Uusi testi tukostaipumuksen selvittelyyn. Freja Ebeling, Tom Pettersson, Leila Muukkonen, Elina Vahtera ja Vesa Rasi

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus Uusi testi tukostaipumuksen selvittelyyn Freja Ebeling, Tom Pettersson, Leila Muukkonen, Elina Vahtera ja Vesa Rasi Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä on hankinnainen autoimmuunitila, jossa lupusantikoagulantti- tai kardiolipiinivasta-ainepositiivisella potilaalla esiintyy laskimo- tai valtimotukoksia, toistuvia sikiönmenetyksiä tai trombosytopeniaa. Oireyhtymää sairastavilla on suuri taipumus tukosten uusiutumiseen ja lisääntynyt raskauskomplikaatioiden riski. Heille on ehdotettu tavanomaista intensiivisempää antikoagulanttihoitoa. Oireyhtymän diagnostiikkaan on nyt tarjolla uusi määritys: beeta 2 -glykoproteiini I -vasta-aineet. Tämä määritys näyttää Veripalvelun hemostaasiosastolle lähetettyjen potilasnäytteiden aineistossa löytävän varsin useita sellaisia tukospotilaita, joilla tavanomaiset fosfolipidivastaaineoireyhtymän laboratoriolöydökset jäävät negatiivisiksi. Mahdollisen kardiolipiinivasta-ainetestiä paremman herkkyyden ja spesifisyyden lisäksi tämän entsyymi-immunologisen määrityksen etuja ovat riippumattomuus näytteenottoajankohdan antikoagulanttihoidosta, tekninen helppous ja suhteellisen vakaina pysyvät pitoisuudet. Tukostaipumuksen syitä selvitettäessä etsitään sekä hankinnaisia että perinnöllisiä vaaratekijöitä. Niiden löytymisellä on kliinistä merkitystä paitsi tukosten uusiutumisen riskin arvioinnissa myös antikoagulanttihoidon aiheiden, laadun ja keston suunnittelussa. Hankinnaisen tukostaipumuksen yleisimpiä ja merkittävimpiä laboratoriolöydöksiä ovat fosfolipidivasta-aineet. Tromboositaipumuksen selvittely suositetaan tehtäväksi laskimotukospotilaalle, jos selvää altistavaa tekijää ei löydetä ja lisäksi uusiutuneiden, nuorella iällä ilmaantuneiden tai sijainniltaan epätavallisten tukosten yhteydessä (Syrjälä ja Rasi 2001). Fosfolipidivasta-aineiden tutkiminen on lisäksi perusteltua, kun kyseessä on nuoren potilaan ilman ateroskleroosin merkkejä ilmaantunut valtimotromboosi, epäselvä trombosytopenia tai keskenmenojen toistuminen. Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä on tila, jossa näihin autovasta-aineisiin liittyy laskimo- tai valtimotukos, toistuvia keskenmenoja tai immunologinen trombosytopenia (Hughes ym. 1986). Aihetta on käsitelty tässä lehdessä joitakin vuosia sitten (Julkunen ym. 1996). Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä voi esiintyä sekundaarisena autoimmuunitautien erityisesti systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) yhteydessä tai primaarisena ilman perussairautta. Sen laboratoriodiagnostiikka on toistaiseksi edellyttänyt joko hyytymisajan pitenemisen avulla määritettävän lupusantikoagulantin tai entsyymi-immunologiseen tekniikkaan perustuvalla menetelmällä todettavien kardiolipiinivastaaineiden toteamista toistetusti (Greaves ym. 2000). Vuonna 1990 kaksi tutkijaryhmää havaitsi toisistaan riippumatta, että kardiolipiinivastaainetutkimuksessa löytyvien vasta-aineiden todellinen antigeeni ei ollutkaan kardiolipiini yksin vaan se ja kofaktorina toimiva plasmaproteiini beeta 2 -glykoproteiini I ( GPI) yhdessä Duodecim 2002;118:

2 (Galli ym. 1990, McNeil 1990). GPI on heikon antikoagulanttivaikutuksen omaava plasman proteiini, jolla on suuri affiniteetti negatiivisesti varautuneisiin fosfolipideihin. Sen fysiologinen toiminta on epäselvä, eikä sen puutokseen tiedetä liittyvän mitään tautitilaa (Yasuda ym. 2000). Nimenomaan sellaisilla fosfolipidivasta-aineilla, jotka sitoutuvat fosfolipidi- GPIkompleksiin, näyttää olevan patogeneettistä merkitystä (Vaarala 1993). Nimitys fosfolipidivasta-aine on siis jonkin verran harhaanjohtava. Sen jälkeen kun GPI opittiin puhdistamaan, useita kaupallisia ELISA-tyyppisiä spesifisiä GPI-vasta-ainetestimenetelmiä on kehitetty fosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnostiikkaan. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää GPI-vasta-ainemäärityksen kliinisiä yhteyksiä suomalaisessa potilasnäyteaineistossa. Aineisto ja menetelmät Tutkimukseen kerättiin tiedot Suomen Punaisen Ristin Veripalvelun hemostaasiosastolle lähetetyistä otetuista potilasnäytteistä. Hemostaasiosastolle lähetetään näytteitä koko maan sairaaloista ja avoterveydenhuollosta pääaiheina tukos- tai vuototaipumuksen selvittely. Edellä mainitun jakson alussa tromboositaipumuksen selvittelyyn sisältyviin fosfolipidivasta-ainetutkimuksiin lisättiin GPI-IgG-vasta-ainemääritys. Aiemmin niihin kuului kaksi funktionaalista lupusantikoagulanttitestiä ja immunokemiallinen kardiolipiinivasta-ainetesti. Potilaiden kliiniset tiedot kerättiin ja luokiteltiin hoitavien lääkäreiden antamien lähetetietojen perusteella. Laboratoriomenetelmät. Lupusantikoagulantti osoitetaan kahdella hyytymisajan pidentymiseen perustuvalla testillä: drvvt-menetelmällä (dilute Russell viper venom time) ja APTT-menetelmällä (aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika), jossa fosfolipidi on valittu niin, että se on herkkä mittaamaan lupusantikoagulanttia. IgGluokan kardiolipiinivasta-aineet määritettiin aiemmin kuvatusta hieman muunnetulla ELISA-menetelmällä. Viitealueen ylärajaksi on valittu 380 terveen henkilön verestä mitattujen pitoisuuksien 98. persentiili, 38 GPL (IgG phospholipid unit)(jouhikainen ym. 1992). GPI-IgG-luokan vasta-aineiden määrityksessä käytettiin ELISA-tekniikkaan perustuvaa kaupallista reagenssia (Quanta Lite GPI IgG, Inova Diagnostics San Diego, CA, USA). Menetelmän vakioinnissa on käytetty kansainvälisestikin saatavilla olevaa vakiota (Lewis ym. 1998). Tulokset ilmoitettiin standardoituina IgG-yksikköinä (SGU). Viitealueen ylärajana käytettiin reagenssinvalmistajan ilmoittamaa arvoa 20 SGU. Taulukko 1. SPR:n Veripalvelun hemostaasiosastolla löytyneet beeta 2 -glykoproteiini I ( GPI) -vasta-ainepositiiviset henkilöt. Potilaiden lukumäärä 90 Ikä (mediaani, vaihteluväli) 46,5 (4 88) Naisia/miehiä 59/31 Tutkimuksen aihe 1 Laskimotukos 38 (42,2 %) Valtimotukos 24 (26,7 %) SLE tai muu sidekudostauti tai epäily siitä 13 (14,4 %) Muu syy 2 17 (18,9 %) Anti- GPI-titteri (SGU) (mediaani, vaihteluväli) 36,0 (21 699) Myös drvvt- tai PTT-LA-testin tulos positiivinen 3 39 (43,3 %) Myös IgG-kardiolipiinivasta-ainetulos positiivinen 20 (22,2 %) Muita tromboositaipumustutkimuksissa löytyneitä riskitekijöitä FV-Leiden-mutaatio, heterotsygotia 6/62 (9,7 %) Protrombiinimutaatio, heterotsygotia 1/63 (1,6 %) 1 Yhdeksällä potilaalla oli lähetteessä mainittu useampi kuin yksi aihe. 2 Muita aiheita tutkimukseen olivat mm. keskenmeno tai hidastunut sikiönkasvu, suvun tromboosianamneesi ja epäily fosfolipidivasta-aineoireyhtymästä esimerkiksi pidentyneen APT-ajan takia. 3 17:llä joko drvvt- tai PTT-LA-testin perusteella lupusantikoagulanttipositiivisisella potilaalla (43,6 %) oli normaalia pienempi tromboplastiiniaika, joka viittaa mahdolliseen varfariinihoitoon ja tekee positiivisen lupusantikoagulanttituloksen epäluotettavaksi. Tulokset Tutkimusjakson aikana GPI-vasta-ainemäärityksiä tehtiin yhteensä 5 367, ja positiivinen tulos saatiin 119 näytteestä (2,2 %, 90 potilasta) (taulukko 1). IgG-luokan kardiolipiinivasta-aineita löydettiin kaikkiaan 39 potilaalta. Lupusantikoagulanttia todettiin (drvvt- tai PTT-LA-menetelmällä) 95 sellaisella potilaalla, joiden tromboplastiiniaika oli normaali. Normaali tromboplastiiniaika sulkee pois varfariinihoidon, joka tekee positiivisen lupusantikoagulanttituloksen epäluotettavaksi. Sellaisia tapauksia, joissa todettiin sekä GPI- että IgG-luokan kardiolipiinivasta-aineita, tuli esiin ainoastaan 20. Lisäksi 70 potilaalla todettiin GPI-vasta-aineita ilman kardiolipiinivasta-ainelöydöstä ja 19:llä ainoastaan kardiolipiinivasta-aineita. Nämä ELISA-testit näyttivät siis löytävän suurelta osin eri potilasryhmiä. Kardiolipiini- ja GPI-vasta-ainepitoisuuksien 1976 F. Ebeling ym.

3 Taulukko 2. Anamnestisia taustatekijöitä sellaisilla potilailla, joilla GPI-vasta-aineet olivat ainoa positiivinen fosfolipidivasta-ainelöydös, eli lupusantikoagulanttitesteissä drvvt ja PTT- LA sekä IgG-luokan kardiolipiinivasta-aineiden määrityksessä saatiin negatiiviset tulokset. Tässä ryhmässä oli 51 potilasta, ja heistä viidellä oli useampia taustatekijöitä. Laskimotukoksen tai toistuvia laskimotukoksia sairastaneita 20 Alaraajan laskimotukos 9 Keuhkoembolia 6 Pinnallinen tromboflebiitti 2 Silmän laskimotukos 2 Yläraajan laskimotukos 1 Valtimotukoksen sairastaneita 14 Aivoinfarkti tai ohimenevä aivo- 12 verenkierron häiriö Dialyysifistelin tukos 1 Amaurosis fugax -kohtauksia 1 Raskauskomplikaatioita 4 Fetus mortus h 26 27, istukkainfarkti 2 Toistuvat keskenmenot 2 Trombosytopenia 2 SLE, muu sidekudossairaus tai epäily siitä 10 Ei laskimo- tai valtimotukoksia eikä sidekudossairautta9 keskinäiset yhteydet sellaisilla aineistomme laskimo- ja valtimotromboosipotilailla, joilla vähintään jompikumpi tulos oli positiivinen, on esitetty kuvissa 1 A ja B. GPI-vasta-ainepositiivisista potilaista 51 oli negatiivisia sekä IgG-luokan kardiolipiinivastaaineiden että myös lupusantikoagulanttitestien suhteen, ja näin ollen GPI-IgG-vasta-aineet olivat heillä ainoa positiivinen fosfolipidivastaainelöydös. Tässä joukossa 20:llä oli laskimotukos, 14:llä valtimotukos, neljällä raskauskomplikaatioita ja kahdella trombosytopenia (taulukko 2). Valtimotukospotilaista 12:lla oli esiintynyt aivoinfarkti tai ohimenevä iskeeminen aivoverenkierron häiriö. Heidän mediaaniikänsä oli 46,5 vuotta ja GPI-vasta-ainetitterinsä mediaani 31 SGU. Niistä 19 potilaasta, joilla ei todettu GPIvasta-aineita mutta kylläkin IgG-luokan kardiolipiinivasta-aineita, oli 11 sairastanut laskimoja kaksi valtimotukoksen. Kahdeltakymmeneltäkolmelta potilaalta oli käytettävissä tutkimusajanjaksolta 2 3 eri ajankohtina otettujen näytteiden GPI-vasta-ainemääritystulosta. Seuranta-ajan mediaani oli heil- A Laskimotukospotilaat β2 glykoproteiini 1 -vasta-aineet (SGU) 350 B IgG-kardiolipiinivasta-aineet (GPL) Valtimotukospotilaat β2 glykoproteiini 1 -vasta-aineet (SGU) IgG-kardiolipiinivasta-aineet (GPL) Kuva 1. A) GPI- ja IgG-kardiolipiinivasta-ainepitoisuudet 49 sellaisella laskimotukospotilaalla, joilla vähintään toinen näistä testeistä antoi positiivisen tuloksen. B) GPI- ja IgG-kardiolipiinivasta-ainepitoisuudet 26 sellaisella valtimotukospotilaalla, joilla vähintään toisessa näistä testeistä saatiin positiivinen tulos. Viitealueiden rajat (a GPI 20 SGU, IgG-aCL 38 GPL) merkitty katkoviivoin. lä viisi kuukautta (vaihteluväli 1 17 kk). Vastaaineiden taso näytti pysyvän heillä suhteellisen vakaana (kuva 2). Seuraavassa esitetään lyhyesti esimerkkeinä neljä potilasta, joilla todettiin suuret GPI-vasta-ainetitterit ja joilla fosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnoosia ei olisi voitu tehdä lupusantikoagulantti- tai IgG-kardiolipiinivasta-ainetutkimuksilla. Potilas 1 on 49-vuotias nainen, jolla oli vuosikymmeniä esiintynyt jaksoittaista päänsärkyä, huimausta ja Uusi testi tukostaipumuksen selvittelyyn 1977

4 aβ2-gpi-igg (SGU) Aika (kk) Kuva 2. Positiivisten GPI-vasta-ainetittereiden seurantatuloksia 23 potilaalla 1 17 kuukauden ajalta (y-akseli logaritminen). näkökenttäpuutoksia sekä myöhemmin ohimeneviä iskeemisen aivoverenkiertohäiriön oireita ja rintatuntemuksia. GPI-vasta-ainetitteri oli 699 SGU. IgG-luokan kardiolipiinivasta-aine- ja lupusantikoagulanttitestien tulokset olivat negatiiviset. Potilas 2 on 54-vuotias mies, jolla oli esiintynyt toistuvia pinnallisia laskimotulehduksia ja sydäninfarkti alle 50 vuoden iässä ja joka sairasti kroonista paksusuolen tulehdusta. GPI-vasta-ainetitteri oli 341 SGU, IgG-luokan kardiolipiinivasta-aine- ja lupusantikoagulanttitestien tulokset olivat negatiiviset. Potilas 3 on 54-vuotias nainen, jolla oli todettu Sjögrenin oireyhtymä ja toistuvia pleuriitteja ja jolle oli tehty sepelvaltimo-ohitusleikkaus. Hänellä esiintyi heikotuskohtauksia, ja oikean silmän näkö hämärtyi kohtauksittain. GPI -vasta-ainetitteri oli 330 SGU. IgG-luokan kardiolipiinivasta-aineita ei todettu. Lupusantikoagulanttitulokset eivät olleet luotettavia varfariinihoidon takia. Potilas 4 on 4-vuotias poika, jolla esiintyi rotavirusgastroenteriitin yhteydessä runsasta oksentelua ja jolle kehittyi hemiplegia. Aivojen magneettikuvauksessa todettiin vasemman capsula internan iskeeminen infarkti. GPIvasta-ainetitteri oli 233 SGU. IgG-luokan kardiolipiinivasta-aine- ja lupusantikoagulanttimäärityksissä saatiin negatiiviset tulokset. Pohdinta IgG-luokan GPI-vasta-aineita todettiin 2,2 %:ssa fosfolipidivasta-ainemääritykseen lähetetyistä näytteistä. GPI-vasta-aineita löydettiin tukospotilailta useammin kuin IgG-luokan kardio- lipiinivasta-aineita ja varsin usein sellaisilta, joilla ei ollut osoitettavissa muita fosfolipidivastaaineoireyhtymän laboratoriolöydöksiä. Etenkin nuorehkoilla iskeemisiä aivoverenkierron häiriöitä sairastaneilla GPI-vasta-ainetutkimus näytti selvästi herkemmältä kuin IgG-luokan kardiolipiinivasta-ainetutkimus. Sama koskee alaraajan laskimotukoksen tai keuhkoembolian saaneita. GPI-vasta-aineita oli osoitettavissa myös neljällä muiden fosfolipidivasta-ainetutkimusten suhteen negatiivisella naispotilaalla, joilla oli esiintynyt raskauskomplikaatioita. Vertailun vuoksi mainittakoon, että tutkimusajanjakson aikana hemostaasilaboratoriossa löydettiin geneettisten tromboositaipumustekijöiden tutkimuksissa 815 potilaalta FV-Leiden-mutaatio, 171:ltä protrombiinimutaatio, 47:ltä antitrombiinin vajaus, 39:ltä proteiini C:n puutos ja 29:ltä proteiini S:n vajaus. Tavanomaisen kardiolipiinitestin ongelmana ovat infektioihin liittyvät ohimenevät epäspesifiset positiiviset reaktiot. Jos voidaan osoittaa, että GPI-vasta-aineiden määrä pysyy melko vakaana eikä heijasta esimerkiksi infektioihin liittyviä ristireaktioita, se on selvä etu fosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnostiikassa. Lisäksi kardiolipiinivasta-ainetestissä reagenssissa 1978 F. Ebeling ym.

5 mukana oleva»kofaktorina» toimiva GPI on yleensä peräisin naudan seerumista, eikä se näin ollen sitoudu kaikkiin ihmisperäisiin GPI:tä vastaan muodostuneisiin vasta-aineisiin (Myers ym. 2001). On myös havaittu, että luonnolliset kardiolipiinin rasvahappoketjut hapettuvat ELI- SA-testin olosuhteissa, jolloin on mahdollista, että testissä mitataan hapettuneita lipidejä kohtaan muodostuneita vasta-aineita (Hörkkö ym. 2001). Lisäksi on osoitettu, että on olemassa GPI-vasta-aineita, jotka tunnistavat ainoastaan sellaisia epitooppeja, jotka paljastuvat GPI-molekyylistä sen sitoutuessa suoraan mikrotitterilevyyn ilman fosfolipidin läsnäoloa (Cabral ym. 1996). Kardiolipiinivasta-aineista kliinisesti merkittävimmiksi on katsottu IgGluokkaan kuuluvat, mutta niiden osalta ilmeisesti vasta keskisuuret tai suuret titterit ovat yhteydessä tukostaipumukseen (Silver ym. 1996, Greaves ym. 2000). Kliinisesti merkityksellisen kardiolipiinivasta-aineviitealueen valitsemista on myös hankaloittanut kansainvälisen vakion puuttuminen (Abuaf ym. 1995). Tämä aiheuttaa ongelmia eri laboratorioiden välisten tulosten vertailussa. Meillä käytössä oleva korkeahko viitealueen yläraja selittänee osaltaan eroa aiemmin julkaistuihin tutkimuksiin, joissa kardiolipiinivasta-ainepositiivisia on usein löytynyt enemmänkin kuin GPI-vasta-ainepositiivisia. Kardiolipiinivasta-ainepositiiviset mutta GPIvasta-ainenegatiiviset näytteet, joita meidän aineistossamme oli vähän, taas selittynevät joissakin tapauksissa myös muita proteiiniantigeeneja kuin GPI:tä (kuten anneksiini V, proteiini C, proteiini S ja protrombiini) kohtaan muodostuneilla vasta-aineilla, joista osa saattaa olla kliinisesti merkittäviä (Greaves ym. 2000). Lupusantikoagulantin on katsottu olevan vahvimmin tromboositaipumukseen yhdistyvä fosfolipidivasta-aine (Ginsberg ym. 1995, Galli 2000). Hyytymisaikamittauksiin perustuvat lupusantikoagulanttitestit ovat kuitenkin teknisesti vaativia ja käytännössä varsin herkkiä erilaisille virhelähteille. Erikoislaboratorioidenkin tulokset samasta näytteestä ovat saattaneet olla ristiriitaisia (Jennings ym. 1997). Lisäksi ongelmana on se, että varfariinihoidon aikana saadut positiiviset lupusantikoagulanttitulokset eivät ole luotettavia, vaan positiivinen tulos voidaan varmistaa vasta noin kuukauden kuluttua varfariinihoidon lopettamisesta. Myöskin hepariinihoidon aikana positiiviset tulokset ovat epäluotettavia. Fosfolipidivasta-ainepositiivisten henkilöiden laskimotukosvaara on jopa viisinkertainen vasta-ainenegatiivisiin verrattuna, ja tukoksilla on vahva taipumus uusiutua. Fosfolipidivasta-aineiden on todettu altistavan myös valtimotukoksille, etenkin aivovaltimoiden tukoksille (Tuhrim ym. 1999). GPI-vasta-aineiden yhteydestä tukostaipumukseen SLE-potilailla ja primaarissa fosfolipidivasta-aineoireyhtymässä on julkaistu alustavia tuloksia (Puurunen ym. 1996, Day ym. 1998, Voss ym. 2001), samoin niiden mahdollisesta vahvemmasta yhteydestä kliinisiin tukoksiin verrattuna kardiolipiinivasta-aineisiin (Guerin ym. 1997). Niiden asema fosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnostiikassa ei kuitenkaan vielä ole vakiintunut. Ongelmana on tämänkin testin suhteen virallisen kansainvälisen vakion puuttuminen (Wilson ym. 2001). Akuutin tukoksen hoitolinjat fosfolipidivasta-aineoireyhtymässä ovat samat kuin muillakin tukospotilailla. Pysyvää antikoagulaatiota on suositeltu jopa jo ensimmäisen spontaanin laskimotukoksen jälkeen (Seligsohn ja Lubetsky 2001), mutta pitkäaikainen hoito on myös ehdotettu aloitettavaksi vasta toisen laskimotukoksen jälkeen (Greaves ym. 2000). Sen sijaan aivovaltimotukos ja harkinnan mukaan myös muut valtimotukokset ovat heti pitkäaikaisen antikoagulanttihoidon aiheita tässä potilasryhmässä. Varfariinilääkityksen tarkoituksenmukaisimmasta intensiteetistä on ristiriitaisia käsityksiä: tavanomaisen INR-arvon 2,5 sijasta tavoitteeksi on esitetty arvoa 3,5 (the Haemostasis and Thrombosis Task Force 1998), mutta tavanomaista tavoitetta puoltaviakin tuloksia on julkaistu. On myös esitetty, että valtimotukospotilailla tavoitteen pitäisi olla suurempi kuin laskimotukosten jälkeen. Selvyyttä asiaan tuonee mm. parhaillaan menossa oleva kansainvälinen satunnaistettu WAPS-tutkimus (Warfarin in Antiphospholipid Syndrome Study), jossa verrataan tavanomaista ja suuriannoksista varfariinilääkitystä. Potilaille, jotka saavat tukoksen ta- Uusi testi tukostaipumuksen selvittelyyn 1979

6 vanomaisen varfariinihoidon aikana, on suositeltu hoitoa korkeammalla INR-tavoitetasolla 3,5 (Greaves ym. 2000) tai pitkäaikaista hepariiniprofylaksiaa (Bick ja Baker 1999). Keskenmenojen ehkäisyssä on hepariinin ja asetyylisalisyylihapon yhdistelmällä osoitettu saavutettavan hyötyä verrattuna pelkkään asetyylisalisyylihappoon fosfolipidivasta-ainepositiivisilla toistuvia sikiönmenetyksiä läpikäyneillä naisilla, joilla keskenmenojen esiintyvyys on ollut aiemmin ilman spesifistä hoitoa 90 % (Rai ym. 1997). Fosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnoosi edellyttää nykyisellään siis kahta peräkkäistä positiivista tulosta joko lupusantikoagulantin tai kardiolipiinivasta-aineiden määrityksessä vähintään kuuden viikon välein. GPI-vasta-aineiden mittaukset näyttää kirjallisuuden ja myös omien tulostemme perusteella olevan merkittävä ja tarpeellinen täydennys tukospotilaan selvittelyihin tilanteissa, joissa tukostaipumuksen määritys yleensäkin katsotaan aiheelliseksi. Ne eivät kuitenkaan korvaa kardiolipiinivasta-ainetutkimusta eivätkä vielä ole kansainvälisissä konsensussuosituksissa mukana fosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnoosiin oikeuttavana löydöksenä, vaikka yksittäisessä asiantuntijakatsauksessa tätä on jo esitetty (Bick ja Baker 1999). Miten kliinikon tulisi suhtautua laskimo- tai valtimotukospotilaaseen, jolla GPI-vasta-aineet ovat ainoa fosfolipidivasta-aineoireyhtymään viittaava löydös? Tulisiko edellä mainittuja hoitosuosituksia soveltaa myös heihin? Mielestämme GPI-vasta-ainepositiivisuus voidaan nykytiedon perusteella katsoa aiheeksi samankaltaisiin antikoagulanttihoitoratkaisuihin kuin»perinteisetkin» fosfolipidivasta-aineet ainakin potilailla, joille tukos on ilmaantunut ilman selvää altistavaa tilannetta. FREJA EBELING, LKT, erikoislääkäri freja.ebeling@veripalvelu.fi VESA RASI, dosentti, ylilääkäri Suomen Punaisen Ristin Veripalvelu, Plasmavalmisteet Kivihaantie Helsinki LEILA MUUKKONEN, fil. maist., projektikemisti ELINA VAHTERA, fil. lis., osastonjohtaja Suomen Punaisen Ristin Veripalvelu, Hemostaasiosasto Kivihaantie Helsinki TOM PETTERSSON, dosentti, kliininen opettaja HUS:n sisätautien klinikka HUS Kirjallisuutta Abuaf N, Meyer O, Laperche S, ym. Report of the first French anticardiolipin antibodies standardization workshop. Clin Rev Allergy Immunol 1995;13: Bick RL, Baker WF. Antiphospholipid syndrome and thrombosis. Semin Thromb Hemost 1999;25: Cabral AR, Amigo MC, Cabiedes J, Alarcon-Segovia D. The antiphospholipid/cofactor syndromes: a primary variant with antibodies to beta 2-glycoprotein-I but no antibodies detectable in standard antiphospholipid assays. Am J Med 1996;101: Day HM, Thiagarajan P, Ahn C, Reveille JD, Tinker KF, Arnett FC. Autoantibodies to -glycoprotein I in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid antibody syndrome: Clinical correlations in comparison with other antiphospholipid antibody tests. J Rheumatol 1998;25: Galli M, Comfurius P, Maassen C, ym. Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet 1990;335: Galli M. Which antiphospholipid antibodies should be measured in the antiphospholipid syndrome? Haemostasis 2000;30(Suppl 2): Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, ym. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood 1995;86: Greaves M, Cohen H, Machin SJ, Mackie I. Guidelines on the investigation and management of the antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2000;109: Guerin J, Feighery C, Sim RB, Jackson J. Antibodies to beta-2-glycoprotein I a specific marker for the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Immunol 1997;109: Hughes GVR, Harris EN, Gharavi AE. The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986;13: Hörkkö S, Olee T, Mo L, ym. Anticardiolipin antibodies from patients with the antiphospholipid antibody syndrome recognize epitopes in both beta(2)-glycoprotein 1 and oxidized low-density lipoprotein. Circulation 2001;103: Jennings I, Kitchen S, Woods TA, Preston FE, Greaves M. Potentially clinically important inaccuracies in testing for the lupus anticoagulant: an analysis of results from three surveys of the UK National External Quality Assessment Scheme (NEQAS) for Blood Coagulation. Thromb Haemost 1997;77: Jouhikainen T, Julkunen H, Vaarala O, ym. Antiphospholipid antibodies and thrombosis in systemic lupus erythematosus: comparison of three lupus anticoagulant assays and anticardiolipin ELISA in 188 patients. Blood Coag Fibrinol 1992;3:

7 Julkunen H, Jouhikainen T, Kaaja R. Fosfolipidivasta-aineet, tromboosi ja keskenmenot. Duodecim 1996;112: Lewis S, Keil LB, Binder WL, DeBari VA. Standardized measurement of major immunoglobulin class (IgG, IgA, and IgM) antibodies to beta2glycoprotein I in patients with antiphospholipid syndrome. J Clin Lab Anal 1998;12: McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Krilis SA. Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA 1990;87: Myers B, Dolan G, Gould J. Audit of laboratory investigation of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2001;115:229. Puurunen M, Vaarala O, Julkunen H, Aho K, Palosuo T. Antibodies to phospholipid-binding plasma proteins and occurrence of thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Immunol Immunopathol 1996;80: Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997;314: Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344: Silver RM, Porter TF, van Leeuween I, Jeng G, Scott JR, Branch DW. Anticardiolipin antibodies: clinical consequences of»low titers». Obstet Gynecol 1996;87: Syrjälä M, Rasi V. Laskimotukostaipumuksen laboratoriodiagnostiikka. Duodecim 2001;117: The Haemostasis and Thrombosis Task Force. Guidelines on oral anticoagulation: third edition. Br J Haematol 1998;101: Tuhrim S, Rand JH, Wu XX, ym. Elevated anticardiolipin antibody titer is a stroke risk factor in a multiethnic population independent of isotype or degree of positivity. Stroke 1999;30: Vaarala O. Fosfolipidivasta-aineiden uudet kasvot. Duodecim 1993;109: Voss A, Jacobsen S, Heegaard NH. Association of beta2-glycoprotein I IgG and IgM antibodies with thrombosis and thrombocytopenia. Lupus 2001;10: Wilson WA, Gharavi AE, Piette JC. International classification criteria for antiphospholipid syndrome: synopsis of a post-conference workshop held at the Ninth International (Tours) apl Symposium. Lupus 2001;10: Yasuda S, Tsutsumi A, Chiba H, ym. Beta(2)-glycoprotein I deficiency: prevalence, genetic background and effects on plasma lipoprotein metabolism and hemostasis. Atherosclerosis 2000;152: