkaan ole todettavissa. Muutosten syntymekanismit (kehityshäiriö, hermosolujen rappeutuminen ym.) ja suhde itse skitsofreniaan ovat suureksi osaksi epäselviä. Yleisenä vaikeutena ovat useimmissa näissä tutkimuksissa erilaisten epäspesifisten tekijöiden kuten pitkäaikaisen laitoshoidon ja neuroleptilääkityksen vaikutukset. Aivojen rakenteen ja toiminnan tutkimukset erityisesti lääkitsemättömillä skitsofreniapotilailla ovat avainasemassa skitsofrenian etiologiaan liittyvien aivomuutosten toteamiseksi. Myös kuvantamismenetelmiä tullaan käyttämään yhä enemmän skitsofrenian prodromaalivaiheen ja potilaiden lähisukulaisten tutkimiseen. Kirjallisuutta Akbarian S, Bunney W E, Potkin S G, ym.: Altered distribution of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate-diaphorase cells in frontal lobe of schizophrenics implies anomalous cortical development. Arch Gen Psychiatry 50: , 1993 Andreasen N C, Arndt S, Swayze V, ym.: Thalamic abnormalities in schizophrenia visualized through magnetic resonance image averaging. Science 266: , 1994(a) Andreasen N C, Flashman L, Flaum M, ym.: Regional brain abnormalities in schizophrenia with magnetic resonance imaging. JAMA 272: , 1994b Andreasen N C, O Leary D S, Flaum M, ym.: Hypofrontality in schizophrenia: distributed dysfunctional circuits in neuroleptic-naive patients. Lancet 349: , 1997 Aronen H: Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus. Duodecim 2614

9 113: , 1997 Barta P E, Pearlson G D, Brill L B, ym.: Planum temporale asymmetry reversal in schizophrenia: replication and relationship to gray matter abnormalities. Am J Psychiatry 154: , 1997 Bartha R, Williamson P C, Drost D J ym.: Measurement of glutamate and glutamine in the medial prefrontal cortex of nevertreated schizophrenic patients and healthy controls by proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry 54: , 1997 Bertolino A, Nawroz S, Mattay V S, ym.: Regionally specific pattern of neurochemical pathology in schizophrenia as assessed by multislice proton magnetic resonance spectroscopic imaging. Am J Psychiatry 153: , 1996 Bilder R M, Wu H, Bogerts B, ym.: Absence of regional hemispheric volume asymmetries in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 151: , 1994 Bracha H S: Asymmetric rotational (circling behavior), a dopaminerelated asymmetry; preliminary findings in unmedicated and never-medicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 22: , 1987 Breier A, Malhotra A K, Pinals D A, ym.: Association of ketamineinduced psychosis with focal activation of the prefrontal cortex in healthy volunteers. Am J Psychiatry 154: , 1997(b) Breier A, Su T P, Saunders R, ym.: Schizophrenia is associated with elevated amphetamine-induced synaptic dopamine concentrations: evidence from a novel positron emission tomography method. Proc Natl Acad Sci USA 94: , 1997(a) Cannon T D: Abnormalities of brain structure and function in schizophrenia: implications for aetiology and pathophysiology. Ann Med 28: , 1996 Cannon T D, Huttunen M O, Standertskjöld-Nordenstam C G, ym.: Regional brain morphology in siblings discordant for schizophrenia: a magnetic resonance imaging study. Schizophr Res 24: , 1997 Carlsson A: Speculations on the control of mental and motor functions by dopamine-modulated cortico-striato-thalamo-cortical feedback loops. Mount Sinai J Med 55: 6 10, 1988 Chakos M H, Lieberman J A, Alvir J, ym.: Caudate nuclei volumes in schizophrenic patients treated with typical antipsychotics or clozapine. Lancet 345: , 1995 Dao-Castellana M H, Paillere-Martinot M L, Hantraye P, ym.: Presynaptic dopaminergic function in the striatum of schizophrenic patients. Schizophrenia Res 23: , 1997 Davis K L, Kahn R S, Ko G, Davidson M: Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry 148: , 1991 Farde L, Wiesel F-A, Stone-Elander S, ym.: D 2 dopamine receptors in neuroleptic-naive schizophrenic patients. A positron emission tomography study with [ 11 C]-raclopride. Arch Gen Psychiatry 47: , 1990 Farde L, Nakashima F, Hietala J, ym.: Imaging of extrastriatal dopamine D 2 receptors in man with 11C-FLB-457. Psychopharmacology 1997 (painossa) Glantz L A, Lewis D A: Reduction of synaptophysin immunoreactivity in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 54: , 1997 Gur R C, Gur R E: Hypofrontality in schizophrenia. R.I.P. Lancet 345: , 1995 Hietala J, Syvälahti E, Vuorio K, ym.: Presynaptic dopamine function in striatum of neuroleptic-naive schizophrenic patients. Lancet 346: , 1995 Hietala J, Syvälahti E, Vuorio K, ym.: Striatal dopamine D 2 receptor binding characteristics in neuroleptic-naive schizophrenics studied with positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry 51: , 1994 Hietala J, Syvälahti E: Dopamine and schizophrenia. Ann Med 28: , 1996 Isohanni M, Hartikainen A L, Moring J, ym.: Mitä tiedetään skitsofrenian syistä ja taustasta. Duodecim 111: , 1995 Kim J S, Kornhuber H H, Schmid-Burgk W, Holzmuller B: Low cerebrospinal fluis glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neurosci Lett 20: , 1980 Lahti A C, Holcomb H, Medoff D R, Tamminga C A: Ketamine activates psychosis and alters limbic blood flow in schizophrenia. Neuroreport 6: , 1995 Laruelle M, Abi-Dhargam A, van Dyck H, ym.: Single photon emission computerized tomography imaging of amphetamine-induced dopamine release in drug-free schizophrenic subjects. Proc Natl Acad Sci USA 93: , 1996 Liddle P F, Friston K J, Frith C D, ym.: Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia. Br J Psychiatry 160: , 1992 Lim K O, Tew W, Kushner M, ym.: Cortical gray matter volume deficit in patients with first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 153: , 1996 Nopoulos P, Torres I, Flaum M, ym.: Brain morphology in first episode schizophrenia. Am J Psychiatry 152: , 1995 Okubo Y, Suhara T, Suzuki K, ym.: Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature 385: , 1997 Olney J W, Farber N: Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 52: , 1995 Pettegrew J W, Kshawan M S, Panchalingam K, ym.: Alterations in brain high-energy phosphate and membrane phospholipid metabolism in first-episode, drug-naive schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 48: , 1991 Pilowsky L S, Costa D C, Ell P J ym.: D 2 dopamine receptor binding in the basal ganglia of antipsychotic-free schizophrenic patients. An 123-I-IBZM single photon emission computerised tomography study. Br J Psychiatry 164: 16 26, 1994 Sabri O, Erkwoh R, Schreckenberger M, ym.: Correlation of positive symptoms exclusively to hyperperfusion or hypoperfusion of cerebral cortex in never-treated schizophrenics. Lancet 349: , 1997 Saykin A J, Gur R C, Gur R E, ym.: Neuropsychological function in schizophrenia. Selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry 48: , 1991 Shenton M E, Kiknis R, Jolesz F A, ym.: Abnormalities of the left temporal lobe and thought disorder in schizophrenia. N Engl J Med 327: , 1992 Silbersveig D A, Stern E, Frith C, ym.: A functional neuroanatomy of hallucinations in schizophrenia. Nature 378: , 1995 Suddath R L, Christison G W, Torrey E F, ym.: Anatomical abnormalities in the brains of monozygotic twins discordant for schizophrenia. N Engl J Med 322: , 1990 Tiihonen J, Hari R, Naukkarinen H, ym.: Auditory hallucinations may modify activity of the human auditory cortex. Am J Psychiatry 149: , 1992 Ward K E, Friedman L, Wise A, ym.: Meta-analysis of brain and cranial size in schizophrenia. Schizophr Res 22: , 1996 Weinberger D R: Schizophrenia. From neuropathology to neurodevelopment. Lancet 346: , 1995 Vollenweider F X, Leenders K L, Scharffetter C, ym.: Metabolic hyperfrontality and psychopathology in the ketamine model of psychosis using positron emission tomography (PET) and [18F]fluorodeoxyglucose. Eur Neuropsychopharmacology 7: 9 24, 1997 Wong D F, Wagner H N, Tune L E, ym.: Positron emission tomography reveals elevated D 2 dopamine receptors in drugnaive schizophrenics. Science 234: , 1986 JARMO HIETALA, dosentti, apulaislääkäri TYKS:n psykiatrian klinikka Turku 2615