VIILENNYSHOITO VASTASYNTYNEIDEN HYPOKSIS-ISKEEMISEN ENKEFALOPATIAN HOIDOSSA: VAIKUTUS PÄÄNYMPÄRYKSEN KASVUUN

Transkriptio

1 VIILENNYSHOITOVASTASYNTYNEIDENHYPOKSIS-ISKEEMISENENKEFALOPATIAN HOIDOSSA:VAIKUTUSPÄÄNYMPÄRYKSENKASVUUN SannaMantsinen Tutkielma Lääketieteenkoulutusohjelma Itä-Suomenyliopisto Terveystieteidentiedekunta LääketieteenlaitosLastentaudit Toukokuu2014

2 2 ITÄ-SUOMENYLIOPISTO,Terveystieteidentiedekunta Lääketieteenlaitos Lääketieteenkoulutusohjelma MANTSINEN,SANNAM.:Viilennyshoitovastasyntyneidenhypoksis-iskeemisenenkefalopatianhoidossa:vaikutuspäänympäryksenkasvuun Opinnäytetutkielma,37sivuajaliite(4sivua) Tutkielmanohjaajat:erikoistuvalääkäriMarjoKarvonenjaerikoislääkäriSannaSilvennoinen Toukokuu Avainsanat:Viilennyshoito,vastasyntynyt,hypoksis-iskeeminenenkefalopatia,päänympärys. PerinataalinenasfyksiaaiheuttaaWHO:narvioidenmukaanneljäsosanneonataalikuolemista maailmanlaajuisesti. Perinataaliasfyksian seurauksena voi kehittyä hypoksis-iskeeminen enkefalopatia(hie),joka aiheuttaalievimmilläänväistyviäjalyhytaikaisianeurologisiaoireita, muttavakavimmillaanjohtaakuolemaan.kehittyneissämaissahieonyksimerkittävimmistä kehitysvammaisuudenaiheuttajista. HIEjaetaankliinistenlöydöstenjaEEG:nperusteellakolmeen erivaikeusasteeseen:lievään,kohtalaiseenjavaikeaan.hieaiheuttaamuutoksiamm.tajunnantasossa,asennossa,jäntevyydessä,autonomisenhermostonaktivaatiossajavarhaisheijasteissa.myösepileptisiäkohtauksiavoiesiintyäkohtalaisessahie:ssa. AikaisemminHIE:nhoitokeskittyilähinnäoireidenlievitykseen,muttakymmenenviimevuodenaikanaviilennyshoitoonvakiinnuttanutpaikkansaperinataalisenasfyksianseurauksenaHIE:aansairastuneidenvastasyntyneidenhoidossa.Viilennyshoitoonaloitettavaalletunniniässä,jasenontodettuhidastavanjajopaestävänhapenpuutteestaaiheutuvaasekundaaristaneuronituhoa.Tämälievittääaivovauriotajaparantaamerkittävästilasten ennustetta. Tämäntutkimuksentarkoituksenaoliselvittää,onkoviilennyshoidollavaikutusta lasten päänympäryksen kasvuun. Tätä varten kerättiin kasvutiedot vuosien aikana KYS:ssa viilennetyistä vastasyntyneistä (n=22) ja verrokkiaineistoksi edeltävältä 10 vuodenajanjaksoltakys:stakasvutiedotlapsista,jotkanykykriteereinhoidettaisiinviilennyksellä (n=8). Lasten päänympäryksen kasvua seurattiin 2,5 vuotta. Ei-viilennettyjen lasten päänympärysmittojenjakaumaoliviilennettyihinverrattunavasemmallesiirtynyt(päänympärysten keskiarvot: viilennetyt -,42 SDS ja ei-viilennetyt -1,63 SDS). Päänympärysten mediaanitolivatsyntyessäsamallatasolla,muttaei-viilennettyjenpäänympäryksenmediaani tippuipysyvästialemmalletasolleyhdenkuukaudeniästäalkaen.syntymäpainohuomioiden pitkittäisessäsekamallianalyysissäviilennyshoidollahoidettujenlastenpäänympärysolikeskimäärinsuurempikuinei-viilennetyillälapsilla,eroolitilastollisestimerkitsevä2,5kuukaudeniässäsekäkuukaudeniästäalkaen2,5ikävuoteenasti.tutkimuksenperusteellanäyttää sille,ettäviilennyshoitoparantaapäänympäryksenkasvua. UNIVERSITYOFEASTERNFINLAND,FacultyofHealthSciences

3 3 SchoolofMedicine Medicine MANTSINEN,SANNAM.:ModerateHypothermiaforNeonateswithHypoxic-IschaemicEncephalopathy:theEffectonHeadCircumference Thesis,37pages,appendix(4pages) Tutors:residentMarjoKarvonen,pediatricianSannaSilvennoinen May Keywords:Hypothermia,Neonate,Hypoxic-IschaemicEncephalopathy,HeadCircumference Perinatal asphyxia causes approximately 25 of perinatal deaths worldwide. Inadequate intakeofoxygenduringbirthcanleadtohypoxic-ischaemicencephalopathy(hie).thereis varietyofchangingclinicalandelectroencephalographicmanifestationsinhieanditisdividedintothreeclinicalstages:mild,moderateandsevere.severehiecancausedeathorseveredisability. OnearlierdaysthemedicaltreatmentofHIEwassymptomatic.Moderatehypothermiafortermornear-termneonateswithHIEreducesorpreventsbraindamageandhas improvedtheprognosissubstantially.hypothermiatreatmentmustbestartedbeforetheage ofsixhours.therearetwomethodsincoolingtheinfants:whole-bodyhypothermiaorselected head-cooling. Regardless of the chosen cooling method, the body temperature of the infantisreducedto33-34for72hours. The aim of this study was to determine whether the treatment with moderate hypothermiaforhieinneonateseffectsheadcircumference(hc)growth.twenty-twoterm infants were treated with moderate hypothermia at the Kuopio University Hospital (KUH) between 2008 and2013. They formed the study group.eight term infants born at KUH between1998and2008withperinatalasphyxiaandhieformedthecontrolgroup.theseinfantswouldhavefulfilledthecriteriaforthemoderatehypothermiatreatmenttoday.allrecumbentlength,weightandhcmeasurementsofthesechildrenwerecollected.thefollow-up periodforthehcgrowthwas2.5years.themediansofthehcwereonthesamelevelatbirth inbothofthegroups.fromtheageofonemonththemedianhcofthecontrolgroupwasconstantlysmaller,althoughnostatisticaldifferencecouldbeshown.linearmixedmodelanalysisrevealedsignificantdifferenceinmeanhcbetweenthestudygroupandthecontrolgroup attheageof2.5monthsandfrommonthsto2.5yearswhenadjustedforbirthweight.mean HCwaslargerinthestudygroup.ThisstudysuggeststhatthetreatmentwithmoderatehypothermiaforHIEintermneonatesimprovesheadgrowth. TERMEJÄ

4 4 Anoksia (Kudosten)hapettomuus,täydellinenhapenpuute(vrt.hypoksia) Asfyksia Hapenpuutetila,hengitysvajaus,happivajausjasamanaikainenhiilidioksidinkertyminen Iskemia Paikallinen,riittämättömästäverenvirtauksestajohtuva(kudoksen) hapenpuute,paikallinenverettömyys Hypoksia (Kudosten)hapenniukkuus,eitäydellinenhapenpuute(vrt.anoksia) Perinataalinen Aikajakso20:nnenraskausviikonjavastasyntyneen28ensimmäisen elinvuorokaudenvälillä,ajanjaksontarkkamääritelmähiukanvaihtelee Neonataalinen Vastasyntyneisyyskauden28ensimmäistävuorokautta SISÄLLYS

5 5 JOHDANTO..6 HYPOKSIS-ISKEEMINENENKEFALOPATIA...7 HYPOKSIS-ISKEEMISENAIVOVAURIONSYNTYMEKANISMI...11 VIILENNYSHOITO Viilennyshoidonaiheet Viilennysmenetelmät Viilennyshoidonhaittavaikutukset ViilennyshoitoSuomessa ViilennyshoitoKuopionyliopistollisessasairaalassa...16 TAVOITE AINEISTO..20 TILASTOLLISETMENETELMÄT.23 TULOKSET...24 POHDINTA LÄHTEET...34 LIITE

6 6 JOHDANTO Perinataalinen asfyksia (hapenpuutetila) aiheuttaa merkittävän osan vastasyntyneiden kuolemantapauksista japitkäaikaisistaneurologisistavaurioista.senaiheuttamayhteiskunnallinen taakka on suuri, puhumattakaan inhimillisestä kärsimyksestä. Maailmanlaajuinen vuotuinen neonataalikuolemien määrä on WHO:n arvioiden mukaan noin miljoonaa (WHO, 2013), joista arviolta neljäsosa johtuu perinataaliasfyksiasta (WHO, 2011). Kehittyneissä maissanoin3 5vastasyntyneellätuhannestaelävänäsyntyneestäonperinataaliasfyksia(Jacobsym.2007)jasen aiheuttamakeskivaikea taivaikeahypoksis-iskeeminenenkefalopatia (HIE) todetaan 0,5 4 vastasyntyneellä tuhannesta elävänä syntyneestä (Jacobs ym. 2007, Wagner ym. 1999), alhaisemman tulotason maissa jopa 20:lla 1000:nnesta (Pauliah ym. 2013).Hypoksis-iskeeminenenkefalopatiaaiheuttaapitkäaikaisianeurologisiaongelmia25 60 %:lle sairastuneista ja siihen liittyy 15 20%, joidenkin tutkimusten mukaan jopa 60 %, kuolleisuusvastasyntyneisyyskaudella(vannuccijaperlman1997,wagnerym.1999,jacobs ym.2007,newnamjadeloach2011).suomessasyntyyvuosittainarvioltaparisataalasta, jotkasaavatperinataaliasfyksianseurauksenahie:n(leipäläym.2008). Aikaisemminnäidenlastenennusteeseeneijuurikaanpystyttyvaikuttamaan.Hoitokeskittyi sekundaaristenvaurioidenehkäisyynjapotilaanyksilöllistenoireidenhoitoon.asfyksianaiheuttamaan aivovaurioon ei ollut mahdollisuutta vaikuttaa. Kymmenen viime vuoden ajalta onrunsaastitutkimusnäyttöäsiitä,ettämuutamantunninkuluessasyntymästäaloitettuviilennyshoito lieventää perinataaliasfyksian seurauksia (Gluckman ym. 2005, Shankaran ym. 2005, Jacobs ym. 2007, Leipälä ym.2008, Azzopardi ym. 2009, Simbruner ym.2010, Jacobs ym.2011).

7 7 HYPOKSIS-ISKEEMINENENKEFALOPATIA Vastasyntyneen hypoksis-iskeeminen enkefalopatia ja sen moninaiset kliiniset ilmentymät johtuvathäiriöistäsikiönjaistukanverenkierrossajahapenpuutteestasynnytyksenjaulosautonaikana.hypoksianjaiskemianaiheuttamiaseurauksiaonvaikeakliinisestierottaatoisistaan, molemmilla on merkitystä enkefalopatian kehittymisessä. Lisäksi HIE:n aiheuttanut asfyksiavaurioittaayleensämuitakinelimiätaielinjärjestelmiä,kutenmaksaa,munuaisiaja verenkiertoelimistöä. Tällöin vastasyntyneellä voi olla esimerkiksi maksan- tai munuaisten vajaatoimintaataipahimmillaanvaikeamonielinvaurio,mof(engl.multi-organfailure). HIE:noireitaovatmuunmuassatajunnantasonmuutokset,jäntevyyden,asennonjavarhaisheijasteiden poikkeavuudet sekä kouristukset. HIE jaetaan kolmeen eri vaikeusasteeseen lievään, kohtalaiseen ja vaikeaan kliinisten löydösten ja EEG:ssä nähtävien muutosten perusteella (Sarnat ja Sarnat 1976) (Taulukko 1). Viilennyshoidon edellytyksenä on yleensä pidetty kohtalaista tai vaikeaa HIE:aa, mutta viilennyshoidon laajentamista lievempiin tapauksiinonpohdittu(thoresen2010). LieväHIE(Iaste)onSarnatin jasarnatin(1976)mukaanlyhytaikainen,senoireet kestävät allevuorokauden.vastasyntynytonyliärtynyt,lihastonusonnormaalitaikorostunut,primitiiviheijasteetovatnormaalit,ainoanapoikkeuksenaimemisrefleksionheikko.autonomisessa hermostossa vallitsee sympaattinen aktiivisuus. Valve-EEG:ssä ei ole poikkeavia muutoksia.lievänhie:njälkeenvastasyntyneenkehitysonyleensäainakinlähesnormaalia. KohtalainenHIE(IIaste)kestääoireisenakorkeintaankaksiviikkoa.Tällöinvastasyntyneen tajunnantaso on heikentynyt, asentona on spontaani fleksio, liikehdintä on vähentynyt normaaliinverrattuna,jäntevyysonheikentynyt,primitiiviheijasteetovatheikentyneettaipuuttuvat kokonaan ja autonomisessa hermostossa vallitsee parasympaattinen aktiivisuus. EEG on lievästi vaimentunut perustasoon nähden ja siinä voi näkyä purkauksia. Kohtalaisessa HIE:ssavoimuistavaikeusasteistapoiketenollaepileptisiäkohtausoireita.Mikälikohtalaisen HIE:noireetkestävätalleviidenvuorokaudenajan,onlapsellahyvätmahdollisuudetkehittyä jatkossa normaalisti. Yli viikon kestävät II asteen HIE:n oireet tai EEG:n palautumattomuus normaaliksi viittaavat myöhempiin neurologisiin ongelmiin tai jopa kuolemaan (Sarnat ja

8 8 Sarnat1976).KohtalainenjavaikeaHIEjohtavatkuolemaantaineurologiseenvaurioonnoin puolessatapauksissa(pinym.2009). VaikeassaHIE:ssa(IIIaste)oireidenkestovaihteleetunneistauseisiinviikkoihin.Tällöinvastasyntynytonveltto,tajuton,reagoimaton,refleksitpuuttuvatuseinkokonaan,autonomisen hermostontoimintaonlamaantunutjaeegonhyvinvaimea.näinvaikeassatilanteessakuoleman tai pysyvän neurologisen vaurion riski on käytännössä sata prosenttia. Vaikeaan HIE:aan usein liittyy hengityslama ja verenkierron riittämättömyys, monilla potilailla todetaanmonielinvaurio.

9 9 Taulukko1.Hypoksis-iskeemisenenkefalopatianluokitus(mukailtuSarnatjaSarnat,1976) aste(lievä) IIaste(kohtalainen) IIIaste(vaikea) Tajunnantaso Yliärtynyt Heikentynyt Tajuton,reagoimaton Jäntevyys Normaalitai Heikentynyt Veltto korostunut Spontaaniasento Lieväfleksio Voimakasfleksio Ajoittainen deserebraatio* Spontaanitliikkeet Normaalit Vähentyneet Liikkeitävainreaktioinavoimakkailleärsykkeilletaieilainkaan Venytysheijasteet Ylivilkkaat Ylivilkkaat Vaimentuneettaipuuttuvat Primitiiviheijasteet Normaalit;Imemisrefleksiheikko,Moro vahva Vaimeat;Imemisrefleksiheikkotaipuuttuu, Moroepätäydellinen Hyvinvaimeattaipuuttuvat;Imemisrefleksija Moropuuttuvat Autonomisenhermostonaktiivisuus Sympatikotonia:suuret pupillat,takykardia, limaneritysvähentynyt Parasympatikotonia: pienetpupillat,bradykardia,lisääntynytlimaneritys,hengityskatkokset Lamaantunut:pupillat eivätreagoivalolle, spontaanihengitys puuttuu,sykevaihtelee Aivoperäisetkohtausoireet Ei Kyllä;paikallisiaja Harvoin yleistyneitä EEG Normaalivalve-EEG Lievästivaimentunut EEG,jossavoinäkyä purkauksia VaimeatailähesinaktiivinenEEG,jossavoi ollapurskeita Oireidenkesto Allevuorokausi 2-14vuorokautta Tunteja viikkoja *Deserebraatiodeserebraatiorigiditeettielivaikeaanaivorunkovaurioonviittaavalaaja-alainen erityisestiojentajalihastenjäykkyys,engl.decerebration HIE luokitellaan edelleen lievään, kohtalaiseen tai vaikeaan tämän yli 30 vuotta vanhan asteikon pohjalta, mutta neurologisen kehityksen ennustamiseen luokittelu ei enää sovi niin hyvin kuin aikoinaan. Kliinisten löydösten havaitseminen on hankalampaa, koska nykyään hapenpuutteestakärsivävastasyntynytsaauseinhengitystukealisähapestahengityskonehoitoon asti ja vaikutukseltaan rauhoittavia lääkkeitä käytetään enemmän (de Vries ja Cowan

10 ).Luokittelunkäyttöänykyisinrajoittaamyös,ettäseontehtyyli24tunninikäisillävastasyntyneillä.Päätöksetviilennyshoidonaloittamisestaontehtäväkuudentunninikäänmennessä.

11 11 HYPOKSIS-ISKEEMISENAIVOVAURIONSYNTYMEKANISMI Hermosolut eli neuronit kuolevat kahdessa vaiheessa hypoksis-iskeemisen tapahtuman jälkeen(jacobsym.2007).mikälihapenpuuteonollutvakava,osahermosoluistakuoleevälittömästi.tästävoidaankäyttäämyöstermiäprimaarinensolukuolema(engl.primaryenergy failure). Aerobinen aineenvaihdunta ja aivosähkötoiminta lakkaavat. Tämä johtuu häiriöstä mitokondrioidenatp-synteesissä,mistäseuraasolunenergiavarastojennopeasti,muutamassa sekunnissa, tapahtuva tyhjeneminen. Runsasenergisten fosfaattiyhdisteiden varastojen ehdyttyä energiaa vaativat solun homeostaasista vastaavat toiminnot häiriintyvät vaikeasti. Solueikykeneylläpitämäänkalvopotentiaaliaan,vaannatrium,vesijakalsiumsiirtyvätsolun sisäänjakaliumsolunulkoiseentilaan.solutturpoavat.hapestariippuvaisenenergiantuotannonloputtuaanaerobinenglykolyysijatkuumuutamanminuutinajan,muttatämänostaaelimistön laktaattipitoisuutta ja johtaa asidoosiin. Glukoosivarastojen loputtua ATP-tuotanto pysähtyykokonaan(voipiojakuisma2000,iwatajaiwata2011). Sekundaarineneliviivästynytsolukuolema(engl.secondaryenergyfailure)alkaa8 48tunninkuluttuaakuutistatapahtumasta,latentinvaiheenjälkeen.Seonseuraustamitokondrioiden kumuloituneesta vaurioitumisesta, joka johtaa sytotoksisten entsyymien ja proapoptoottisten eli ohjelmoitua solukuolemaa edeltävien proteiinien vapautumiseen mitokondrioista. Elvytyksen jälkeen kudosten energianpuute voi tilapäisesti korjaantua, mutta reperfuusion aikaansaama hapenpuutteesta kärsineiden solujen uudelleen happeutuminen laukaiseereaktiivistenhappiradikaaliensynnynjatyppioksidinsynteesin.nämäovatnykykäsityksenmukaanmerkittävässäosassareperfuusiovaurionsynnyssä(iwatajaiwata2011). Eläinkokeidenperusteellaontodettu,ettäviivästyneenneuronikuolemanvaikeusasteonsuoraan verrannollinen primaarisen tapahtumanvaikeusasteeseen (Roth ym. 1997). Lopullisen neuronituhon ja aivovaurion kehittymisen kannalta viivästyneellä vaiheella on primaarista vaihetta suurempimerkitys.jopavakavanprimaaritapahtumanjälkeenviivästynytvaiheaiheuttaaerittäinsuurenosansolukuolemista.kohtausaktiviteettimyöslisääntyyviivästyneen solukuolemanvaiheessa(jacobsym.2007).hermosolujentuhoutumisenkaksivaiheisuustäysiaikaisten vastasyntyneiden kohtalaisessa tai vaikeassa HIE:ssa on pystytty todentamaan aivojen magneettikuvantamisella (MRI, engl. magnetic resonance imaging). Elvytyksen jälkeenaivojenoksidatiivinenenergia-aineenvaihduntapalautuunormaaliksi,muttavaintunti-

12 12 en kuluttua sekundaarinen solukuoleman vaihe ja aivovaurio seuraa tästä huolimatta (Rothym.1992,Rothym.1997).Näinollenhoitotoimenpiteetpysyvänaivovaurionehkäisemiseksi täytyy ajoittaa elvytyksen ja solukuoleman sekundaarisen vaiheen käynnistymisen väliseenaikaikkunaaneliniinsanottuunlatenttiinvaiheeseen.

13 13 VIILENNYSHOITO Joantiikinaikoinahavaittiinkylmänedullisetvaikutuksetverenvuodontyrehdyttämisessäja haavoittuneidenhoidossa.huomattiinmyös,ettäkylmäänhylätyttaikylmällealtistetutvauvat säilyivät elossa pidempään. Kliininen mielenkiinto viilennyksen käytölle lääketieteessä alkoi1930-ja1940-luvulla,kunonnistuneesti elvytettiinhypotermisiahukuksiinjoutuneita (Polderman2004,GunnjaThoresen2006).Kaikissanäissätapauksissaosoitettiinviilennyksenhyödyllinenvaikutushapenpuutteenaikana.Tämäherättiajatuksenviilennyksenhyödystähapenpuutteenjälkeen,edellyttäentietystiensinpotilaanonnistunuttaelvytystä. Kunhermosolujenkuolemankaksivaiheisuusiskeemisentapahtumanjälkeenselvisi,ryhdyttiineläinmalleillaselvittämään,voikoneurologisiavaurioitavähentäärajoittamallasekundaarisen vaiheen aiheuttamia vaurioita. Vastasyntyneiden koe-eläinten aivovauriot lievenivät, kun ne muutaman tunnin kuluessa perinataalisen asfyksian jälkeen viilennettiin C:seen(Gunnym.1998,Polderman2004,GunnjaThoresen2006,Schulzkeym.2007).Viilennyshoidon toteuttamiseen liittyi aluksi ja liittyy yhä edelleen paljon pohdittavia käytännönkysymyksiä,kutenviilennyshoidonaloituksenaikaikkuna,hypotermiansyvyysjakesto,uudelleenlämmityksennopeus,sopivienpotilaidenvalintajaviilennysmenetelmänvalinta. Liiansyvällähypotermiallaontodettuolevanenemmänhaittavaikutuksiakuinlievällähypotermialla(33 34C).Viilennyshoidontehoneioletodettuparanevansyvemmällähypotermialla(Polderman2004).Viimevuosinaontehtyuseitakliinisiätutkimuksia,joistaonkertynyt näyttöäviilennyksenvaikuttavuudestaperinataalisenasfyksianaiheuttamienvaurioidenlieventymisestä.kehittyneissämaissaasfyktistenvastasyntyneidenviilennyshoitoonjorutiinikäytössä. Tutkimuksen ja käyttökokemuksen myötä viilennyskäytännöt ovat jo kohtalaisen vakiintuneet,vaikkaainakinpotilasvalinnansuhteenhoitomuotovielähakeerajojaan(thoresen2010). 4.1Viilennyshoidonaiheet Tähänmennessätehdyissäsatunnaistetuissatutkimuksissaviilennyshoitoonkohdistettutäysiaikaisinatailähestäysiaikaisinasyntyneille(gestaatioikä36viikkoa)allekuudentunnin ikäisillevastasyntyneille,joillaonmerkittäväasfyksiajasenseurauksenavähintäänkohtalainenhieja/taikouristuksia.asfyksiankriteereinäonkäytettymataliaapgarinpisteitä,mer-

14 14 kittävää asidoosia tai elvytyksen ja/tai ventilaation tarvetta. Osassa tutkimuksista lisävaatimuksena on käytetty poikkeavuutta amplitudi-integroidussa EEG-rekisteröinnissä (aeeg). Tutkimusten ulkopuolelle on rajattu vastasyntyneet, joilla on kromosomipoikkeavuuksia tai hetivastasyntyneisyyskaudellaoperatiivistahoitoavaativianäkyviäepämuodostumia.yksittäisissätapauksissaviilennyshoitoaononnistuneestiannettumyösvastasyntyneille,joillaon ollutesimerkiksi sydänanomalia(suurtensuontentranspositio),trakeoesofageaalinenfisteli tai kromosomitranslokaatio (Thoresen 2010). Edellä mainituilla kriteereillä toteutetun viilennyshoidon on todettu vähentävän täysiaikaisten ja lähes täysiaikaisten vastasyntyneiden kuolleisuutta sekä neurologista vammautumista (Jacobs ym. 2007, Schulzke ym. 2007, Shah ym.2007,shah2010). 4.2Viilennysmenetelmät Viilennysmenetelmiäonkäytössäkaksi:vastasyntyneenkokokehonviilennysjapäänviilennys.Kokokehonviilennyksessävastasyntynytjäähdytetäänulkoisenviilennyslaitteenavulla ydinlämpötilaltaan33 34C:seen72tunninajaksi(Shankaranym.2005,Azzopardiym.2009, Simbrunerym.2010).Viilennyslaitekierrättäävastasyntyneenympärillekiedotussapeitteessätaihänenallaanolevassapatjassanestettä,jonkalämpötilasäätyyautomaattisestitaijonka lämpötilaasäädetäänvastasyntyneenydinlämmönmukaan.päänviilennyksessä vastasyntyneenpäähänasetetaanviilennysmyssy,jossakiertääkylmäneste.vastasyntyneenydinlämpötila pään viilennyksessä on hivenen korkeampi (34 35C) kuin koko kehon viilennyksessä, muttaviilennysaikaonsama72tuntia(gluckmanym.2005,zhouym.2010).vastasyntynyt voidaanviilentäämyöshänenympärilleenasetetuillakylmäpakkauksillatailopettamallalapsen aktiivinen lämmitys esimerkiksi kuljetuksen yhteydessä (Jacobs ym. 2011). Tällöin vastasyntyneenperäsuolilämpöätuleekuitenkinmonitoroidaliiallisenjäähtymisenestämiseksi. Käytetystä viilennysmenetelmästä riippumatta vastasyntyneen kehon lämpötila nostetaan viilennyshoidonpäätyttyänormaalitasollehitaastinoin0,5tunnissa.

15 15 4.3Viilennyshoidonhaittavaikutukset Viilennyshoitoonvarsinturvallista,eikäsilläoletodettuolevanmerkittäviäpitkäaikaishaittoja.Ohimenevinähaittoinaontodettusinusbradykardiaajatrombosytopeniaa(Trom /l),muttanäilläeioleollutmerkitystäviilennyshoidontoteuttamiselletaisiitätoipumiselle(jacobsym.2007,shahym.2007,leipäläym.2008). Harvinaisempi haittavaikutus on ihonalainen rasvanekroosi, jota on esiintynyt noin %:lla kokokehonviilennyshoitoasaaneistavastasyntyneistä.rasvanekroosinaiheuttamiaihomuutoksiaovatolleetihonalaiskudoksenkovettuminen,punoitusjaturpoaminen,janiitäonesiintynytuseimmitenpakaroissa,selässäjakäsivarsissa.muutoksetovatilmaantuneet4 42vuorokaudeniässäeliainaviilennyshoidonjälkeen.Osallalapsistaontodettumyössamanaikainenhyperkalsemia,muttaonepäselvää,miksiosallarasvanekroosipotilaistahyperkalsemiaa on esiintynyt ja osalla ei. Munuaisten toiminta on ollut kaikilla rasvanekroosipotilailla normaalia. Harvinaisuudestaan huolimatta rasvanekroosi on muistettava viilennyshoidon mahdollisena haittana, koska ihomuutokset saattavat ilmaantua vasta kotiutumisen jälkeen (Strohmym.2012). 4.4ViilennyshoitoSuomessa ViilennyshoitoonSuomessakeskitettyyliopistosairaaloihin.ViilennyshoitoaloitettiinHUS:ssa vuoden2006lopussakansainvälisenmonikeskustutkimuksenyhteydessä(toby-tutkimus)ja tutkimuksenikohteenaolevassakys:ssavuoden2008lopussa.tämänjälkeensuomessaon viilennettynoinyksituhannestavastasyntyneestä(tommiskajametsäranta2012).vastasyntyneen elvytys: Käypä hoito suosituksessa vuodelta 2011 mainitaan lievä viilennyshoito mahdollisestilapsenennustettaparantavanahoitomuotona,muttamuutenviilennyshoidosta eiolevielävaltakunnallistastandardia. KaikistaSuomenvastasyntyneistä,joillaonHIE,hiukanylipuoletsyntyymuuallakuinyliopistosairaalassa (Leipälä ym. 2008). Näin ollen alue- tai keskussairaaloissa syntyneet HIEpotilaat täytyy kiireellisesti kuljettaa lähimpään yliopistosairaalaan viilennyshoitoa varten. Koska viilennyshoito tulee aloittaa kuuden tunnin sisällä lapsen syntymästä, passiivinen tai aktiivinen viilennys aloitetaan usein jo synnytyssairaalassa ja sitä jatketaan siirron aikana.

16 16 Vastasyntyneenelvytys:Käypähoito suosituksessavuodelta2011onvastasyntyneensairaalasiirtoa koskevat ohjeet, mutta siinä ei oteta kantaa kuljetuksen organisointiin. Yhtenäistä valtakunnallistaohjeistustavastasyntyneidensairaalasiirrostaeitoistaiseksiole. 4.5ViilennyshoitoKuopionyliopistollisessasairaalassa KYS:ssa viilennyshoitoa annetaan vastasyntyneiden teho- ja valvontaosastolla, jossa on käytössäcriticool-laitteistokokokehonviilennystävarten.viilennettävätlapsettulevatkys:n ERVA-alueelta (erityisvastuualue). Viilennyshoidon aloittamisen kriteerit (taulukko 2) ovat TOBY-tutkimuksestamuokatutjakäytännössä vastaavatkuinhus:ssa.mikälisyntyyhuonokuntoinenlapsi,jollanapa-phonalle7,00taiemäsvaje(be)on-16taienemmäntaiapgarin pisteet10minuutiniässäovat vähemmänkuintaijollaonventilaationtarve10minuutin iässä, hän voi kuulua viilennyshoidon piiriin. Tällöin lapsi otetaan vastasyntyneiden tehoosastolle seurantaan ja arvioidaan, täyttyvätkö viilennyshoidon aloittamisen kriteerit. Vas- tasyntyneellealoitetaanaeeg-seuranta,mikälilaiteonsaatavilla(taulukko3)jahänenneuro- logista tilaansa seurataan ja arvioidaan enkefalopatia-asteikon mukaan (taulukko 4). Mitä suuremmatenkefalopatia-pisteetovat,sitäheikompionvastasyntyneenennuste.enkefalopatia-pisteidenkokonaismäärä11taiyliviittaavähintäänkohtalaiseenhie:aan(thompsonym. 1997).KYS:ssakäytössäolevaviilennyshoidonohjeonliitteenäopinnäytetyönilopussa(liite 1).

17 17 Taulukko2.ViilennyshoidonaiheetKuopionyliopistollisessasairaalassa ViilennyshoidonaloittamisenaiheetKYS:nvastasyntyneidenteho-osastolla Viilennyshoitoaloitetaanjoskriteerit1-täyttyvät: 1. Lapsengestaatioikäsyntyessä>36viikkoa(34-36viikkoaharkinnanmukaan) 2. Eiepämuodostumia,jotkavaativatleikkaushoitoavastasyntyneenä 3. Ikäalletuntia 4. Merkittäväasfyksiaelivähintäänyksiseuraavista: Apgar10miniässä Elvytyksentaiventilaationtarve10miniässä Asidoosi(pHalle7,00)60minsisälläsyntymästä(napaverestätaimuusta lapsennäytteestä) Emäsvaje(BE)-16taienemmän60minsisälläsyntymästä(napaverestätai muustalapsennäytteestä) 5. Kohtalainentaivaikeahypoksis-iskeeminenenkefalopatia(HIE): AlentunuttajunnantasoJA Ainakinyksiseuraavista: o Hypotonia(paikallinentaiyleistynyt) o Poikkevatrefleksit(moro,tarttuminen) o Puuttuvataiheikkoimu o Kouristukset Taulukko3.JoskäytössäonaEEG-rekisteröinti,kohtalaiseentaivaikeaanHIE:aanviittaamikätahansataulukossa esitetyistälöydöksistä. aeeg-rekisteröinti-kohtalaiseentaivaikeaanhie:aaviittaavat: Normaalitausta,joitakinpurkauksia:äkillinenperustasonpiikkimäinennousu Kohtalaisestipoikkeva:monotoninenkäyrä Vahvastipoikkeava:kapea,monotoninenkäyrä Jatkuvatpurkaukset:toistuvatäkillisetperustasonpiikkimäisetnousut

18 18 Taulukko4.Enkefalopatia-pisteytys:kohtalaisentaivaikeanHIE:nlöydöksetkursivoitu(mukailtuThompsonym. 1997) Tajunnantaso normaali yliärtyvä alentunut tajuton Tonus normaali hypertonia hypotonia veltto Kohtaus ei harvoin,<3/pv usein,>2/pv Asento normaali nyrkistys, poikkeavatliikkeetlinenfleksio voimakas distaa- deserebraatio Moro normaali osittainen puuttuu Tarttuminen normaali huono puuttuu Imu normaali huono puuttuuja/tai puree Hengitys normaali hyperventilaatio lyhyitäapneoita apnea Aukile normaali täysi,eipullota pullottaa

19 19 TAVOITE Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko viilennyshoidolla vaikutusta päänympäryksen kasvuun.lähtökohtaisestiolijotiedossaviilennyshoidonpositiivisetvaikutuksetlapsenkehitykseen,jotenoletuksenanioli,ettäviilennyshoitoparantaamyöspäänympäryksenkasvua.

20 20 AINEISTO Tutkimuksen aineistoksi kerättiin ajalta KYS:ssa viilennyshoitoa saaneetvastasyntyneet,joitaoliyhteensä22:13poikaajatyttöä.lopullisestatutkimusaineistostapoistettiinkolmelasta,joistayhdenneurologistenoireidensyyksipaljastuiäidinautokolarinaiheuttamatakakuopanaivoverenvuotojakaksimenehtyialleviikoniässä.lopulliseen tutkimusaineistoonjäi10poikaajatyttöä(taulukko5).verrokkiryhmäkerättiinkys:npotilastietojärjestelmästä sairaalassa syntyneistä lapsista. Hakukriteereinä käytettiin ICD-10 järjestelmän mukaisia syntymäasfyksiaa, HIE:aa tai näitä läheisesti muistuttavia tiloja tarkoittavia päädiagnoosikoodeja (taulukko 6). Näillä kriteereillä potilastietojärjestelmästälöydettiin209vastasyntynyttä,joistakahdeksantäyttinykyisinkäytössäolevat viilennyshoidonkriteerit.yksinäistälapsistaolimenehtynytalleviikoniässä,jotenverrokkejaoliseitsemän(2poikaajatyttöä). Tutkimusaineisto kerättiin KYS:n sähköisestä potilastietojärjestelmästä, arkistoiduista sairauskertomuksistajamuutamanpotilaanosalta myösjatkohoidostavastanneenkeskussairaalansairauskertomuksista.sairauskertomuksetkäytiinsystemaattisestiläpija kaikistakerättiintiedot,joillavoisiollamerkitystämahdollisestaviilennyshoidostapäätettäessä(sukupuoli,diagnoosit,synnytystapa,synnytyssairaala,raskausviikot,apgar-pisteet,napaverenphlaskimosta ja valtimosta, napaveren BE, ensimmäinen syke, ventilaatiotuki, kohtauslääkitys, EEG-löydökset,päänultraäänitutkimus-jaMRI-löydökset,kasvutiedot,neurologisenkehityksen seurantatiedot ja lisäksi muut mahdolliset poikkeavuudet tiedoissa). Viilennyshoitokriteerittäyttäneistäkerättiinmyöskaikki astikäytettävissäolleetkasvutiedotpäänympäryksen,pituudenjapainonosalta.

21 21 Taulukko5.TutkimuksenkriteerittäyttäneetviilennyshoidetutvastasyntyneetKYS:ssa. Nro Sukupuoliviikot Raskaus- Apgar Apgar Apgar ua-ph uv-ph ua-be uv-be min min 10min 1. M ,74 6, N ,2 - -7,2-3. M ,79 6, ,6 4. N , ,1 - (15min) 5. M ,41 7,40-5,6-5,1 (10min), (15min) 6. M ,96 7, ,5 7. N ,65 6,7-22,3-20,6 8. M ,29 7,46-2,3-1,5 9. N ,79 6,88-24,8-22,1 10. N , ,8 11. N ,95 7,26-14,5-8,2 12. N ,89 7, M ,86 7,36-21,9-4,7 14. N , M ,14 7,21-10,4-9,5 16. M ,22 7, M N ,19 7,42-3,2 0,1 19. M ,01 7,16-11,3-9,1 1 Mennytelottomaksi45miniässä,elvytetty,1,5iässäBE-18,4japH7,23 2 Mennytelottomaksi20miniässä,elvytetty 3 Huomattumenneenelottomaksivajaantunninikäisenä,pHjaBEelvytyksenalussa 4 70miniässäensimmäinencB-pH6,9jacB-BE-27,7

22 22 Taulukko6.VerrokkiaineistoKYS:ssavuosina syntyneetnykyisinviilennyshoitokriteerittäyttävät vastasyntyneet. ICD Päädiagnoosi n n(verrokit) P21.0 Vaikeasyntymäasfyksia P21.1 Lievä/kohtalainensyntymäasfyksia 96 - P21.9 Määrittämätönsyntymäasfyksia 9 1 P90 Vastasyntyneenkouristelu 17 - P91.00 LieväHIE 3 1 P91.01 KeskivaikeaHIE 3 - P91.02 VaikeaHIE 9 1 P91.08 Vastasyntyneenakuuttiaivoiskemia 2 - P91.1 Vastasyntyneen kystinen periventrikulaarinen leukomalasia 2 - P91.3 Vastasyntyneenaivoärsytystila 9 - P91.4 Vastasyntyneenaivotoimintojenvaimeus 1 - P91.8 Muuvastasyntyneenaivohäiriö 1 - P91.9 Määrittämätönvastasyntyneenaivohäiriö 6 - Yhteensä Yksimenehtyivrkiässä,jotenlopullinenverrokkienlukumääräon7.

23 23 TILASTOLLISETMENETELMÄT TilastotieteellisessäanalysoinnissakäytettiinIBMSPSSStatistics19-ohjelmistoa.Päänympärysmittojenjakaumiatarkasteltiinviilennettyjenjaei-viilennettyjenryhmissä.Kaikkimitat (päänympärysmitat ja syntymäpäänympärys sekä -paino) muutettiin ensin iän/raskausviikkojenjasukupuolenmukaanstandardoiduiksi(sds,standarddeviationscore) mitoiksiuusimpienkansallistenkasvureferenssienmukaan(karvonenym.2012,sankilampi ym. 2013). Poikia ja tyttöjä voitiin tällä tavoin tarkastella yhdessä. Ryhmien välillä ei ollut eroasukupuolijakaumassa( 2 -testi).keskiarvotestauksessakäytettiint-testiä,jollatarkasteltiineroasyntymämitoissa(painojapäänympärys)ryhmienvälilläjamann-whitneynu-testiä, jonkaavullatarkasteltiinryhmienvälistäeroaraskausviikkojen,napa-ph:njaapgarpisteiden suhteen. Päänympäryskasvun mediaanikäyriä tarkasteltiin molemmissa ryhmissä vähintään 2,5 ikävuoteen asti. Sekamallianalyysissä tarkasteltiin ikäryhmittäin syntymästä 2,5 ikävuoteenasti,onkopäänympäryksenkasvussaviilennetyilläjaei-viilennetyilläeroasyntymäpainohuomioiden.sekamallihuomioimyösjokaisenyksilönns.sisäisenkorrelaationelisen,että yksilöstä tehdyillä mittausarvoilla on sisäinen riippuvuus, kun tuloksia tarkastellaan aikajanallaeripisteissä.sekäei-viilennettyjenettäviilennettyjenaineistojaettiindesimaali-iänperusteella ikäryhmiin. Ei-viilennettyjen joukossa seuranta-aika osalla lapsista oli jopa yli 10 vuotta, mutta viilennettyjen ryhmässä enimmillään vuotta kuukautta, joten analyysissa huomioitiinikäryhmätkolmeenikävuoteenasti,jolloinjokaisessaikäryhmässäolipäänympäryksenmittatietojakäytettävissäsekätutkimusryhmästäettäverrokeilta.ikäryhmiäolilopultakahdeksan:ikäryhmä0,00vuotta,0,010,08,0,090,16,0,170,24,0,25 0,49,0,500,99,1,001,99,2,002,99.Lapsenensimmäisenelinvuodenaikana pääympäryksen kasvu on nopeinta, siksi tälleaikavälille asetettiin tiheämmin tarkastelupisteitäkuinmyöhemmilleelinvuosille. Monellalapsellasekäverrokeissaettätutkimusryhmässäoliuseitamittaustuloksiasamankin ikäryhmänsisällä.siksikaikkienpäänympärysmittojenjakaumientarkastelunjälkeenkustakinikäryhmästäpoimittiinjatkoanalyyseihinmukaanvainyksi,lähimpänäikäryhmänkeskipistettäolevapäänympärysmitta,jolloinyksittäistenlastenrunsaammatmittaustulokseteivät vääristäneetlopputuloksia.

24 24 TULOKSET Viilennetyillä lapsilla päänympärysmitat olivat normaalisti jakautuneet ja kaikkien päänympärysmittaustenkeskiarvooli-,61sds(keskihajontaelisd1,00)(kuva1).ei-viilennettyjen ryhmässäkaikkienpäänympärysmittaustenkeskiarvooli-1,84sds(sd2,59)(kuva2). Kuva1.Kaikkienpäänympärysmittojenjakaumaviilennetyillä.Keskiarvo-,61,keskihajonta1,00,185.Lkm lukumäärä.

25 25 Kuva2.Kaikkienpäänympärysmittojenjakaumaei-viilennetyilläverrokeilla.Keskiarvo-1,84,keskihajonta2,59, 115.Lkmlukumäärä.

26 26 Kuva3.Päänympärysmittojenjakaumaalle3-vuotiaillaviilennetyillä,kunjokaisestaikäryhmästämukanavain lähimpänäikäryhmänkeskipistettäolevatmitat.keskiarvo-,42,keskihajonta1,01,91.lkmlukumäärä. Ikäryhmittäin poimittujen päänympärysmittausten keskiarvo viilennetyillä lapsilla oli -,42 SDS(SD1,01)(kuva3).Ei-viilennetyillälapsillavastaavastipäänympärysmittaustenkeskiarvooli-1,63SDS(SD2,69)(kuva4).

27 27 Kuva4.Päänympärysmittojenjakaumaalle7-vuotiaillaei-viilennetyillä,kunjokaisestaikäryhmästämukanavain lähimpänäikäryhmänkeskipistettäolevatmitat.keskiarvo-1,63,keskihajonta2,69,57.lkmlukumäärä. Viilennettyjen ryhmässä päänympärysmittojen mediaanikäyrä on melko tasainen ja lähem- pänä0-tasoa(sd-yksiköissä),kuntaasei-viilennettyjenryhmässäpäänympärysmittojenme- diaanikäyrälähteelaskemaanhetisyntymänjälkeen(kuva5).ryhmienvälilläeiolemerkit- sevää eroa syntymäpäänympäryksissä (p 0,94), ja kummassakin ryhmässä syntymä- päänympärysonlähelläväestönmediaania,muttaei-viilennettyjenverrokkienpäänympäryk- senmediaanikäyrälaskeeviilennettyjenmediaanikäyränalapuolellepysyvästijokuukauden ikään mennessä (ikäryhmä 2). Keskiarvojen luottamusvälit menevät kuitenkin päällekkäin, jollointilastollistaeroaryhmienmediaanikäyrienvälilläeioletodettavissa.

28 28 Kuva5.Päänympäryksenmediaanitjakeskiarvojen95%:nluottamusvälitikäryhmittäin3-vuotiaiksiasti. Pitkittäisessäsekamallianalyysissaviilennettyjenpäänympärys-SDSolikeskimäärinsuurempikuinei-viilennetyillä.Eroolitilastollisestimerkitsevä2,5kuukaudenikäisillä(p0,03)ja kuukaudenikäisillätaisitävanhemmillalapsilla(p0,02)(kuva6). Syntymäpäänympäryksessäeiollutmerkitsevääeroaryhmienvälillä(p0,94),muttasyntymäpainossaei-viilennetyt(keskiarvo0,79SDS)olivatmerkitsevästiviilennettyjä(keskiarvo -,64SDS)painavampia(p0,04),ryhmienvälineneroolikeskimäärin1,2SDS

29 29 Kuva6.Viilennettyjenjaei-viilennettyjenvälinenkeskimääräinenpäänympäryksenero(SDS-yksikköinä)95% luottamusväleineen.0-tasoedustaaei-viilennettyjenryhmää.tunnusluvutsaatupitkittäisestäsekamallianalyysista, jossaselittävinämuuttujinaviilennyshoito(kyllä/ei),ikäryhmäjasyntymäpaino. Raskausviikkojen, apgar-pisteiden ja napa-ph:n suhteen viilennettyjen ja ei-viilennettyjen ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja. Sukupuolten välillä ei ollut eroa viilennyshoidon suhteen(p0,52).

30 30 POHDINTA Tässä tutkimuksessa havaittiin, että päänympärysten mediaanit olivat viilennetyillä ja eiviilennetyillä syntyessä samalla tasolla, mutta ei-viilennettyjen päänympäryksen mediaani tippuipysyvästialemmalletasolleyhdenkuukaudeniästäalkaen.syntymäpainohuomioiden pitkittäisessäsekamallianalyysissäviilennyshoidollahoidettujenlastenpäänympärysolikeskimäärinsuurempikuinei-viilennetyillälapsilla,eroolitilastollisestimerkitsevä2,5kuukaudeniässäsekäkuukaudeniästäalkaen2,5ikävuoteenasti.tutkimuksenperusteellaviilennyshoitonäyttääparantavanpäänympäryksenkasvua. Suomessa lapsilta mitataan systemaattisesti päänympäryksen kasvu neuvolakäynneillä. THL:n Lastenneuvolakäsikirja vuodelta 2013 ohjeistaa mittaamaan päänympäryksen jokaisessa lastenneuvolan määräaikaistarkastuksessa ja jatkamaan mittauksia kouluikään asti. Päänympäryksen seuranta on tärkeintä lapsen ensimmäisten elinkuukausien aikana, jolloin päänkasvuonsuurinta.tavoitteenaonhuomatapäänkasvunpoikkeavuudetajoissaennen mahdollisten neurologisten oireiden ilmenemistä, ja päästä ajoissa hoitamaan kasvupoikkeavuuksienaiheuttajaa. Lapsilla,joillaonvastasyntyneenäHIE,onhavaittupäänympäryksenkasvunolevanterveitä verrokkejahuonompaaainakinja12kuukauden(lowym.1984,lowym.1988)sekä vuodenikäänasti(rothym.1997).onmyöstodettu,ettäpäänympäryksensuhdeluvun(hcr, headcircumferenceratioluku,jokaonhavaitunpäänympäryksenjapäänympäryksenennusteen suhde prosentteina; luku eliminoi mm. sukupuolen vaikutuksen päänympäryksen kasvuun) pieneneminen yli 3,1 %-yksikköä syntymän ja kuukauden iän välillä ennustaa mikrokefaliankehittymistäennen18kuukaudenikää90%:nsensitiivisyydelläja85%:nspesifisyydellä(cordesym.1994).vuosina syntyneillä52:llalievästätaikeskivaikeasta HIE:sta kärsineellä lapsella tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että 12 kuukauden iässä 48%:llatutkituistaolimikrokefalia,jonkamääritelmänätässätutkimuksessaolipäänympäryksenjääminenallekolmannenpersentiilin(<-1,88SDS)ja53%:llapäänympäryksenkasvu olisuboptimaalistaelipäänkasvutipahtisyntymästäensimmäiseenikävuoteenmennessäyli 2SDSsyntymä-SDS-tasosta.Vertailuaineistossakumpaakinolivain(Mercuriym.2000). Toisessatutkimuksissalapsilla,joilleoliHIE:nseurauksenajäänytvielävuodeniässähavait-

31 31 tava motorinen kehitysvamma, todettiin jo kuukauden iästä alkaen havaittava päänympäryksenkasvunhidastuminen(shankaranym.1991). HIE:nvaikeusasteellaonmyöstodettuolevanvaikutustapäänympäryksenkasvuun.JamaikalaisessaretrospektiivisessatutkimuksessaGarbuttjaTrotman(2009)totesivat,ettälapsilla, joillaolikohtalainentaivaikeahie,oliseurannassamerkitsevästipienempipäänympärys(p 0,05)kuinlapsilla,joillaolilieväHIE.VaikeaHIEvaikuttivielämerkitsevämminpäänympäryksenkasvuahidastavastikuinkohtalainenHIE.Toinentutkimustoteaa,ettälapsilla,joilla oli vaikea HIE tai lähtötilanteessa huono ennuste, oli merkitsevästi pienempi päänympärys päivän iässä verrattuna lapsiin, joilla oli lievä tai kohtalainen HIE (Ilves ym. 2008). PäänympärykselläyhdenkuukaudeniässätodettiinmerkittävänegatiivinenkorrelaatioHIE:n vaikeusasteenkanssa(p0,01,korrelaatio(r)-0,31)javastaavastinegatiivinenkorrelaatio lapsenneurologisenkehityksenlopputulemaan18kuukaudeniässä(p0,01,-0,30).esimerkiksi pituuskasvuun HIE:lla tai sen vaikeudella ei kuitenkaan ollut mitään vaikutusta ja painonkehitykseenkinvainvähäinenvaikutus. Koskalähtökohtaisestiolijotiedossaviilennyshoidonpositiivisetvaikutuksetlapsenkehitykseen ja neurologista vammautumista vähentävä tai ainakin lieventävä vaikutus, niin hypoteesinanioli,ettäviilennyshoitoparantaapäänympäryksenkasvua.samansuuntaiseentulokseenpäätyivätmyösazzopardiym.vuonna2009,muttatutkimuksessa18kuukaudenseuranta-aikanaeiryhmienvälillesaatumerkitsevääeroa(p0,48). Aineistossani viilennetyillä lapsilla päänympäryksen kasvu näyttää paremmalta kuin eiviilennetyilläverrokeillajaerottulivatesiinjoensimmäisenelinkuukaudenaikana.tilastollistamerkitsevyyttäryhmienvälilleeikuitenkaansaatu,mikäjohtuuosaltaanvarmastiaineistonpienestäkoosta,erityisestiverrokkiaineistoolihyvinpieni.verrokkienpieneenmäärään onluultavastimontasyytä.ensinnäkinpotilastiedothaettiintietokannastapäädiagnoosikoodienperusteella.tällämenetelmälläeiluultavimminlöydykaikkimahdollisetverrokit,koska osallapotilaistaasfyksiaontodennäköisestimerkittysivudiagnoosiksi.mahdollistaonmyös, ettähakukoodivalikoimaeiollutriittävänkattavalöytääkseenkaikkipotentiaalisetviilennyskandidaatit.

32 32 Toisena merkittävänä tekijänä verrokkien pienelle määrälle on se, että viilennettävät vastasyntyneettulevatkys:aankokoerva-alueelta,muttaverrokkiaineistokoostuupelkästään KYS:ssa syntyneistä lapsista. Lopullisen tutkimusaineistoni viilennetyistä oli syntynyt KYS:ssa, Keski-Suomen keskussairaalassa, Mikkelin keskussairaalassa ja Pohjois- Karjalankeskussairaalassa.AlueensairaaloistaJyväskylässä syntyy enitenlapsia,mikäselittää KSKS:n suuren osuuden viilennettävistä vastasyntyneistä. Noin puolet viilennettävistä tuleekuitenkinomansairaalan,kys:n,sisältä. Tutkimuksessatarkasteltunanoin3,5vuoden ajanjaksona KYS:ssa syntyi viilennyshoidon kriteerit täyttävää lasta. Voidaan siis olettaa, että10vuodenaikana,joltaverrokkiaineistokerättiin,olisipitänytlöytyäjopakolminkertainenmääräviilennyshoitokandidaattejanytlöydetynsijaan,koskatiedossaeiole,ettäsyntymäasfyksiaolisilisääntynytviimevuosienaikana.muidenkys:nerva-alueensairaaloiden osaltaeioletiedossa,kuinkapaljonviilennyshoidonkriteerittäyttäviälapsianäissävastaavana10vuodenajanjaksonaonsyntynyt.viilennyshoitomyösvähentäävarhaistakuolleisuutta elitodennäköisestiosalöytymättäjääneistälapsistaonmenehtynyt,muttadiagnoosikoodina onjokinmuukuinasfyksia,esim.monielinvauriotaimunuaistenvajaatoiminta. Kolmantenajaehkämerkittävimpänäongelmanaverrokkiaineistonkeräämisessäolivatpuutteellisetsairauskertomusmerkinnät.EnnenkuinviilennyshoitoaKYS:ssaolitarjolla,eiasfyktistenvastasyntyneidenalkuvaiheitakirjattupotilastietoihinniintarkastikuinnykyisin.Tällöineiolluttarvettasamanlaisellesystemaattisellejärjestelmällehetiensimmäistenelintuntienaikanakuinnytviilennyshoidonaikakautena.Erityisestineurologistenoireidenesiintymistäjaniidenajankohtaaolihyvinvaikeaaselvittääsairauskertomusmerkinnöistä.Merkintöjen perusteellaeiainapystynytosoittamaan,onkovastasyntyneelläolluthievaiei,vaikkamuutenviilennyshoitokriteeritolisivatkintäyttyneet.muutamapotentiaalinenviilennyshoitokandidaattionsaattanutjäädätästäsyystätutkimuksenulkopuolelle. Ei-viilennetytverrokitolivatsyntymäpainoltaansuurempiakuintutkimusryhmänviilennetyt lapset.tämäerosyntymäpainoissavoiollapieneenaineistoonliittyvääsattumaa.viimevuosina lisääntynyt odottavien äitien raskausdiabeteksen seulonta, tiukentuneet raskausdiabeteksen raja-arvot ja tehostunut verensokeriseuranta ovat mahdollisesti hillinneet lasten sikiöaikaistakasvua,koskakasvuolosuhteetovatolleet vähemmänmakeat.

33 33 Vastasyntyneenäasfyksianvuoksiviilennyshoidettujenlastenaineistoniyhdestäyliopistosairaalastaantaaviitettäsiitä,ettäviilennyshoidollaonmyöspäänympäryksenkasvuaparantavaavaikutusta.Tämäntilastollisenmerkitsevyydenosoittamiseksitarvittaisiinkuitenkinsuurempitutkimusaineisto.Josnäinkarkeamittarikuinpäänympäryksenkasvupystyyosoittamaanviilennyshoidonvaikutuksen,kertoose,ettäviilennyshoidollaontodennäköisestisuurestisuojaavavaikutushapenpuutteestakärsineenvastasyntyneenaivoille.

34 34 10LÄHTEET AzzopardiD,StrohmB,EdwardsA,ym.fortheTOBYstudygroup.Moderatehypothermiato treatperinatalasphyxialencephalopathy.englmed2009;361: CordesI,RolandE,LuptonB,HillA.Earlypredictionofthedevelopmentofmicrocephalyafter hypoxic-ischemicencephalopathyinthefull-termnewborn.pediatrics1994;5: devriesl,cowanf.evolvingunderstandingofhypoxic-ischemicencephalopathyintheterm infant.seminpediatrneurol2009;16: Elvytys (vastasyntynyt) (online). Käypä hoito suositus. Suomalaisen lääkäriseura DuodeciminjaSuomenPerinatologisenseuranSuomenNeonatologit alajaoksenasettamatyöryhmä. Helsinki:SuomalainenlääkäriseuraDuodecim,2011(viitattu ).SaatavillaInternetissä GarbuttA,TrotmanH.Outcomeofneonateswithhypoxicischaemicencephalopathyadmitted to the neonatal unit of the University Hospital of the West Indies. Ann Trop Paediatr 2009;29: GluckmanP,WyattJ,AzzopardiD,ym.onbehalfoftheCoolCapstudygroup.Selectivehead coolingwithmildsystemichypothermiaafterneonatalencephalopathy:multicenterrandomizedtrial.lancet2005;365: GunnA,GunnT,GunningM,WilliamsC,GluckmanP.Neuroprotectionwithprolongedhead coolingstartedbeforepostischemicseizuresinfetalsheep.pediatrics1998;102: GunnA,ThoresenM.Hypothermicneuroprotection.NeuroRx2006;3: IlvesP,LintropM,TalvikI,MuugK,MaipuuL,MetsvahtT.Lowcerebralbloodflowvelocity and head circumference in infants with severe hypoxic ischemic encephalopathy and poor outcome.actapaediatr2008;98:

35 35 IwataO,IwataS.Fillingtheevidencegap:Howcanweimprovetheoutcomeofneonatalencephalopathyinthenext10years?BrainDev2011;33: JacobsS,HuntR,Tarnow-MordiW,InderT,DavisP.Coolingfornewbornswithhypoxicischaemicencephalopathy.CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,Issue4.Art.No.: CD DOI: / CD pub2 Jacobs S, Morley C, Inder T, ym. on behalf of the Infant Cooling Evaluation Collaboration. Whole-bodyhypothermiafortermandnear-termnewbornswithhypoxic-ischemicencephalopathy:randomizedcontrolledtrial.ArchPediatrAdolescMed2011;165: Karvonen M, Hannila ML, Saari A, Dunkel L. New Finnish reference for head circumference frombirthtoyears.annmed2012;44: LeipäläJ,MetsärantaM,MarttilaR,GrahnR,SundR,MalmivaaraA.Viilennyksenvaikuttavuus ja turvallisuus vastasyntyneen hypoksis-iskeemisen enkefalopatian hoidossa. Suom Lääkäril 2008;49: LowJ,GalbraithR,MuirD,KillenH,PaterE,KarchmarE.Factorsassociatedwithmotorand cognitive deficits in children after intrapartum fetal hypoxia. Am Obstet Gynecol 1984;148: LowJ,GalbraithR,MuirD, KillenH, PaterE,KarchmarE.Motorandcognitivedeficits after intrapartumasphyxiainthematurefetus.amobstetgynecol1988;158: MercuriE,RicciD,CowanF,ym.Headgrowthininfantswithhypoxic-ischemicencephalopathy:correlationwithneonatalmagneticresonanceimaging.Pediatrics2000;106: Newnam K, DeLoach D. Neonatal hypothermia: method to provide neuroprotection after hypoxicischemicencephalopathy.nainr2011;11:

36 36 PauliahS,ShankaranS,WadeA,CadyE,ThayyilE.Therapeutichypothermiaforneonatalencephalopathy in low- and middle-income countries: systematic review and meta-analysis. PLoSONE,2013;8:3:e Pin T, Eldridge B, Galea M. Review of developmental outcomes of term infants with postasphyxianeonatalencephalopathy.pediatrics2009;124: PoldermanK.ApplicationoftherapeutichypothermiaintheICU:opportunitiesandpitfalls of promising treatment modality. Part 1: Indications and evidence. Intensive Care Med. 2004;30: RothS,BaudinJ,CadyE,ym.Relationofderangedneonatalcerebraloxidativemetabolism withneurodevelopmentaloutcomeandheadcircumferenceatyears.devmedchildneurol 1997;39: Roth S, Edward A, Cady E, ym. Relation between cerebral oxidative metabolism following birth asphyxia, and neurodevelopmental outcome and brain growth at one year. Dev Med ChildNeurol1992;34: SankilampiU,HannilaML,SaariA,GisslerM,DunkelL.Newpopulation-basedreferencesfor birthweight,length,andheadcircumferenceinsingletonsandtwinsfrom23to43gestation weeks.annmed2013;45: SarnatH,SarnatM.Neonatalencephalopathyfollowingfetaldistress:clinicalandelectroencephalographicstudy.ArchNeurol1976;33: SchulzkeS,RaoS,PatoleS.systematicviewofcoolingforneuroprotectioninneonateswith hypoxicischemicencephalopathyarewethereyet?bmcpediatrics2007;7:30. ShahP,OhlssonA,PerlmanM.Hypothermiatotreatneonatalhypoxicischemicencephalopathy:systemicreview.ArchPediatrAdolescMed2007;161:951-8.

37 37 ShahP.Hypothermia:systematicreviewandmeta-analysisofclinicaltrials.SeminFetalNeonatalMed2010;15: ShankaranS,LaptookA,EhrenkranzR,ym.fortheNationalInstituteofChildHealthandHuman Development Neonatal Research Network. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemicencephalopathy.englmed2005;353: Shankaran S, Woldt E, Koepke T, Bedard M, Nandyal R. Acute neonatal morbidity andlongtermcentralnervoussystem sequelaeofperinatalasphyxiainterminfants.earlyhumdev 1991;25: SimbrunerG,MittalR,RohlmannF,MucheR,neo.nEURO.networkTrialParticipants.Systemic hypothermiaafterneonatalencephalopathy:outcomesofneo.neuro.networkrct.pediatrics 2010;126:e771-e8. StrohmB,HobsonA,BrocklehurstP,EdwardsA,AzzopardiD.Subcutaneousfatnecrosisafter moderatetherapeutichypothermiainneonates.pediatrics2011;128:e THLLastenneuvolakäsikirja, ThompsonC,PutermanA,LinleyL,ym.Thevalueofscoringsystemforhypoxicischaemic encephalopathyinpredictingneurodevelopmentaloutcome.actapaediatr1997;86: ThoresenM.Patientselectionandprognosticationwithhypothermiatreatment.SeminFetal NeonatalMed2010;15: TommiskajaMetsärantaM.Vastasyntyneidenviilennyshoito.Duodecim2012;128: VannucciRC,PerlmanFM.Interventionsforperinatalhypoxic-ischemicencephalopathy.Pediatrics1997;100: VoipioV,KuismaM.Elvytyksenjälkeinenhoito.Duodecim2000;116:

38 38 WagnerC,EicherD,KatikaneniL,BarbosaE,HoldenK.Theuseofhypothermia:roleinthe treatmentofneonatalasphyxia?pediatrneurol1999;21: WHO,theworldhealthstatistics, Haettu WHO,globalhealthobservatorydatarepository, ZhouW,ChengG,ShaoX,ym.fortheChinaStudyGroup.Selectiveheadcoolingwithmildsystemic hypothermia after neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: multicenter randomizedcontrolledtrialinchina.pediatr2010;175:

39 39 Liite1.

40 40

41 41

42 42