KATSAUS. Kuvantamismenetelmät lääketutkimuksessa. Erkka Syvälahti ja Jarmo Hietala

Transkriptio

1 KATSAUS Kuvantamismenetelmät lääketutkimuksessa Erkka Syvälahti ja Jarmo Hietala Nykyaikaisia kuvantamistekniikoita sovelletaan yhä enemmän lääketutkimukseen ja -kehittelyyn. Ne tuottavat spesifistä tietoa lääkkeiden kinetiikasta ja biologisista vaikutuksista. Emissiotomografiset sekä sähkömagneettisen säteilyn ja kudoksen vuorovaikutukseen perustuvat menetelmät soveltuvat noninvasiivisina monenlaisten fysiologisten ja biokemiallisten kysymysten ratkomiseen in vivo -olosuhteissa eläimillä, terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja potilailla. Eläimiä ei tarvitse kokeiden yhteydessä lopettaa, kuten monissa muissa tutkimusmenetelmissä joudutaan tekemään. Näin ne mahdollistavat mm. eläinten käytön omina verrokkeinaan lääkevaikutuksia seurattaessa. Kuvantamismenetelmien suurin etu on kuitenkin mahdollisuus tutkia terveitä ja sairaita ihmisiä jo lääkekehittelyn varhaisissa vaiheissa. Toistaiseksi näitä menetelmiä on hyödynnetty selvästi eniten keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden tutkimisessa, mutta niitä voidaan aivan yhtä hyvin soveltaa esimerkiksi sydän- ja verisuonitautien tai syöpätautien lääkkeiden tutkimiseen. Lääkekehittelyssä ne voivat suhteellisesta kalleudestaan huolimatta monissa tapauksissa säästää rahaa ja nopeuttaa päätöstentekoa ja jatkotutkimuksia. Lääketutkimus ja lääkekehittely ovat voimakkaan murroksen vaiheessa. Laajoihin ja kalliisiin seulontamenetelmiin turvaudutaan lääkkeitä kehitettäessä yhä harvemmin, ja tutkimusten perustaksi pyritään usein löytämään selkeitä molekyylibiologisia tai elimistön tiettyihin reseptorivälitteisiin säätelyjärjestelmiin kohdistuvia menetelmiä. Tämän jälkeen pyritään siirtymään alustaviin ihmiskokeisiin mahdollisimman varhain, koska eläinkokeisiin liittyy monia ongelmia ja edustavia koemalleja puuttuu useiden tautien osalta. Lisäksi lääkkeiden farmakodynamikka ja farmakokinetiikka voivat olla erilaisia ihmisen elimistössä, ja ne muuttuvat usein myös itse tautiprosessissa. Pyrkimyksenä onkin saada mahdollisimman nopeasti luotettavaa ja suoraa tietoa lääkkeen vaikutuksista ja pitoisuuksista keskeisissä kohde-elimissä tutkittavaa sairautta potevilla ja heidän terveillä verrokeillaan. Lääkevaikutusten mittaaminen ja kuvantamismenetelmät Monissa taudeissa (dementia, syöpä, skitsofrenia ym.) on usein vaikea määrittää selkeästi toivotun hoitovasteen laatu ja määrä ja kliiniset lääketutkimukset voivat kestää pitkään, ennen kuin haluttuja luotettavia tietoja saadaan, ja oikean annoksenkin määrittäminen on usein vaikeata. Keskushermostoon vaikuttavien tai sitä kautta haittavaikutuksia aiheuttavien lääkkeiden tutkiminen on erityisen ongelmallista, koska suoraa tietoa vaikutuksista aivoissa on vaikea saada ja useimmat eläinkoemallit antavat vain viitteellistä Duodecim 114: ,

2 tietoa keskushermoston tautien lääkehoidon mahdollisuuksista. Spesifistä tietoa lääkkeen vaikutuksista ihmisen aivoissa tarvitaan kipeästi, ja pelkästään luotettavan tiedon saanti lääkkeiden siirtymisestä terveiden ja sairaiden henkilöiden veriaivoesteen läpi on ollut ongelmallista. Eniten sovellettuja kuvantamismenetelmiä lääketutkimuksessa ovat nykyään positroniemissiotomografia (PET) ja yksifotoniemissiotomografia (SPECT). Myös ydinmagneettiseen resonanssiin perustuvat kuvantamismenetelmät (MRI), etenkin magneettispektroskopia (MRS) ja toiminnallinen magneettikuvaus (MK), sekä toisaalta eri periaatteella toimiva magnetoenkefalografia (MEG) voivat tulevaisuudessa palvella yhä enemmän myös lääketutkimusta. Nämä menetelmät eroavat toisistaan osin käyttöalueen suhteen ja toisaalta sensitiivisyyden, spesifisyyden sekä aika- ja paikkaresoluution suhteen (Usenius ym. 1993, Lounasmaa ym. 1996, Aronen 1997), ja etenkin MRI-tekniikoita on sovellettu lääkkeiden farmakokinetiikan, verenkiertovaikutusten ja jonkin verran myös metabolisten vaikutusten tutkimiseen ihmisellä (mm. Malet-Martino ja Martino 1991). Emissiotomografiset menetelmät PET ja SPECT tarjoavat muihin tutkimusmenetelmiin verrattuna monia etuja lääketutkimuksessa monipuolisuutensa ja spesifisyytensä vuoksi. Tässä kirjoituksessa keskitytään erityisesti näillä menetelmillä tehtyihin kliinisiin lääketutkimuksiin. Kuvantamismenetelmien toimintaperiaatteista PET ja SPECT ovat tutkimusmenetelmiä, joilla seurataan radioaktiivisilla isotoopeilla merkittyjen ligandien kulkua ja kertymistä elimistössä in vivo -olosuhteissa elimistön normaaleja toimintoja erityisesti häiritsemättä. Parhaimmillaan näiden menetelmien herkkyys ulottuu aina femtomoolitasolle (10 15 mol). PET-tutkimuksessa käytetään hiukkaskiihdyttimessä valmistettuja lyhytikäisiä, yleensä muutamissa minuuteissa tai tunneissa hajoavia isotooppeja (puoliintumisaikoja: 15 O 2 min, 11 C 20 min ja 18 F 110 min). Tutkittavan säderasitus on vähäinen, mikä on erityisen tärkeätä tutkittaessa terveitä vapaaehtoisia. Säderasituksen määrä vaihtelee merkkiaineen mukaan, ja esimerkiksi yksi PET-tutkimus 11 C:llä merkityllä D 2 -reseptorimerkkiaineella raklopridilla vastaa säderasitukseltaan noin neljäsosaa vuotuisesta taustasäteilystä (nykyisin n. 4 msv). Radiokemiallinen merkintämenetelmä voidaan periaatteessa kehittää useimmille lääkeaineille tai elimistön omille rakenneosille ja välittäjäaineille, mikä on emissiotomografisten menetelmien ja erityisesti PET:n selvä etu. SPECT-merkkiaineet emittoivat yhden fotonin kerrallaan atomiytimestä. Niiden puoliintumisaika on yleensä pitempi kuin PET-tutkimuksessa käytettyjen, eikä niiden tuotannossa tarvita syklotronia. Yleisimmin SPECTissä käytettyjä isotooppeja ovat 123 J ja 99m Tc. Molemmissa tekniikoissa käytetyt ainemäärät ovat yleensä mikro-nanogrammoja (ns. tracerannos), eikä niillä ole farmakologisesti mitattavaa vaikutusta. Nykyään voidaan merkitä myös spesifisiin molekyyleihin suunnattuja vasta-aineita in vivo kuvantamistarkoituksiin, ja molekyylibiologiset sovellukset, kuten oligonukleotidien (in situ -hybridisaatio) käyttö kuvantamismerkkiaineina, ovat vilkkaan tutkimuksen kohteena. Kun PET-tekniikassa käytetty lyhytaikainen isotooppi hajoaa kudoksessa, sen ytimestä sinkoutuu positiivisesti varautunut positronihiukkanen, ja se kohtaa kudoksessa olevan negatiivivarauksisen elektronin. Yhtyessään (annihilaatio) ne muuttuvat kahdeksi toisistaan kohtisuoraan kimpoavaksi energiasäteeksi. Positroni-ilmaisimessa eli PET-kamerassa on renkaan muodossa satoja tuikeilmaisimia, joilla voidaan rekisteröidä radioaktiivisuus ja annihilaation tapahtumakohta elimistössä (kuva 1). Tietokone rakentaa saamansa tiedon perusteella leikekuvia radioaktiivisuuden jakaumasta. Uusimmissa PET-kameroissa on mahdollisuus myös kolmiulotteiseen kuvaukseen, joka parantaa menetelmän herkkyyttä kymmenkertaiseksi. Näin voidaan myös säderasitusta pienentää merkittävästi. SPECT-tutkimuksissa käytettävät gammakamerat ovat kehittyneet viime aikoina, mutta PET-tekniikan paikkaresoluutio eli erottelukyky, sensitiivisyys ja kvantifiointimahdollisuudet ovat olennaisesti parempia kuin SPECT-tekniikan. Niinpä PET-tekniikka on ensisijainen tutkimus E. Syvälahti ja J. Hietala

3 K u v a 1. Positroniemissiotomografian toimintaperiaate. Detektorirengas, joka ympäröi kuvattavaa kohdetta, rekisteröi radioaktiivisuuden. menetelmä lääketutkimukseen liittyvässä menetelmien kehittelyssä ja erityistä anatomista tarkkuutta vaativissa tutkimuksissa. Paikkaresoluutio on nykyään käytännössä parhaimmillaan PET-tekniikassa noin 3 5 mm ja SPECT-tekniikassa noin 6 10 mm. Toisaalta SPECT sopii suhteellisen halpuutensa ja helppokäyttöisyytensä vuoksi hyvin PET-tulosten soveltamiseen ja terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja potilailla tehtäviin laajoihin tutkimuksiin. Molemmilla kuvantamismenetelmillä saadaan tietoa alueellisesta radioaktiivisuudesta ajan suhteen. Tätä tietoa käsitellään edelleen matemaattisilla malleilla kvantitatiivisen tiedon saamiseksi biologisista ilmiöistä (Långström ym. 1995). Sovellusalueita lääketutkimuksessa PET- ja SPECT-tekniikat soveltuvat erinomaisesti sekä farmakokineettisten että farmakodynaamisten ongelmien selvittelyyn. Periaatteessa niitä voidaan soveltaa kahdella tavalla, joko 1) merkitsemällä tutkittava lääkeaine ja seuraamalla sen vaiheita ja reaktioita elimistössä tai 2) tutkimalla»kylmän» eli merkitsemättömän, kliinisesti relevantin lääkeannoksen vaikutuksia merkkiaineen käyttäytymiseen kohdekudoksessa ja samalla tutkimuksen kohteena olevaan biologiseen ilmiöön. Farmakokineettisissä tutkimuksissa on mielekästä käyttää suhteellisen pitkän puoliintumisajan omaavia isotooppeja seuranta-ajan pituuden takia (SPECT-tekniikassa esim. 123 J, T 1/2 noin 13 tuntia). Näin saadaan selville mm., miten lääkeaine kulkee suolessa, erittyykö se sappeen, onko sillä enterohepaattista kiertokulkua sekä milloin, miten ja missä määrin se kulkeutuu toivottuun vaikutuskohtaansa elimistössä. Tämäntyyppisiä tutkimuksia ei vielä ole tehty kovin paljon, mutta kiinnostus niihin on lisääntymässä. Vaikka emissiotomografiset menetelmät eivät kudoksessa erottele itse lääkeainetta metaboliiteista, niin metaboliasta voidaan saada yksityiskohtaista tietoa ottamalla kuvantamistutkimusten aikana verinäytteitä kromatografisia analyysejä varten. Erityisen arvokkaita ja uudenlaista tietoa antavia PET- ja SPECT- tekniikat ovat farmakodynaamisissa tutkimuksissa, joissa niiden käyttö on nopeasti laajenemassa ja erilaisia sovellusalueita on käytössä runsaasti. Aivotutkimuksessa kuvantamismenetelmät tarjoavat suoran tien muilla menetelmillä hyvin vaikeasti tutkittavan kohde-elimen toiminnan ja lääkevaikutusten selvittelyssä. Tutkimus onkin tuottanut viime vuosina merkittäviä lääkekehittelyyn, lääkevaikutuksiin ja myös lääkkeiden kliiniseen käyttöön ja annosteluun liittyviä tuloksia. Menetelmät voidaan jakaa karkeasti spesifisten välittäjäainesysteemien (neurokemiallisiin) tutkimuksiin ja systeemitason toiminnallisiin kuvantamistutkimuksiin. Välittäjäainesysteemien tutkimuksessa on toistaiseksi jouduttu tyytymään reseptoriligandi-interaktion tutkimiseen, mutta nykyään pyritään yhä yksityiskohtaisempaan tietoon signaalinvälityksestä, ja tutkimus on etenemässä aina toisiolähettisysteemien tasolle (Långström ym. 1995). Neurokemiallinen kuvantaminen Tutkimukset lääkkeen pääsystä aivoihin ja sitoutumisesta reseptoreihin. Dopamiini- ja serotoniinivälittäjäaineet ovat keskeisiä neuroleptien antipsykoottisissa vaikutuksissa. Raklopridi puolestaan on sulpiridin sukuinen bentsamidijohdos, jota selektiivisenä dopamiini D 2 -reseptorien antagonistina on paljon käytetty radioligandi psy- Kuvantamismenetelmät lääketutkimuksessa 1021

4 A B K u v a 2. A) 11 C-NMSP:n sitoutuminen 5-HT 2 -reseptoreihin aivojen kuorikerroksessa ennen deramsiklaanin antoa ja kolme tuntia sen jälkeen. B) vastaavat aika-radioaktiivisuuskäyrät. Tällä annoksella deramsiklaani syrjäyttää noin 50 % 11 C-NMSP:n sitoutumisesta erityisesti frontaalisessa aivokuoressa mutta ei pikkuaivoissa, jossa on hyvin pieni 5-HT 2A - reseptoritiheys. kofarmakologisessa tutkimuksessa. Käyttämällä 11 C:llä merkittyä raklopridia ja sen uutta kemiallista sukulaista 11 C-FLB 457 -ligandia voidaan PET-tekniikalla saada yksityiskohtaista tietoa dopamiini D 2 -reseptoreista ja niiden jakautumisesta aivoissa (sekä dopamiinia runsaasti sisältävissä tyvitumakkeissa että myös mm. limbiseen järjestelmään kuuluvan mantelitumakkeen tai frontaalisen aivokuoren dopamiinihermosoluissa), erityyppisten neuroleptien vaikutuksista niihin samoin kuin näiden reseptorien määrästä ja toimintatilasta (affiniteetti) terveillä vapaaehtoisilla ja lääkityillä tai lääkitsemättömillä skitsofreniapotilailla. Haloperidolin kemiallinen lähisukulainen ja hyvin potentti neurolepti spiperoni sitoutuu sekä dopamiini D 2 - että serotoniini 5-HT 2 -reseptoreihin. Sen johdosta 11 C-N-metyylispiperonia ( 11 C-NMSP) on käytetty paljon näiden reseptorien kuvantamiseen. Saavutetut tulokset vahvistavat raklopridilla tehtyjä havaintoja dopamiinireseptorien jakautumisesta ihmisaivoissa ja neuroleptien vaikutuksista D 2 -reseptoreihin. Lisäksi 11 C-NMSP-ligandia on käytetty serotoniinireseptorien kuvantamiseen aivojen kuorikerroksessa, koska dopamiinireseptorit eivät vähäisen esiintymisensä vuoksi olennaisesti vaikuta sen sitoutumiseen aivokuoressa. Turussa tutkitaan parhaillaan mm. uudentyyppisen, mahdollisesti ahdistusta poistavan lääkeaineen deramsiklaanin farmakodynamiikkaa (kuva 2). Eläinkokei E. Syvälahti ja J. Hietala

5 K u v a 3. Neuroleptiannoksen ja striatumin D 2 -reseptorien sitoutumisasteen välinen yhteys. Annoksen (pitoisuuden) lisääntyessä miehitysaste ei juuri enää lisäänny. Optimaalinen miehitysaste, jolla saavutetaan antipsykoottinen vaikutus ilman merkittäviä motorisia sivuvaikutuksia lienee % (Farde 1996), mutta asiaa selvitetään edelleen kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa. den ja in vitro -reseptorisitoutumista mittaavien kokeiden perusteella tämän uuden lääkeaineen todennäköinen vaikutusmekanismi on serotoniini 5-HT 2 -reseptorien salpaus. Käyttämällä PET-kokeissa vapaaehtoisilla koehenkilöillä 11 C-NMSPradioligandia on todettu, että kyseinen lääkeaine läpäisee veri-aivoesteen ihmisellä ja tutkituilla annoksilla salpaa saturoituvalla tavalla ihmisaivojen kuorikerroksessa serotoniini 5-HT 2 -reseptoreja. Tämänkaltaisen tiedon saaminen lääkekehittelyn vaiheessa 1 helpottaa päätöksiä jatkokehittelystä ja edistää kliinisten potilastutkimusten suunnittelua mm. lääkeannoksen valinnoissa. Lääkeannoksen ja vasteen tutkiminen. Kuvantamismenetelmiä voidaan käyttää lääkekehittelyä ja myös käytännön lääkehoitoa hyvin palveleviin annos-vastetutkimuksiin. Etenkin 11 C-raklopridia on viime vuosina käytetty paljon reseptorien miehitysasteen (okkupanssin) tutkimiseen käytettäessä erityyppisiä neurolepteja tavanomaisina kliinisinä annoksina. Ruotsalainen Lars Farde tutkimusryhmineen on osoittanut, miten kaikki tavanomaiset neuroleptit miehittävät aivoissa jo varsin pienillä hoitoannoksilla noin % tyvitumakkeiden dopamiini D 2 -reseptoreista. Tärkeä havainto on myös se, että neuroleptien sitoutuessa yli 80 %:iin em. reseptoreista neurologisten haittavaikutusten kuten ekstrapyramidaalioireiden, akatisian ym. esiintymistodennäköisyys on suuri (kuva 3). Edellämainitut PET-tutkimukset ovat käytännössä myötävaikuttaneet neuroleptien nykyiseen rationaaliseen käyttöön psykoosipotilailla niin, että suurista neuroleptiannoksista on pyritty luopumaan ja hoitamaan potilaan ahdistus- ja levottomuusoireita mm. bentsodiatsepiinijohdosten tilapäisellä käytöllä. PET-tutkimukset ovat myös osoittaneet, että neuroleptit vaikuttavat aivoissa pitkään, jopa viikkoja sen jälkeen, kun veressä ei enää ole lääkettä todettavissa nykyisillä mittausmenetelmillä. Tämä sopii hyvin kliinisen kokemukseen, jonka mukaan psykoosioireet harvoin uusiutuvat heti lääkkeen käytön loputtua oireet palaavat usein vasta muutaman päivän tai viikon oireettoman jakson jälkeen. Toisaalta PET-tekniikalla on saatu annos-vastetutkimuksissa tärkeää tietoa klotsapiinin kaltaisten ns. epätyypillisten psykoosilääkkeiden vaikutuksista. On osoitettu, että tavanomaisina hoitoannoksina klotsapiini sitoutuu vain %:iin tyvitumakkeiden dopamiini D 2 -reseptoreista, ja klotsapiini aiheuttaa tunnetusti vain hyvin vähän neurologisia haittavaikutuksia. Lisäksi PET-tutkimusten mukaan klotsapiini sitoutuu hoitoannoksilla merkitsevästi myös dopamiini D 1 -reseptoreihin ja serotoniini 5-HT 2 -reseptoreihin. Varsinkin viimeksi mainitun ominaisuuden uskotaan liittyvän siihen, että klotsapiinilla on suotuisa vaikutus skitsofrenian negatiivisiin oireisiin (aloitekyvyttömyys, passiivisuus ym.) ja että se tehoaa myös huomattavaan osaan muille neurolepteille resistenteistä potilaista. PET-tutkimusta käytetään nyt kaikkien klotsapiinin potentiaalisten kilpailijoiden kliinisissä tutkimuksissa, jotta yhtäläisyydet ja erot sitoutumisessa reseptoreihin in vivo saataisiin selville. Kuvantamismenetelmillä voidaan myös selvittää huonosti tunnettuja lääkkeiden pitkäaikaisvaikutusten mekanismeja ihmisessä. Psyykenlääkkeiden osalta keskushermoston adaptiivisten muutosten tunteminen on oleellista, sillä esimerkiksi masennus- ja tai psykoosilääkkeiden terapeuttiset vaikutukset ja tietyissä tapauksissa myös Kuvantamismenetelmät lääketutkimuksessa 1023

6 K u v a 4. 6-( 18 F)-fluorodopan kertyminen aivoihin ennen entekaponin ja selegiliinin yhdistelmän antamista ja sen jälkeen terveellä koehenkilöllä (yläkuva) ja vastikään sairastuneella Parkinson-potilaalla (alakuva), joka ei ollut saanut levodopahoitoa. haittavaikutukset ilmaantuvat muutamien viikkojen kuluttua. Hiljattain on todettu PET-tekniikalla kahden viikon sitalopraamihoidon lisäävän lievästi dopamiinin vapautumista aivojen tyvitumakkeista terveillä koehenkilöillä (Tiihonen ym. 1996). Kerta-annoksen jälkeen tällaista ei havaittu. Tämä ilmiö saattaa liittyä masennuslääke sitalopraamin antidepressiiviseen vaikutukseen ja toisaalta vähentää esimerkiksi yhteiskäytössä neuroleptien kanssa neurologisten haittavaikutusten esiintymistodennäköisyyttä. Dopamiinitoiminta hermosolussa ja lääkevaikutukset. Kuvantamistekniikoilla voidaan tutkia mm. Parkinsonin taudin patogeneesiä. Taudin vaikeusastetta voidaan selvittää ja seurata mittaamalla presynaptista dopamiinitoimintaa potilaan tyvitumakkeissa. Tästä on saatu paljon kokemusta mm. neurologian klinikassa Turussa. Mittaamalla 6- ( 18 F)-fluorodopaligandin soluunottoa striatumissa, saadaan tieto siitä, miten dopamiinin esiasteena toimiva dopa muuttuu dopamiiniksi potilaiden ja terveiden vapaaehtoisten verrokkien hermosoluissa. PET-tulosten mukaan Parkinsonin taudin vaikeusaste korreloi 6-( 18 F)-fluorodopan hermosoluun oton vähenemiseen. Lääketutkimuksessa tätä havaintoa voidaan hyödyntää mm. kehitettäessä tautiprosessin etenemistä hidastavia neuroprotektiivisia lääkkeitä. Esimerkiksi Parkinsonin tautiin kehiteltävän COMT:n estäjän entakaponin ja MAO:n estäjän selegiliinin vahvistavia vaikutuksia aivojen dopamiinijärjestelmään terveillä henkilöillä ja erivaiheista Parkinsonin tautia sairastavilla (kuva 4) on hiljattain tutkittu 6-( 18 F)-fluorodopalla (Ruottinen ym. 1997). Viimeaikaisten tutkimusten valossa nigrostriataalisen dopamiinijärjestelmän toiminnasta Parkinsonin taudissa voidaan saada vielä parempi kuva mittaamalla PET- tai SPECT-tekniikalla dopamiinin takaisinottoproteiinia presynaptisessa neuronissa. Kudoksen toimintatilaa mittaavat funktionaaliset tutkimukset Neurokemialliset tutkimukset antavat tietoa lääkkeiden sitoutumisesta vaikutuskohtiinsa elimistössä. Lääkkeiden aiheuttamien biologisten 1024 E. Syvälahti ja J. Hietala

7 vaikutusten laadusta, laajuudesta, kestosta ym. voidaan toisaalta saada tietoa erityyppisten toiminnallisten kuvantamistutkimusten avulla. Erityisesti on hyödynnetty elimistössä sokerin vastineena toimivia 18 F:lla merkittyjä glukoosijohdoksia, kuten 18 F-deoksiglukoosia (FDG). Tietyissä syöpätaudeissa taudin aktiivisuutta ja lääkevaikutuksia voidaan mitata seuraamalla sokeriaineenvaihdunnan vilkkautta. Mitä pahanlaatuisempi syöpäpesäke on, sitä vilkkaampi on sen aineenvaihdunta ja sitä enemmän merkkiainetta kertyy kohteeseen. Myös epilepsiassa voidaan vioittunutta aivoaluetta tutkia glukoosijohdoksilla ja tehdä tulosten perusteella päätelmiä leikkaustarpeesta ja lääkevaikutuksista. Alueellisen hermosoluaktiivisuuden mittarina voidaan käyttää FDG:n lisäksi 15 O:lla merkittyä vettä, jonka avulla on mahdollista kvantifioida aivojen alueellista verenvirtausta (Hietala 1997). Tämä ns. radiovesimenetelmä on 15 O:n lyhyen puoliintumisajan (2 min) vuoksi hyvin sovelias erilaisia aivorakenteita aktivoivien ärsykkeiden tutkimiseen. Näin voidaan epäsuorasti testata esimerkiksi näkö-, kuulo-, ajatus- tai liiketoiminnan prosessointiin mahdollisesti vaikuttavia lääkeaineita. Radiovedellä on mahdollista tutkia lääkkeiden aiheuttamia vaikutuksia esimerkiksi sydän- ja luurankolihaksessa. Kardiovaskulaarilääkkeiden farmakodynamiikkaa in vivo on tutkittu toistaiseksi yllättävänkin vähän kuvantamismenetelmillä. PET on ainoa noninvasiivinen menetelmä, jolla voidaan mitata sydänlihaksen ja muiden kudosten verenvirtausta kvantitatiivisesti. Myös kudosten energia-aineenvaihduntaa (mm. sokerin ja rasvahappojen käyttöä), hapenkulutusta ja sympaattista hermotusta voidaan tutkia in vivo PET:llä. K u v a 5. Seliprololin vaikutus reisilihaksen verenvirtaukseen (kuvan yläosa) ja glukoosinkulutukseen (kuvan alaosa) verrattuna lumelääkkeeseen (Malminiemi ym. 1997). (Kuva: Turku PET Center). Turussa on selvitetty uuden kalsiumherkistäjän levosimendaanin vaikutuksia sydämen energetiikkaan ja sydämen pumppaustoiminnan hyötysuhteeseen (Ukkonen ym. 1997). Tutkimuksen avulla saatiin suoraa tietoa lääkkeen vaikutuksista kohde-elimessä. Myös verisuonia laajentavan beetasalpaajan seliprololin vaikutuksia on tutkittu PET:llä (kuva 5). Seliprololi lisää merkittävästi lihasten verenvirtausta terveillä (Malminiemi ym. 1997). Lisääntynyt verenvirtaus ei kuitenkaan paranna lihasten glukoosinkäyttyökykyä, joten pitkäaikaishoidossa todettu lääkkeen vaikutus insuliiniherkkyyden parantajana ei selity lääkkeen välittömillä vaikutuksilla verenkiertoon. Lopuksi Kuvantamismenetelmiä hyödynnetään tulevaisuudessa yhä enemmän lääkeaineiden vaikutusmekanismien selvittämisessä ja toisaalta myös farmakokineettisessä tutkimuksessa. Yksi rajoittava tekijä emissiotomografisissa menetelmissä on sopivien merkkiaineiden puute. Mikäli toisaalta tutkimuskeskuksessa on jo käytettävissä tarpeellinen Kuvantamismenetelmät lääketutkimuksessa 1025

8 radioligandi, käytännön tutkimuksiin voidaan päästä varsin nopeasti. Sovelluksista valtaosa on toistaiseksi keskushermoston alueella, ja tyypillisimpiä tutkimuksia ovat reseptorien sitoutumisastetta koskevat vaiheiden 1 ja 2 tutkimukset. Näistä tutkimuksista saadaan oleellista tietoa lääkeaineen kallista kliinistä jatkokehittelyä varten. Kirjallisuutta Aronen H. Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus. Duodecim 1997; 113: Farde L. The advantage of using positron emission tomography in drug research. 1996; TINS 19: Hietala J. Aivojen kuvantamislöydökset skitsofreniassa. Duodecim 1997; 113: Lounasmaa OV, Hämäläinen M, Hari R, Salmelin R. Information processing in the human brain: magnetoencephalographic approach. Proc Natl Acad Sci 1996; 93: Långström B, Bergström M, Hartvig P, ym. Is PET a tool for drug evaluation? Kirjassa: Comar D, toim. PET for drug development and evaluation. Netherlands: Kluwer Academic Publishers, 1995, s Malet-Martino M-C, Martino R. Uses and limitations of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy in clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinetics 1991; 20: Malminiemi K, Laine H, Knuuti J, ym. Acute effects of celiprolol on muscle blood flow and insulin sensitivity. Studies using [ 15 O]H 2 O, [ 18 F]-fluoro-deoxy-glucose and positron emission tomography. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52: Ruottinen H M, Rinne J O, Oikonen V J, ym. Striatal 6- (18F)fluorodopa accumulation after combined inhibiton of peripheral COMT and MAO type B: Differing response in relation to presynaptic dopaminergic dysfunction. Synapse 1997; 27: Tiihonen J, Kuoppamäki M, Någren K, ym. Serotonergic modulation of D2 dopamine receptor binding in healthy volunteers in vivo. Psychopharmacology 1996; 126: Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, ym. Myocardial efficiency during calcium-sencitization with levosimendan. A non-invasive study employing positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: Usenius J-P, Vainio P, Puranen M, ym. Magneettispektroskopia uusi aivojen tutkimusmenetelmä. Duodecim 1993; 109: ERKKA SYVÄLAHTI, apulaisprofessori Turun yliopisto Kiinamyllynkatu Turku erkka.syvalahti@utu.fi JARMO HIETALA, dosentti, apulaislääkäri TYKS:n psykiatrian klinikka Turku 1026