Eturauhassyövän uro-onkologiaa T.Marttila urologi, oyl SEKS

Transkriptio

1 Eturauhassyövän uro-onkologiaa T.Marttila urologi, oyl SEKS

2 Seinäjoen keskussairaalan urologinen yksikkö 5 urologia, 1 evl, 4 uroterapeuttia 24 (16+8) paikkainen yhteisosasto (korva-ja silmätaudit) 6 leikkauspöytää / viikko n 1000 leikkausta /vuosi urologian poliklinikka n käyntiä / vuosi uro-onkologinen yksikkö v 2006 eturauhassyövän onkologiset hoidot v 2010 munuaissyövän onkologiset hoidot V 2006 lähtien useita faasi II-III lääketutkimuksia

3 Yleistietoa eturauhassyövästä Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä Suomessa n. 14 % riski sairastua elinaikana (1 / 7) ilmaantuvuus 87,7 / vuonna uutta potilasta Potilaita Suomessa yli Eturauhassyöpään sairastuneiden keski-ikä on n. 68 vuotta alle 65 vuotiaita n 1400/v 80% eturauhassyövistä löytyy paikallisena 15% paikallisesti levinnyt 4 20 % tauti laajalle levinnyt dg-vaiheessa (SEER-data) vain 2,6 % miehistä menehtyy eturauhassyöpään 18 % sairastuneista ilmaantuvuus / kuolleisuus 8 : 1 5 vuotiselossaoloennuste 93 %

4 Jos on vain vasara, kaikki ongelmat näyttävät nauloilta

5 Eturauhasyövän hoito Paikallinen tai paikallisesti levinnyt tauti seuranta radikaali kirurgia / sädehoito Levinnyt eturauhassyöpä hormonihoito hormonihoito ja solunsalpaajahoito (Charteed /Stampede) Levinnyt kastraatioresistentti eturauhassyöpä solunsalpaajahoidot dosetakseli, kabatsitakseli II-linjan hormonihoidot abirateroni, entsalutamidi isotooppihoidot, luustolääkkeet radium²²³, denosumabi oireen mukainen hoito

6 Gleason luokitus Gleason pistesumma: 2 yleisintä Gleasonluokkaa lasketaan yhteen

7 Kastraatioresistentin eturauhassyövän määritelmä EAU Guidelines 2014 Antiandrogeenikokeilu ei enää välttämätön

8 Historiaa eturauhassyöpä perinteisesti resistentti solunsalpaajahoidolle 1996 FDA hyväksyntä mitoksantroni- prednisoloni yhdistelmähoidolle kastraatioresistentin eturauhassyövän hoidossa (CRPC) oirehelpotus, ei elinaikaetua objektiivinen vaste 6-8 % estramustiini, vinorelbiini, karboplatiini, epirubiisini

9 Solunsalpaajat

10 TAX 327 & SWOG 9916-tutkimusten merkitys 2004 FDA hyväksyntä dosetakseli- prednisoloni yhdistelmälle CRPC-hoidossa dosetakselista muodostui CRPC hoidon kulmakivi mcrpc muuttui hoidettavaksi taudiksi olennainen vaikutus CRPC jatkotutkimusten suunnitteluun pre-post dosetakseli-kemoterapia viranomaisarvioissa CRPC hoitoon kuuluu aina dosetakseli * *Metastatic castration-resistant Prostatae Cancer.Piling Up the Benefits of Chemotherapy, B.Tombal, EurUrol 2014

11 Dosetakseli stabiloi mikrotubulusverkostoa solujen jakautuminen estyy estää osittain androgeenireseptorin (AR) siirtymistä tumaan ristiresistenssiä II-linjan endokriinisten hoitojen kanssa Epithelial-Mesenchymal-Transition

12 Dosetakseli annostelu annos 75 mg /m² kolmen viikon välein annoslasku 20%:lla tarvittaessa 60mg/m² G-CSF (filgrastiimi, pegfilgrastiimi) tarvittaessa neutropeniaan prednisoloni 5 mg x 2 /vrk usein mukana annos 50 mg /m² kahden viikon välein (Prosty I-tutkimus 2013) parempi siedettävyys, hoitovaste ennallaan tavoite 6-10 sykliä keskeytyksettä vastearvio 4 syklin jälkeen 10 sykliä OS parempi kuin < 10 sykliä * PSA 10 syklin kohdalla positiivinen ennustearvo * n 50 % vaste uusitulla hoitosarjalla, ei näyttöä OS ** dosetakselin liitännäishoidoista ei hyötyä*** bevasitsumabi, sunitinibi, dasatinibi, zibotentaani, aflibersepti hoitoannoksen hinta n 100 Bi-Weekly versus tri-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Kellokumpu-Lehtinen PL et al, Lancet Oncol *Evaluating the Value of Number of Cycles of Docetaxel and Prednisone in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer; Pond et al 2012 EurUrol **Docetaxel reintroduction in patients with metastatic castration-resistant docetaxel-sensitive prostate cancer: a retrospective multicentre study.; Eymard J et al BJU Int ***Castration-resistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment; Sridhar S et al, Eur Urol 2014

13 Uudet CRPC lääkkeet 2004 jälkeen EMA hyväksynyt 6 uutta lääkettä CRPC-hoitoon kabatsitakseli 2010 abirateroni 2011 & 2012 entsalutamidi 2013 & 2014 radium²²³-dikloridi 2013 denosumabi 2011 sipuleucel-t 2013

14 Eturauhasyövän hoitojärjestykseen vaikuttavia tekijöitä Eturauhassyövän hoitovaiheet Rekisteröintitutkimusten lisäksi satunnaistettuja tutkimuksia lääkehoitojärjestyksen paremmuudesta ei ole

15 Kabatsitakseli (Jevtana ) II-linjan CRPC-hoito puolisynteettinen taksaani kuten dosetakseli osoitettu teho dosetakseli resistentissä CRPCssa Tropic ,5 kk elinaikaetu tehoa uusien II-linjan endokriinisten hoitojen jälkeenkin Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial; de Bono J et al Lancet 2010 Cabazitaxel Remains Active in Patients Progressing After Docetaxel Followed by Novel Androgen Receptor Pathway Targeted Therapies; Al Nakouzi N et al, EurUrol 2014

16 Kabatsitakseli mikrotubulusten stabilointi kulkeutuu vain rajoitetusti solun P-glykoproteiini ulosvirtauspumppuun estää osittain ARn kulkeutumista tumaan läpäisee veri-aivoesteen annos mg /m² 3 viikon välein Prosty II 16 mg/ m² 2 viikon välein FIRSTANA-tutkimus, I-linjan hoito (NCT ) sivuvaikutukset dosetakselia vastaavat hoitoannoksen hinta n 4500

17 mcrpc hoitojärjestykseen vaikuttavia tekijöitä huono androgeenireseptori(ar)-inhibitio AR-inhibitio = abirateroni, entsalutamidi, CTC=circulating tumor cells, NEPC=neuroendokriininen eturauhassyöpä ennustaa huonoa AR-inhibitiota lyhyt primaari ADT hoitovaste < kk PSA lasku <50 % 4 vk hoidon jälkeen Gleason summa >8? huono teho abirateronille huono teho entsalutamidille 15.8 % peräkkäisten hoitojen teho rajallinen 30 % nyrkkisääntö AR-V7 silmukointivariantin ilmaantuminen CTC-soluihin NEPC neutrofiili-lymfosyyttisuhde > 5 huono PSA vaste abirateronille LD > 220 huono PSA vaste abirateronille 1.Enzalutamide in castration-resistant prostate cancer patients progressing after docetaxel and abiraterone, Schrader A et al EurUrol Novel predictive markers of PSA response to abiraterone imn men with mcrpc, Leibowitz-Amit R et al Jclin Oncol 2013 abstr Potential value of rapid prostate-specific antigen decline in identifying primary resistance to abiraterone acetate and enzalutamide. Caffo O. et al Future Oncol. 2014, 4.AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer, Antonarakis E. et al NEJM Challenges in Recognizing Treatment-Related Neuroendocrine Prostate Cancer, Beltran H. et al J Clin Oncol 2012

18 Uudet II-linjan hormonilääkkeet

19 Abirateroni (Zytiga ) intrakriininen CYP17 - steroidisynteesin estäjä vaikutus lisämunuaiseen ja syöpäsoluun 1000mg /vrk + prednisoloni 5 mg x 2/vrk EMA ja FDA hyväksyntä 2011 ja 2012 mcrpc post-ja prekemoindikaatio (COU-AA-301 ja 302) AR-signalointiin mahdollista vaikuttaa CRPC-hoidossa INDIKAATIO I tauti edennyt dosetakselihoidon aikana tai sen jälkeen II tauti oireeton tai oireet lieviä, androgeenideprivaatiohoidon epäonnistuttua, solunsalpaajahoito ei ole vielä kliinisesti perusteltua II-indikaatio tulee vaikuttamaan CRPC lääkehoitojärjestykseen kemoterapian aloitus abirateroni 25,2 kk vs lume 16,8 kk 3890e/kk, rajoitettu erityiskorvattavuus postkemo-indikaatiossa

20 Entsalutamidi (Xtandi ) II-polven non-steroidaalinen antiandrogeeni 160mg x 1/vrk sitoutuminen AR x 8-10 vs bikalutamidi 3-vaiheinen vaikutus AR stimulaatio harvoin ei tarvetta kortisonille resistenssi glukokortikoidireseptorin aktivaation kautta? AFFIRM-postkemotutkimus (2012) FDA 2012, EMA 2013 postkemo-indikaatio PREVAIL-prekemotutkimus (2014) FDA ja EMA 2014 prekemo-indikaatio kemoterapian aloitus entsalutamidi 28 kk vs lume 11 kk Hinta 3760 /kk, rajoitettu erityiskorvaus postkemo-indikaatiossa

21 Luustolääkkeet Luuston tukihoito osteoporoosin ehkäisy / hoito kalsium-d-vitamiini-substituutio DEXA-kuvaus, luustotapahtumien (SRE) esto etäpesäkkeiden muodostumisen esto Denosumabi ja tsoledronihappo SRE esto deno vs tsole 20,7 vs 17.1kk med metastaasien esto deno vs lume 29,5 vs 25.2 kk med ei elinaikaetua (Fizazi et al Lancet 2011, Smith et al Lancet 2012) hypokalsemia, leuan osteonekroosi (ONJ)

22 Eturauhassyövän hoidossa käytetyt radioisotoopit Den R. Can J.Urology 2014 alfasäteily = 2 protonia + 2 neutronia (heliumydin) beetasäteily = elektroni tai positroni gammasäteily= ionisoivaa sähkömagneettista säteilyä

23 Radium²²³-dikloridi (Xofigo ) korkea-energinen α-säteilijä (heliumydin) kalsium-analogi 50kBq/kg kertyy osteoblastisiin etäpesäkkeisiin 6 hoitosykliä 4 vk välein (Alsympca tutkimus) elinaikaetu n 3.6 kk luustotapahtumien esto 5.8 kk luuydintoksisuus vähäinen anemia ei eroa lumehoitoon trombosytopenia, neutropenia erittyy ulosteisiin hinta n.4700 /sykli Parker,Nilsson et al, NEJM 2013

24 Radium²²³-dikloridi α-säteilyn kantama 2-10 solukerrosta Shore N, Urology 2015

25 Yhteenvetoa isotooppihoidoista Isotooppihoito tullut osaksi aktiivihoitoa, ei vain palliaatioon Radium²²³ ensisijainen vaihtoehto tutkimustiedon perusteella (elinaikavaste, turvallisuus) oireinen luustopesäkkeinen CRPC > 6 luustopesäkettä, AFOS nuoret potilaat? ei kemoterapiaan soveltuvat (elinaikaennuste?) kipulääkevaste epätyydyttävä

26 mcrpc hoitojärjestys FDA:n ja EMA:n hyväksymät hoidot ei osoitettua elinaikaetua Shore N, Urology 2015

27 CRPC hoitojärjestys Suomi - dosetakseli -II-linjan hormonihoidot (abirateroni, entsalutamidi) - kabatsitakseli Radium 223 Palliatiivinen hoito - kabatsitakseli - II-linjan hormonihoidot

28 Levinneen eturauhassyövän (PC) primääri hormonihoidon haasteita 70 v hoitohistoriasta huolimatta? aikainen vai viivästetty hormonihoito jatkuva vai jaksottainen hoito maksimaalinen androgeeniesto vai ei ennuste perinteisesti tauti muuttuu kastraatioresistentiksi kk 90%:lla M1 tauti med OS kk CRPC OS med kk Eur Urol guidelines 2014

29 Kemoterapia hormonisensitiivisessä levinneessä eturauhassyövässä oletus kemoterapian ennustetta parantavasta vaikutuksesta eturauhasyövässä useita eri soluklooneja, osa primaaristi kastraatiohoidolle resistenttejä eturauhassyöpäsolukko muuttuu hoidon seurauksena kastraatioresistentiksi osa potilaista taudin edettyä liian huonokuntoisia kemoterapiaan CHAARTERED, STAMPEDE, GETUG-AFU 15 tutkimukset

30 Chaarted-study (E3805) ChemoHormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer 790 hormonisensitiivistä M1 PC-potilasta suuri vs pieni tautitaakka ADT tai ADT + dose 75 mg /m² x 6, ei prednisolonia, 1:1 kaikki potilaat OS 44.0 vs 57.6 kk 13.6 kk ero suuri tautitaakka OS 32.2 vs 29.2 kk 17.0 kk ero julkaistu NEJM elokuu 2015 hoitokäytäntöä merkittävästi muuttanut tutkimus

31 STAMPEDE-study The Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy: A Multi-Stage Multi- Arm Randomised Controlled Trial Vuosina , n randomoitua potilasta suurin koskaan tehty eturauhassyövän hoitotutkimus 9 eri tutkimushaaraa, 4 :stä tuloksia SOC (standard of care = ADT) SOC + dose SOC +tsoledroni SOC + dose + tsoledroni etc. EBRT, abirateroni, entsalutamidi, selekoksibi- tutkimushaarat STAMPEDE ADT- kontrolliryhmän (917 potilasta) tulokset kuvastavat tämän päivän tilannetta hormonihoidon tehosta

32 STAMPEDE-kemoterapia ASCO 2015 tulokset 4-haaraisesta tutkimuksesta 2962 potilasta randomointi 2:1:1:1 ADT, ADT+dose, ADT+tsoledronaatti, ADT + dose +tsoledronaatti dose 75mg / m² 3 viikon välein x 6, prednisoloni 10 mg OS parani 67 kk vs 77 kk, ADT vs ADT+ dose, HR 0, 76 % OS parani M1 ryhmässä 43 kk vs 65 kk, ADT vs ADT+dose, HR 0,73% tsoledronaatilla ei vaikutusta OS ADT ja ADT+ tsoledronaattiryhmissä,ii-linjan hoidoissa dose mukana Johtopäätökset ADT ja dosetakseli standardialoitushoito M1 taudissa 22 kk elinaikaetu kemoterapia myös korkean riskin M0 N1 taudissa? James N et al ASCO 2015

33 Chaarted ja Stampede tutkimusten johtopäätökset hormonihoidon ja adjuvantti dosetakselin yhdistelmä on osoitettu (kustannus)tehokkaaksi etäpesäkkeisen hormonisensitiivisen eturauhassyövän hoitovaihtoehdoksi taudin toteamisvaiheessa etäpesäkkeisen eturauhasyövän standardihoidoksi suositellaan endokriinisen hoidon lisänä 6 dosetakseli-hoitosykliä potilaan oltava riittävän hyväkuntoinen sopiakseen kemoterapiaan hyöty suuren tautitaakan potilaille merkittävä primäärihoidon pettäessä II-linjan uudet hormonihoidot käyttöön? dosetakseli uudelleen vai kabatsitakseli?

34 Lopuksi Huolimatta merkittävistä edistysaskelista CRPC:n hoito ei ole kuratiivista Uudet endokriiniset hoidot parantavat potilaan elämänlaatua Eturauhassyövän diagnostiikka ja hoito kehittyvät nopeasti - samoin kustannukset CRPC hyvä hoito vaatii moniammatillista yhteistyötä Kemoterapia mukaan etäpesäkkeisen taudin hoitoon hormonisensitiivisessä vaiheessa Urologian vastuu hoidosta lisääntynee

35 Whitmore s legacy Is cure necessary in those in whom it may be possible? Is cure possible in those in whom it is necessary? Willet F.Whitmore Jr. The Urol.Clin.North America 1990