Uudet tuulet puhaltavat

Transkriptio

1 Uudet tuulet puhaltavat Elina Armstrong ja Katja Peltoniemi Lissabon Vuototautien hoito on jo vuosia ollut varsin hyvällä tasolla niin Suomessa kuin monessa muussakin maassa. Hoidon tarkoituksena on ollut korvata puuttuva hyytymistekijä, jolloin suuremmilta ongelmilta on vältytty. Tähän tarkoitukseen on viimevuosian ollut tarjolla käytännössä joko plasmaperäisiä tai rekombinantti- DNA-tekniikalla valmistettuja hyytymistekijävalmisteita. Lisäksi tarjolla on ollut ns. ohittavia tuotteita vastaainepotilaiden käyttöön. Hyytymistekijälääkkeet ovat tehokkaita ja turvallisia. Meillä Suomessa on jo useamman vuosikymmenen ajan ollut käytäntönä lasten ennaltaehkäisevä hoito ja enenevässä määrin myös aikuisten osalta on siirrytty säännölliseen hyytymistekijäkorvaushoidon annosteluun, jos potilaan yksilöllinen tilanne on sitä vaatinut. Vuosien saatossa potilaat, vanhemmat ja hoitohenkilökunta ovat oppineet miten käytettävissä olevilla lääkkeillä on jokaisen potilaan hoito saatu onnistumaan. Yksilöllinen hoito on viime aikoina noussut esille koko ajan enemmän. On alettu ymmärtää, että vaikka kahdella potilaalla onkin sama tauti, se ei tarkoita että heitä voisi hoitaa samalla muotilla. Vuototaudin hoitoa on siis jouduttu opiskelemaan yhä uudelleen niin kodeissa kuin sairaaloissakin. Nyt tulossa olevat uudet hoitovaihtoehdot antavat aihetta odottaa yhä yksilöllisempää ja sitä kautta parempaa ja tehokkaampaa hoitoa. Samalla tarvitaan jälleen kerran uuden opettelua. Niin lääkäreille, hoitajille, laboratoriohenkilökunnalle kuin potilaillekin uudet hoitovaihtoehdot aiheuttavat merkittävän tarpeen päivittää omaa osaamistaan. EHC, European Haemophilia Consortium, ja WFH, World Federation of Hemophilia järjestävät kansainvälisiä tilaisuuksia joissa käsitellään näitä nyt markkinoille tulevia uusia hoitomuotoja. Marraskuussa järjestettiin Montrealissa, Lissabonissa ja Brysselissä tilaisuuksia joissa yhdistyksemme edustajia oli paikalla kuulemassa uusimmista tutkimustuloksista ja uusien lääkkeiden käyttökokemuksista. Tällä hetkellä erityisesti A- ja B-hemofilioihin sekä vasta-ainepotilaille on tulossa erilaisia uusia lääkkeitä. Toivomme tietenkin että lääkehoitojen kehitystyö jatkuu myös muiden vuototautien osalta yhtä kiivaana. Tässä kirjoituksessa esitellään uusia hemofilian hoitomuotoja, esitetään kysymyksiä ja nostetaan esiin mahdollisia huolia, joita uudet hoitomuodot voivat aiheuttaa sekä vastataan niihin kysymyksiin joihin vastauksia on. Kaikkiin kysymyksiin ei vastausta vielä löydy. Eikä kaikkia kysymyksiäkään ole varmasti vielä osattu edes kysyä. Pitkävaikutteiset hyytymistekijävalmisteet Pitkävaikutteisista tai siis pidemmän puoliintumisajan omaavista hyytymistekijävalmisteista on puhuttu jo useamman vuoden ajan. Viimeisen 2-3 vuoden aikana näitä valmisteita on ollut jo käytössäkin mm. USA:ssa ja Kanadassa ja noin vuoden ajan Euroopassakin mm. Brittein saarilla, Saksassa ja Hollannissa. Pikkuhiljaa siis ihan oikeita käyttökokemuksiakin on maailmalta saatavissa. Mutta mitä ihmettä se pitkävaikutteisuus sitten tarkoittaa? Hyytymistekijöiden puoliintumisajan pidentyminen on saavutettu eri valmisteissa eri tavoin. Ovatko ne siis keskenään täysin erilaisia? Nykyistenkin, perinteisten, hyytymistekijöiden puoliintumisaika on eri potilaiden välillä hyvinkin erilainen. Miten tämä pitäisi huomioida pitkävaikutteisten lääkkeiden kohdalla? Pitkävaikutteisilla valmisteilla vaikutus kestää kauemmin kuin tavanomaisilla hyytymistekijätuotteilla (Taulukko 1). Tämä on saatu aikaan yhdistämällä hyytymistekijään VIII tai IX jokin rakenne jonka avulla se pysyy verenkierrossa entistä pidempään. Näitä rakenteita ovat esim. PEG (polyetyyliglykooli-molekyyli), josta on paljon aiempaa kokemusta eri lääkehoidoissa (esim. hepatiitin hoito), albumiini tai immunoglobuliinin (Fc-) osa. Valmisteissa on siten enemmän eroja kun verrataan aiempiin ns. standardivalmisteisiin. Kun puhutaan biologisesta puoliintumisajasta, tarkoitetaan sitä aikaa, jonka kuluessa lääkeaineen pitoisuus verenkierrossa vähenee (eliminoituu) puoleen. Esimerkiksi jos 80 kg painava mies ottaa 2000 yksikköä (25 yks/kg) hyytymistekijä-viii-valmistetta, nousee FVIII taso 50%:iin ja kuluu 8 tuntia että sen taso on laskenut 25%:iin eli puolittunut. Uusilla pitkävaikutteisella valmisteella FVIII tason puolittumiseen voisi kulua jopa 19 tuntia. Tällöin hoitoa voisi harventaa esimerkiksi siten, että se annetaan kahdesti viikossa sen sijaan, että se annettaisiin joka toinen päivä. Puoliintumisajan käsite ei kuitenkaan elimistössä ole aina näin suoraviivainen, eliminaationopeus ei aina ole suorassa suhteessa lääkkeen pitoisuuteen, vaan siihen vaikuttavat muut tekijät, kuten varastoituminen elimistöön ja monet muut yksilölliset erot. Tiedetään että 12 TIIVISTE 1/2018

2 lapsilla puoliintumisaika on lyhyempi kuin aikuisilla. Joillekin potilaille saattaisi arkea merkittävästi helpottaa annostelu esim. sunnuntai-aamuisin ja keskiviikkoiltaisin, eli noin 3.5 vuorokauden välein. B-hemofiliassa pitkävaikutteinen hyytymistekijä FIX-lääke voidaan antaa kerran viikossa tai jopa harvemmin. Puoliintumisaika voi olla jopa 3-5 vuorokautta. Nykyvalmisteenkin (rfix) suuri kerta-annos (vastaten kaksi kertaa viikossa infusoitavaa annosta) voi eliminoitua odotettua hitaammin. Siksi nykyisin suositellaan yksiköllistä hoidon suunnittelua ja arviointia. Valmisteita on sekä A- että B-hemofiliaan, miksi B-hemofilian valmisteiden puoliintumisaika on niin kovin paljon pidempi kuin A-hemofilian hoitoon tarkoitetuissa valmisteissa? A-hemofiliassa uusien valmisteiden etu ei ole yhtä merkittävä kuin B-hemofiliassa. Tämän ajatellaan johtuvan mm. siitä että FVIII on verenkierrossa sitoutuneena von Willebrandin tekijään (VWF), jonka puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt, keskimäärin 12 tuntia, rajoittaen uusien FVIII-valmisteiden pitkävaikutteisuutta. - Korkeamman hyytymistekijän minimitason (esim 5-10%) voi saavuttaa annostelemalla tiheämmin. Siitä on etua jos on aktiivinen elämäntapa, esim. fyysisesti kuormittava työ tai urheiluharrastus, hyvä suoniyhteys tai jos verenvuotoja tulee tavanomaisesta hoidosta huolimatta Uutta lääkettä kehitettäessä tavoitteena olisi että se vaikuttaisi pitkään, olisi helppo annostella, vähentäisi niveloireitaja muutoksia, ehkäisisi vasta-aineiden kehittymistä ja toimisi parantavana hoitona. Nykyiset uudet lääkkeet ovat turvallisia ja tehokkaita. Virusturvallisuutta on edelleen parannettu valmistusmenetelmissä käytettävillä puhdistustekniikoilla ja välttämällä eläinperäisten materiaalien käyttöä. Vuotojen hoidossa ja leikkaustoimenpiteiden yhteydessä tiedetään että uusien hyytymiskorvaushoitovalmisteiden teho on vähintään yhtä hyvä kuin aiemmin ja pitkävaikutteisuudella ennaltaehkäisevää hoitoa on nyt mahdollista tehostaa. Toisaalta toivomisen varaa vielä olisi: A-hemofiliassa valmisteiden vaikutusaika saisi olla pidempi, annostelu on edelleen suonensisäisesti ja vastaaineiden muodostusta ei toistaiseksi ole pystytty estämään, vaikka onkin paljon kokemusta siitä, etteivät vastaaineet liity lääkevaihtoihin. Pienillä lapsipotilailla tutkimuksia tehosta, turvallisuudesta ja vasta-aineiden muodostumisesta, on vielä kesken. Toisaalta hemofilian parantava hoito voi olla mahdollista geeniterapian keinoin jo lähitulevaisuudessa. Kuka näistä uusista lääkkeistä hyötyy eniten? Ovatko lääkkeet yhtä turvallisia kuin nyt käytössä olevat perinteiset hyytymistekijät? Nykyisin hemofilian korvaushoidosta tiedetään että jos hyytymistekijän taso on < 5%, nivelvuotojen riski kasvaa, eli 1% minimitaso ei riitä. Toisaalta jos hyytymistekijän taso pidettäisiin > 15%, ovat nivelvuodot ja itsestään tulevan verenvuodot hyvin harvinaisia, kuten lievässä hemofiliassa. Voitaisiin ajatella että noin 10% minimitaso estäisi suurimman osan itsestään tulevista vuodoista ja suojaisi suurimmalta osalta altisteisia vuotoja. Ideaalinen tavoitetaso kannattaa pohtia yksilöllisesti ja suunnitella ja toteuttaa hoitoa räätälöidysti. Uusista pitkävaikutteisista korvaushoitovalmisteista voi hyötyä kahdella eri tavalla: - Harvemmin toteutettu annostelu on eduksi esim. pienillä lapsilla, potilailla, joilla on haasteita suoniyhteyden kanssa tai joilla on vähemmän aktiivinen elämäntapa tai tilanne TIIVISTE 1/

3 Ihon alle annosteltavat lääkkeet Hyytymisen tehostajat Aivan uudenlainen mahdollisuus vuototaudin hoidossa ovat ihon alle annosteltavat lääkkeet. Ne eivät ole hyytymistekijöitä vaan toimivat hyytymisjärjestelmässä eri tavalla tehostaen hyytymistä. Osa uuden tyyppisistä lääkkeistä soveltuu A-hemofilia potilaille, osa sekä A- että B-hemofilia potilaille ja mahdollisesti ne voisivat olla käyttökelpoisia muissakin verenvuototaudeissa. Näiden valmisteiden etu on että niitä ei tarvitse annostella suonensisäisesti ja että ne sopivat myös vasta-ainepotilaille, joilla tavanomainen FVIII- tai FIXkorvaushoito ei tehoa. Ne annetaan injektioina ihon alle, samalla tavalla kuin diabetespotilailla insuliini, mutta pitkän vaikutusajan ansiosta annostelu on harvemmin, esim. vain kerran viikossa tai jopa kuukaudessa. Lääkkeen käyttö on siis helpompaa kuin nykyisten hyytymistekijöiden. Suurin osa näistä valmisteista on vielä tutkimusvaiheessa (Taulukko 2). Montreal 14 TIIVISTE 1/2018

4 Mutta miten ihmeessä nämä lääkkeet sitten toimivat? Ja ovatko ne yhtä tehokkaita kuin nyt käytössä olevat? Pisimmällä lääkekehityksessä on japanilaisen lastenlääkärin, Midori Shima n, kehittämä hyytymistekijän VIII rakennetta ja toimintaa jäljittelevä molekyyli (emisitsumabi, ACE910). Tutkimustulokset yli 12-vuotiaiden vastaainepositiivista A-hemofiliaa sairastavien lasten ja aikuisten verenvuotojen estoon ovat olleet lupaavia, suurimmalla osalla tutkimushenkilöistä vuosittainen vuotojen määrä väheni jopa 87%. USA:ssa lääke sai myyntiluvan viime marraskuussa kauppanimellä HemLibra ja on parhaillaan Euroopan lääkeviranomaisen (EMA) arvioitavana. Lääke annostellaan ihonalaisena injektiona kerran viikossa. Jatkotutkimuksia aikuisilla ja pienillä lapsilla ovat käynnissä. Hyytymistä voidaan edistää myös ns. luonnollisten antikoagulanttien, eli veren hyytymisen estäjien, toimintaa estämällä (vasta-vaikutus). Näitä elimistön omia antikoagulantteja ovat esim. antitrombiini, proteiini-c ja proteiini-s. Ne estävät verihyytymiä kasvamasta liian suuriksi ja liuottavat niitä esim. haavan paranemiseen liittyen. Tunnetaan tukostaipumustiloja, joissa jostakin elimistön omasta antikoagulantista on vajetta. Tätä ideaa on nyt hyödynnetty lääkekehityksessä kun veren hyytymistä halutaan tehostaa. Voisiko näiden uusien lääkkeiden annostelua muuttaa tarpeen mukaan itsenäisesti, kuten useimmat potilaat ovat tottuneet toimimaan nykyisten valmisteiden kanssa? Tarvitseeko näiden kanssa olla myös jokin tavallinen hyytymislääke? Sopiiko tämä myös keskivaikeaa tai lievää vuototautia sairastaville? Ovatko nämä valmisteet turvallisia? Hyytymisen tehostajat on tarkoitettu itsestään tulevien verenvuotojen estoon eli ns. ylläpitohoitoon (profylaksi) vaikeassa hemofiliassa. Emisitsumabista on eniten kokemusta. Hoito on toistaiseksi tarkoitettu vain vasta-aine-positiivista A-hemofiliaa sairastaville potilaille. Haittavaikutuksena on veren liiallinen hyytyminen, joka huomioidaan etenkin verenvuototapahtumien hoidossa. Käyttöä todennäköisesti tullaan jatkossa laajentamaan myös ei-vasta-ainepotilaille. Muut hyytymisen tehostajat soveltuvat sekä A- että B-hemofiliassa ja todennäköisesti jatkossa ne voivat olla käyttökelpoisia myös muissa vaikeissa verenvuototaudeissa. Uusien lääkkeiden annostelu on vakio eikä sitä tule muutella itsenäisesti. Verenvuotojen, loukkaantumisien ja leikkaustoimenpiteiden hoidossa hyytymisen tehostajahoito ei yksin riitä, vaan niiden lisäksi tarvitaan hyytymistekijää, jonka käyttö suunnitellaan ja ohjeistetaan jokaisen potilaan tarpeiden mukaan yksilöllisesti. Uusien lääkkeiden tehosta ja turvallisuudesta opitaan koko ajan lisää. Haittavaikutuksia ovat allergiset reaktio, ja vakavat haitat ovat liittyneet veren liialliseen hyytymiseen verenvuotojen hoidon yhteydessä. Tutkimuksissa on ollut kaksi kuolemantapausta. Useita tutkimuksia on käynnissä ja uusia suunnitteilla. Lääkeviranomaiset arvioivat turvallisuusnäkökohtia ennen myyntiluvan myöntämistä. Silti uusia lääkkeitä harkittaessa noudatetaan varovaisuutta ja yksiöllistä harkintaa. Joidenkin kohdalla on hyvä odottaa kunnes käytännön kokemusta kertyy lisää. Parantaako geeniterapia hemofilian? Parantavaksikin hoidoksi tituleerattu geeniterapia on ehkä monimutkaisin ja mielenkiintoisin uusi tulevaisuuden mahdollisuus hemofilian hoitoon. Geeniterapiassa potilaalle siirretään virusvektorin avulla hyytymistekijää valmistava geeni. Siirretty geeni alkaa potilaan elimistössä, esim. maksasoluissa, tuottaa hyytymistekijää. Tulokset ovat olleet hyvinkin lupaavia. Osalla potilaista hyytymistekijätasot on saatu nousemaan muutamaan prosenttiin, osalla kymmeniä prosentteja. B-hemofiliapotilailla tekniikkaa on kokeiltu pisimpään, jatkuva vakiintunut hyytymistekijätuotanto on ollut ensimmäisillä koehenkilöillä 5-7 vuotta. A-hemofiliassa geeniterapia on ollut haastavaa hyytymistekijän VIII geenin isosta koosta johtuen. Mutta nyt tutkimuksissa on alettu saada lupaavia tuloksia. Tosin hyytymistekijätasojen nousu on ollut vaikeasti ennus- tettavaa. Osalla potilaista tasot ovat jääneet hyvinkin vaatimattomiksi ja toisilla taas vastaavasti hyvinkin korkeiksi. Geeninsiirto kuulostaakin jo tieteiselokuvan juonikuviolta. Onko se turvallista? Koska geeniterapia voisi olla suomalaisen potilaan saatavilla? Miksi geeniterapiaa ei voi kaikille kokeilla? Jos geeninsiirto onnistuu, onko tulos loppuelämän kestävä? Aiheuttaako geeninsiirto vastaaineita? Hemofilia on perinteisesti ollut hyvä geeniterapian kohde, koska sitä aiheuttavat geenivirheet tunnetaan hyvin, tarkkaa hyytymistekijäpitoisuuden säätelyä ei tarvita (normaalistikin FVIII ja FIX viitealue on laaja, noin %), vastetta on helppo mitata ja sopivia eläinkoemalleja on käytettävissä. Jo muutaman prosentin nousu FVIII- tai FIXtasoissa lieventää vuoto-alttiutta ja yli 15% tasot suojaavat vuototapahtumilta lähes kokonaan. Geeniterapian haasteena on pääasiassa ollut ihmisen immuunijärjestelmän monimuotoisuus ja hoidon haittavaikutukset ovat liittyneet näihin reaktioihin. Hoidon vaikutus on hävinnyt tai vähentynyt kun puolustusjärjestelmä on tulkinnut siirtogeeniä sisältävät maksasolut vieraiksi ja tuhonnut ne. Tähän on liittynyt lyhytaikainen mutta palautuva maksa-arvojen nousu. Toistaiseksi geeniterapiatutkimuksiin voidaan ottaa vain henkilöitä, joilla ei ole vastustuskykyä hoidossa käytettävälle virusvektorille (AAV) vastaan. Kyseessä on tavallista hengitystieinfektiota aiheuttavan viruksen osa, joten suurella osalla meistä on vasta-aineita. Tämä rajoite toivottavasti ratkaistaan tulevien tutkimusten myötä. Vastaaine-positiivisessa hemofiliassa geeniterapia ei myöskään sovellu. Voisiko siitä kehittää siedätyshoidon keinon, on yksi mielenkiintoinen kysymys tulevaisuudessa. Geeniterapian tavoite on tuottaa pysyvä hemofilian parantava hoito. Tuoreet tutkimustulokset ennustavat hyviä ja pysyviä vasteita. Ehkä hoito on mahdollista joillakin potilailla myös toistaa. TIIVISTE 1/

5 Geeniterapiasta on enemmän kysymyksiä ja pohdittavaa kuin toistaiseksi vastauksia. Tutkimus- ja kehitystyötä tehdään aktiivisesti. Todennäköisesti se on lähivuosina yksi uusi hemofilian hoitomuoto muiden joukossa, siihen sopivilla valikoiduilla potilailla. Onko se saatavilla kaikille ja jopa kehittyvissä maissa? Aika näyttää. Uusien hoitomuotojen tehokkuuden arviointi Perinteisten hyytymistekijöiden hoidon tehon ja toteutumisen arviointi on perustunut sekä vuoto-oireisiin että laboratoriokokeisiin. Näiden uusien hoitomuotojen osalta tilanne on haastava koska sopivia laboratoriomenetelmiä vasta kehitellään ja niitä on mahdollista tilata vain suurimmista laboratorioista. Osalle lääkkeistä ei vielä ole luotettavaa mittaria, jolla hyytymistä voitaisiin määritellä, ja tulosten tulkinnasta ei ole kokemusta. Kuitenkin edelleen tärkeä hoidon tehon mittari niin lääketutkimuksissa, kuin elävässä elämässäkin, on vuotooireiden ja tapahtumien perusteella toteutettu arvio. Uusilla ja nykyisillä lääkkeillä vuotuinen itsestään tulevien verenvuototapahtumien määrä (ABR = annual bleeding rate ) antaa hyvää tietoa hoidon tehosta. Jos ABR on yli 1-2, on katsaus paikallaan, hoitoa tulisi tehostaa tai muuttaa. Tämän kliinisen arvion tueksi toivottavasti saadaan hyviä laboratoriomittareita. Potilaan oma vastuu Potilas on aina oman elämänsä paras asiantuntija. Verenvuototautipotilaalla, tai pienen potilaan vanhemmilla, on kokemusta siitä millainen kunkin potilaan vuototaipumus on ja kuinka sairauttaan hoitaa arkielämässä. Oma ABR on hyvä tietää. Hoito tulee suunnitella yhteistyössä vuototauteihin perehtyneen lääkärin kanssa yksilöllisesti kullekin potilaalle. Uusien hoitomuotojen kohdalla tämä suunnittelu ja yhteistyö korostuvat. Lisäksi on ensiarvoisen tärkeää ottaa selvää hoidon optimoimisesta, erityisesti jos tämänhetkinen hoitotulos ei ole hyvä riippumatta siitä onko hoitoa tarkoituksenmukaista muuttaa vai ei. Mikäli omaan hoitotulokseen ei ole tyytyväinen tulee asia ottaa lääkärin vastaanotolla esiin ja miettiä yhdessä lääkärin kanssa miten tilanne saataisiin parantumaan. Toteutatko kotihoidon seurantaa? Sekä nykyiset että uudet hoidot vaativat seurantaa. Hoidon tehoa ja turvallisuutta tulee arvioida säännöllisesti. Kotihoidon kirjanpidon merkitys korostuu nyt entisestään kun hoitoa suunnitellaan, toteutetaan ja seurataan entistä yksilöllisemmin. Ainoa keino jolla hoitohenkilökunta ja potilaat itse saavat luotettavaa tietoa hoidon toteutumisesta ja onnistumisesta on hyvä kotihoidon kirjanpito. Toivottavasti lähitulevaisuudessa saamme tähän parempia työkaluja, kuten käyttäjäystävällisiä sähköisiä sovelluksia, vaikka on ruutuvihkokin edelleen toimiva keino. Lopuksi Uudet hemofilian hoitomuodot tulevat todennäköisesti muuttamaan verenvuotosairauksien hoitoa tulevaisuudessa merkittävästi. Pitkävaikutteisten hyytymistekijävalmisteiden, vaihtoehtoisten hyytymislääkkeiden ja geeniterapian avulla on mahdollista tehostaa ja merkittävästi helpottaa nykyistä hoito. Harvemmin annosteltava lääke todennäköisesti lisää hoitoon sitoutumista ja edistää ennaltaehkäisevää hoitoa. Ihon alle annosteltavat uudet lääkkeet tuovat vaihtoehtoja etenkin vastaainepositiivisen hemofilian hoitoon ja helpottavat annostelua. Uudet hoitomuodot tuovat mukanaan myös uusia haasteita ja vaativat merkittävää uuden oppimista sekä lääkäreiltä, laboratorioilta, hoitohenkilökunnalta kuin potilaalta itseltään. Erilaisten hoitovaihtoehtojen mahdollisuudet ja rajoitukset tulee huomioida potilaskohtaisesti yksilöiden. Olisiko uusien hoitomuotojen myötä mahdollista löytää ratkaisuja myös laajemmin, kun yli 75% maailman hemofiliapotilaista on edelleen vailla tehokasta hoitoa. Jos sinulla on kysyttävää näistä uusista hoidoista niin ota asia esille oman lääkärisi kanssa. Voit myös kysyä SHYry hallituksen asinatuntijalääkäriltä. Lisätietoa lääketutkimuksista, kts TIIVISTE 1/2018 Bryssel