[B] 111 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT C (45) Patentti cl» -_,'nnetty li Patent medde1.t (51) K~.C1.

Transkriptio

1 [B] 111 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT (45) Patentti cl» -_,'nnetty li Patent medde1.t (51) K~ D 213/79 SUOMI FINLAND (F I) Patentti- ja rekisterlhallitus Patent- och registerstyrelsen (21) Patenttihakemus PatentansöknIng (22) HakemIspilv11 AnsöknInpdag (2.3) Alkupalvi GlItlghetsclag (41) Tullut Julkiseksi BlIvIt offentllg (44) NihtivIllulpanon ja kuul.julkalsun pvm. Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 1045/ (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus Begtrd prioritet Japani-Japan(JP) 23892/71, 95282/71 Toteennäytetty-Styrkt (71)Banyu Pharmaceutical o., Ltd., 7-8, 2-chome, Nihonbashi Honcho, huo-ku, Tokyo, Hiroyoshi Hidaka, Kowaso, 2-26, Kawanahoncho, Showa-ku, Nagoya-shi, Aichi-ken, Japani-Japan(JP) (72)Hiroyoshi Hidaka, Aichi-ken, Ikuo Matsumoto, Tokyo, Junji Yoshizawa, Tokyo, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien uusien pikoliinihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma nya pikolinsyraderivat Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien pikoliinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 4 s II R 2 (I) N jossa R I on ( i - 4 )-alkyyliryhmä ja R 2 on vetyatomi tai ( i - 4 )- alkyyliryhmä, tai R 1 ja R 2 muodostavat piperidyyliryhmän yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet.

2 2 Keksinnölle on tunnusomaista, että 5 - (halogeenimetyyli)- pikoliinihappoesteri, jonka kaava on ",/ H 2 X (II) RO 2 N jossa R on ( 1-4 )-alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen ditiokarbamiinihapon metallisuolan tai amiinisuolan kanssa R 1 R 2 NSH " (III) jossa kaavassa R 1 ja R 2 tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin liuottimen läsnäollessa ditiokarbamaattijohdannaisen saamiseksi, jonka kaava on /N7 R0 2 (V) jossa R, R 1 ja R 2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 2-asemassa oleva esteriryhmä hydrolysoidaan selektiivisesti alkalin vesiliuoksella, joka mandollisesti sisältää alkoholia, ja neutraloidaan hapolla sekundäärisen hydrolyysin estämiseksi. Kaavassa (I) R 1 on edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä ja R 2 on edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä ja X on edullisesti kloori- tai bromiatomi. 5-(halogeenimetyyli)pikoliiniesterit ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa saattamalla tionyylikloridi reagoimaan 5-(hydroksimetyyli)pikoliiniesterin kanssa, jonka kaava on H 2 OH ( IV ) RO 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II).

3 3 5-(hydroksimetyyli)pikoliiniesteri voidaan valmistaa esteröimällä 5-(hydroksimetyyli)pikoliinihappo, jonka kaava on H 2 OH ja jota voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaan: ):::re H 2 OH H OH Se0 2 2 k joi I HOH 2 OH H OH H I Edellä esitetyssä reaktiossa hapetetaan 2,5-dihydroksimetyyli-pyridiinin 2-asemassa oleva hydroksimetyyliryhmä selektiivisesti käyttämällä 0,5 mooliekvivalenttia Se0 2, jolloin saadaan 2-formyyli-5-hydroksimetyyli-pyridiini. 2-formyyliryhmä hapetetaan karboksyyliryhmäksi käyttämällä vetyperoksidia ilman katalysaattoria alhaisessa lämpötilassa ja 5-(hydroksimetyyli)-pikoliinihappo voidaan saada helposti eroitettavassa muodossa. Ditiokarbamiinihapon suoloja voidaan valmistaa saattamalla hiilidisulfidi reagoimaan 2 mooliekvivalentin kanssa amiinia, jolloin 1 mooliekvivalentti amiinia voidaan korvata jollain muulla emäksisellä yhdisteellä, kuten alkalimetallihydroksidilla tai trietyyliamiinilla. Käytettäessä 1 mooliekvivalenttia natriumhydroksidia saadaan ditiokarbamiinihapon natriumsuola R 1 R 2 1 NH + S 2 + NaOH R 2 N(:S)SNa R 1 ja R 2 tarkoittavat reaktiokaaviossa samaa kuin kaavassa (I). Na-suola on edullinen, mutta S-alkyloimisaineena voidaan myös käyttää ditiokarbamiinihapon Ag-, Zn-, Mn- tai Pb-suolaa. On edullista käyttää inerttiä neutraalia liuotinta, joka mainitussa S-alkyloimisreaktiossa voi liuottaa halogeeniesterin.

4 Liuotin on edullisesti vesipitoinen tai kuivattu asetoni tai ( 1-4 ) - alkoholi. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 o lyhyen ajan kuluessa. Laimennettaessa reaktioseos vedellä voidaan saada suurinsaannoin ditiokarbamaattijohdannainen, jonka kaava on: "_---- H 2 SNR 1 R 2 RO2 (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II) ja R 1 ja R 2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I). Yhdiste (V) hydrolysoidaan happamessa tai alkaalisessa liuoksessa, edullisesti alkalin vesiliuoksessa, joka mandollisesti sisältää alkoholia, minkä jälkeen neutraloidaan hapolla sekundäärisen hydrolyysin estämiseksi, jolloin kaavan (IV) mukainen yhdiste ennen hydrolysointia mandollisesti erotetaan, ja jolloin ainoastaan pyridiinirenkaan 2-asemassa oleva esteriryhmä hydrolysoituu ja saadaan kaavan (I) mukainen pikoliinihappojohdannainen. Hydrolyysissä käytetty alkali voi olla jokin tavanomaisessa esterin hydrolyysissä käytetty alkali kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bariumhydroksidi. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen sekundäärisen hydrolyysin estämiseksi on edullista suorittaa hydrolyysireaktio suhteellisen alhaisessa lämpötilassa laimeassa, 1,1-1,5 mooliekvivalenttia alkalia sisältävässä liuoksessa ja neutraläida hydrolysoitu tuote varhaisessa vaiheessa. Neutraloimalla saatu, kaavan (I) mukainen yhdiste on helposti puhdistettavissa uudelleen kiteyttämällä yhdisteen saannon ollessa jopa yli 95 %. Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat tehokkaita aktiiviaineita hoidettaessa verenkiertojärjestelmän ja hermojärjestelmän häiriötä tai sairauksia, ja allergiaa estäviä aineita; erikoisesti niitä käytetään hoidettaessa ylijännitystä, parkinsonin tautia, alkoholismia, skitsofreniaa ja maanisdepressiivisiä tiloja. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut uudet yhdisteet estävät in vitro kokeitten mukaan Dopamiini-F-hydroksylaasin vaikutuksen erittäin alhaisissa väkevyyksissä seuraavalla tavalla:

5 5 Väkevyys 1 x 10-6 M 88 5 x 10-6 M 82 1 x 10-7 M 60 Dopamiini-P-hydroksylaasin estonopeus (%) 5 x 10-8 M 20 On todettu, että voidaan myös vaikuttaa kudoksissa olevaan katekoliamiiniin antamalla keksinnön mukaista yhdistettä. Näin ollen keksinnön mukainen yhdiste on tehokas parannettaessa sellaisia sairauksia, jotka aiheutuvat kudoksessa olevasta katekoliamiinista, kuten verenkiertojärjestelmän sairauksia, jollaisia ovat esim. ylijännitys ja hermojärjestelmän sairaudet, kuten parkinsonin sairaus ja maanis-depressiivinen psykoosi. Katekoliamiinien määrän muutos aivoissa aiheuttaa muutoksia kasvuhormoonin tai ATH: n vapautumisessa (aivolisäkkeestä) ja näin ollen keksinnön mukainen yhdiste on myös tehokas käytettynä epätavallisissa sisäisen hormoonierityksen aiheuttamissa sairauksissa. Annettaessa keksinnön mukaista yhdistettä hiirille (Wistarkanta) pienenee katekoliamiinimäärä aivojen, sydämen, lis~uaisten jne kudoksissa. Esim. katekoliamiinin määrä aivoissa, sydämessä ja lisämunuaisissa pieneni annettaessa suun kautta seu- raavaa yhdistettä 50 mg/kg suuruisena annoksena rotalle 3 tunnin kuluttua verrattuna vertailueläimiin. H 2 SN(H 3 ) 2 Noradrenaliinia Dopamiinia kudoksessa kudoksessa (pg/g kudosta) pg/g kudosta) Aivot 25%:n pieneneminen 20%:n kasvu Sydän 20%:n pieneneminen 10%:n kasvu Lisämunuaiset 30%:n pieneneminen 25%:n kasvu Yhdistettä (I) annettiin suun kautta kaniineille (austraalialainen kanta) annoksena 50 mg/kg, jolloin verenpaine alkoi alentua 15 minuutin kuluttua annostuksen aloittamisesta ja oli alentunut 20 % 1 tunnin kuluttua ja 30 % 3 tunnin kuluttua, ja verenpaineen aleneminen jatkui 5 tuntia ja tämän jälkeen verenpaine palautui normaaliarvoihin. Tämä verenpaineen pieneneminen oli tilastollisesti huomattava ja se osoittaa keksinnön mukaisen yhdisteen tehokkuuden. mandollistamiseksi. Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön täydellis~n ymmärtämisen

6 6. Esimerkki 1 5-(kloorimetyyli)-pikoliinihappoetyyliesterin valmistus. 1,0 g 5 - (hydroksimetyyli)-pikoliinihappoetyyliesteriä sekoitettiin 5 ml:n kanssa tionyylikloridia ja kuumennettiin 1 tunti. Tämän jälkeen tionyylikloridi haihdutettiin pois ja lisättiin vettä ja liuos neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla. Tuote uutettiin kloroformilla ja kloroformiuute tislattiin, jolloin saatiin 1,0 g 5-(kloorimetyyli)-pikoliinihappoetyyliesteriä (saanto 91%). Yhdisteen kiehumispiste oli 117 /1 mm Hg. Saadun yhdisteen hydrokloridisuola, joka kiteytettiin uudelleen metanolin ja etyyliesterin seoksesta, oli väritön, neulasmaisina kiteinä saatu yhdiste, sp Alkuaineanalyysi ( 9H101 NO 2.H1) l Laskettu arvo 45,79% 4,70% 5,93% 30,03% Analysoitu arvo 45,54% 4,61% 5,93% 30,15% Pikoliinihappo-ditiokarbamaattijohdannaisen valmistus. 1,2 g natrium-n,n-dimetyyliditiokarbamaattia liuotettiin 10 ml:aan vesipitoista asetonia (veden ja asetonin tilavuussuhde 2:10) ja jäähdytettiin lämpötilaan ,5 g 5-(kloorimetyyli)-pikoliinihappoetyyliesteriä liuotettiin 5 ml:aan asetonia ja lisättiin tipottain tähän liuokseen. Seosta sekoitettiin lämpötilassa minuuttia ja reaktioseos laimennettiin vedellä. Tällöin saostui välituotteen hydraatti-yhdiste, jolla on alla oleva kaava: Tuotteen, joka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, sp. oli

7 Saarto 1,8 g (80 %). Vedetön yhdiste, joka valmistettiin kuivaamalla alipaineessa, oli öljymainen. H SN(H ) Alkuaineanalyysi ( 12H16N ) Laskettu arvo 47,68% 6,00% 9,27% 21,17% Analysoitu arvo 48,27% 5,57% 9,38% 21,16% 1,42 g mainittua välituotetta suspendoitiin 24 ml:aan 0,25-n NaOH ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Yhdiste hydrolysoitiin sen liuottamiseksi. Reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla. Sakka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin ditiokarbamaatti, jolla oli seuraava kaava: H SN(H ) 2 fl 3 2 Sp Saarto 1,1 g (92 %) Alkuaineanalyysi lu 12N202S2) H N S Laskettu arvo 46,88% 4,72% 10,93% 24,98% Analysoitu arvo 46,98% 4,70% 10,92% 24,82% Esimerkki 2 1,0 g natriumrn,n-pentametyleeni-ditiokarbamaattia liuotettiin 10 ml:aan vesipitoista asetonia (veden ja asetonin tilavuussuhde 2:10) ja jäähdytettiin lämpötilaan ,0 g 5-(kloorimetyyli)-pikoliinihappoetyyliesteriä, liuotettiin 4 ml:aan asetonia ja lisättiin tipottain tähän liuokseen. Seosta sekoitettiin

8 551')0 lämpötilassa minuuttia ja reaktioseos laimennettiin sitten ja yhdiste uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja kloroformi haihdutettiin pois, jolloin saatiin 1,6 g väritöntä öljymäistä välituotetta, jolla oli seuraava kaava H,SN rt 1,6 g mainittua välituotetta liuotettiin 12 ml:aan etanolia. Liuokseen lisättiin 12 ml 0,5-n NaOH ja se saatettiin reagoimaan huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla ja laimennettiin vedellä. Sakka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta *Betonista, jolloin saatiin sellainen ditiokarbamaattijohdannainen, jolla on seuraava kaava: H, c SN ft (---) Sp. 142 Saanto 1,25 g (84,5%) Alkuaineanalyysi ( ) H N S Laskettu arvo 52,70% 5,44% 9,46% 21,60% Analysoitu arvo 52,21% 5,58% 9,44% 21,58% Esimerkki 3 1,1 g natrium-n-isopropyyli-ditiokarbamaattia liuotettiin 10 ml:aan vesipitoista asetonia (veden ja asetonin tilavuussuhde 2:10) ja jäähdytettiin lämpötilaan 0-5. Sitten liuotettiin 1,1 g 5-(kloorimetyyli)-pikoliinihappoetyyliesteriä 4 ml:aan asetonia ja lisättiin tipottain tähän liuokseen. Seosta sekoitettiin lämpötilassa minuuttia ja reaktioseos laimennettiin vedellä.

9 9 Sakka kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 1,5 g välituotetta, jolla oli seuraava kaava, sp , saanto 1,5 g (96 %) H2SNHH(H 3 ) 2 Alkuaineanalyysi (13H18N202S2) Laskettu arvo 52,34% 6,08% 9,39% 21,46% Analysoitu arvo 52,08% 6,07% 9,38% 21,58% 0,3 g mainittua välituotetta suspendoitiin 3,0 ml:aan 25 p/p %:sta rikkihappoa ja kuumennettiin palautusjäåhdytyslämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin ph-arvoon 3,5 10 %:11a natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Sakka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin ditiokarbamaattijohdannainen, jolla oli seuraava kaava: H2SNHH(H ) It 3 2 S Ho 2 c sp , saanto 0,26 g (95 %) Alkuaineanalyysi N S Laskettu arvo Analysoitu arvo 48,89% 5,22% 10,37% 23,68% 49,16% 5,25% 10,18% 23,54%

10 1 0 Esimerkki 4 Kuten esimerkissä 5 natrium-n-butyyliditiokarbamaatti saatettiin reagoimaan 5-(kloorimetyyli)-pikolinaatin kanssa ja reaktiotuote hydrolysoitiin 25-paino-%:isella rikkihapolla ja tuote kiteytettiin uudelleen etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin yhdiste, jonka kaava on ",-H,SNH(H 2 ) 3 H 3 4 It sp Alkuaineanalyysi: (12H16N202S2) H N S Laskettu arvo 50,68 5,67 9,85 22,25 Analysoitu arvo 50,66 5,66 9,81 22,32 Esimerkki 7 Kuten esimerkissä 5 natrium-n,n-dibutyyliditiokarbamaatti saatettiin reagoimaan etyyli-5-(kloorimetyyli}pikolinaatin kanssa ja reaktiotuote hydrolysoitiin 25-paino-%:isella rikkihapolla ja tuote kiteytettiin uudelleen etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin yhdiste, jonka kaava on " H 2 SNL-(H 2 ) 3 H tt sp Alkuaineanalyysi: ( 10 24N S 2 ) H N S Laskettu arvo 56,46 7,11 8,23 18,80 Analysoitu arvo 56,55 7,14 8,22 18,73.

11 11 Patenttivaatimus: - Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien pikoliinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on...,h 2 SNR 1 R 2 ///// N / jossa R 1 on ( 1-4 )-alkyyliryhmä ja R 2 on vetyatomi tai ( 1-4 )-alkyyliryhmä, tai R ja R muodostavat piperidyyliryhmän yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, t u n n e t t u siitä, että 5-(halogeenimetyyli)pikoliinihappoesteri, jonka kaava on "_--H 2 X s (I) (II) R0 2 jossa R on ( 1-4 )-alkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen ditiokarbamiinihapon metallisuolan tai amiinisuolan kanssa 1 2 " R R NSH (III) jossa kaavassa R 1 ja R 2 tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin liuottimen läsnäollessa ditiokarbamaattijohdannaisen saamiseksi, jonka kaava on RO 2 jossa R, R 1 ja R 2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 2-asemassa oleva esteriryhmä hydrolysoidaan selektiivisesti alkalin vesiliuoksella, joka mandollisesti sisältää alkoholia, ja neutraloidaan hapolla sekundäärisen hydrolyysin estämiseksi. (V)

12 12 Patentkrav: Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma pikolinsyraderivat med formeln H 2 SNR 1 R 2 (I) vari R 1 är en ( 1-4 )-alkylgrupp och R 2 är en väteatom eller en ( 1-4 )-alkylgrupp, eller R och R biidar en piperidylgrupp tillsammans med den kväveatom som de är bundna vid,känneteckn a t därav, att en 5-(halogenmetyl)pikolinsyraester med formeln "_ H 2 X RO 2 vari R är en ( 1-4 )-alkylgrupp och X är en halogenatom, omsättes med ett metallsalt eller aminsalt av en ditiokarbaminsyra med formeln R 1 R 2 NSH " (III) vari R 1 och R 2 har ovan angiven betydelse, i närvaro av ett inert lösningsmedel för erhållande av ett ditiokarbamatderivat med formeln,h 2 SNR 1 R 2 et (II) tn (V) RO 2 vari R, R 1 och R 2 har ovan angiven betydelse, varefter estergruppen i 2-ställningen hydrolyseras selektivt med en alkalivattenlösning, vilken eventuelit innehåller alkohol, och neutraliseras med en syra för att hindra sekundär hydrolys. Viitejulkaisuja-Anförda publikationer Julkisia suomalaisia patenttihakemuksia:-offentliga finska patentansökningar: 319/68. Patenttijulkaisuja:-Patentskrifter: Sveitsi-Schweiz(H) USA(US)