Kuinka ateroskleroosi kehittyy

Transkriptio

1 Sepelvaltimotautikuolleisuus Suomessa vuotiaat miehet ja naiset Per Kuinka ateroskleroosi kehittyy Katariina Öörni Wihurin tutkimuslaitos Luento Sepelvaltimotautikuolemat Suomessa yhä iäkkäämmillä Seerumin kolesteroli vuotiailla suomalaisilla 6000 Miehet Naiset < >75 < >75 Vartiainen E. et al. Suomen Lääkärilehti 35/2012 vsk 67. Leivällä käytetty rasva Suomessa It is the level that counts! Margariini <60% rasvaa Kasvistanolimargariini Margariini Voi-kasviöljyseos Voi Sepelvaltimotautikuolleisuus 10 v aikana per 1000 Ei mitään Suomi 50 USA Alankomaat Jugoslavia Japani Italia Kreikka kolesterolin määrä (mmol/l) 1

2 Nisäkkäiden -kolesteroli-pitoisuuksia: niukkuuden ylistystä Vaahtosolut Rasvajuosteet Välimuotoiset Aterooma vauriot Fibroosi- Komplisoidut/ plakit repeämät (mm) Sika ja suomalainen mies Ateroskleroosin ahtauttava oireinen kehityskulku -kol 0 Palomäki ja Kovanen Duodecim v HC et al. Circulation 1995;92: Ateroskleroosin salakavala oireeton kehityskulku Aterooma ahtauttaa sepelvaltimoa -Kol -kol Libby P Circulation 2001 Vielä terveet sepelvaltimot paha ja hyvä kolesteroli ox alle 3 mm yli 1 mm 2

3 Hemodynamiikan merkitys Koronaariateroskleroosiin kehittyy sinne, mihin kertyy -kolesterolia Stary H, Atlas of Atherosclerosis Ateroskleroosin kehityskulku: (AHA-luokitus) Rasvan kertyminen dominoi patologiaa Ateroskleroosin kehittyminen Stary H, Atlas of Atherosclerosis -hiukkasia kudoksen ekstrasellulaarinesteessä: sopiva pitoisuus 3 mm -hiukkasten pitoisuus valtimon seinämässä on sama kuin verenkierrossa 3 mm Fysiologiassa kolesterolitasapaino säilyy eikä kolesterolia kerry solujen sisälle eikä niiden ulkopuolelle 0.3 mm Solut suojautuvat, mutta -hiukkaset kertyvät solujen ulkopuolelle 3 mm Palomäki ja Kovanen Duodecim 2006 Palomäki ja Kovanen Duodecim

4 : muualla sopivasti, mutta intimassa liikaa! -reseptorien toiminta suhteutettuna kolesterolipitoisuuteen 3 X Fysiologinen 10! Palomäki ja Kovanen Duodecim 2006 Valtimon seinämän rakenne -hiukkasten transsytoosi verenkierrosta endoteelisolujen läpi intimakerrokseen verenkierto Veri endoteeli proteoglykaanikerros intima muskuloelastinen kerros elastiset levyt media media adventitia hiussuoni Intima imusuoni Intiman tiheä soluväliaine Pahaa kolesterolia sisältävät lipoproteiinit nm IDL nm 200 nm V nm Tamminen M, Mottino G, Qiao JH, Breslow JL, Frank JS; ATVB 19 (1999) 847 4

5 -hiukkaset jumiutuvat valtimon seinämään: ateroskleroosi alkaa sitoutuu proteoglykaaneihin ionisidoksilla Glykosaminoglykaanien disakkaridit -aggregaatti + NH2 NH2 H N C C O NH H N C C O 3 Proteoglykaaniverkko ApoB-100 = lysiini arginiini Ensin lipidit, sitten makrofagit Ateroskleroositutkimus (20 viikkoa) Ateroskleroosi(% aortan pinta-alasta) = +NH Kollageeni Histologia Lipidit Makrofagit 10.0 Control Normaali PG-sitoutuminen 7.5 W4369Y 6-HBSM RK SA 5.0 K3369E 2.5 Heikko PG-sitoutuminen Ihmisen apo-b100 (µg/ml) Skålén K et al. Nature 2002 Nakashima, Y. et al. ATVB 2007;27: Rasvajuosteen synty Intiman lipoproteiinit muuttavat adheesiomolekyylien eksperssiota endoteelin pinnalla -hiukkaset modifioituvat Monosyytti Leukocyte Leukosyyttien attachment adheesio Tiukka adheesio Migraatio intimaan Proteaasit Lipaasit Happiradikaalit modifioituu L-selektiini L-selektiinin ligandit Makrofagi ICAM 5

6 Aggregoituneita ja fuusioituneita hiukkasia ateroskleroottisen hiiren intimassa -modifikaatioiden aiheuttama noidankehä ateroskleroosissa Proteaasit Lipaasit Happiradikaalit modifioituu Lysofosfatidyylikoliini Rasvahapot Keramidi Kolesteroli Hapettuneet lipidit Aggregoitunut Fuusioitunut Lipidivesikkelit Kolesterolikiteet 200 nm Tamminen M, Mottino G, Qiao JH, Breslow JL, Frank JS; ATVB 19 (1999) 847 Rasvajuosteen synty Vaahtosolun muodostuminen Muuntunut Reseptorivälitteinen endosytoosi Scavenger receptor (jätereseptori) Endosomi/ Lysosomi ACEH Vaahtosolujen muodostuminen Kolesteroliesteri Kolesteroli Mikropinosytoosi Muuntunut Rasvahappo Rasvahapot Peptidit Fagosytoosi Vaahtosolu Kolesteroli Aggregoitunut Makrofagivaahtosolu Rasvajuoste Endoteeli Monosyytti/ makrofagi Vaahtosoluja 6

7 Kolesterolitasapaino makrofageissa Rasvajuosteen synty kuljettaa kolesterolia pois intimasta Kolesterolin takaisinkuljetus :lle (Muuntuneiden) hiukkasten sisäänotto soluihin Vaahtosolu kuljettaa vaahtosoluista ottamaansa kolesterolia median imuteihin Useita effluksimekanismeja Muuntunut Jätereseptorien kautta FC FC nceh CE Muuntunut Kolesterolin vastaanottomekanismit riippuvat hiukkasen tyypistä Kolesterolin kuljetusmekanismi CE ACAT1 Aterooma Lipidiytimen muodostuminen Erilaisia -hiukkasia lipidivapaa apoa-i ABCA1-välitteinen preb- preb- levy :n koko, varaus ja muoto muuttuvat plasmassa. Muutoksesta vastaavat LCAT, CETP, ja PLTP SR-BI-välitteinen 3 Muuntunut Vaahtosolu Solukuolema Diffuusio, SR-BI- tai ABCG1välitteinen a- 2 Rasvaydin Apoptoottisten solujen poisto vähentää inflammaatiota Solukuolema plakissa Sidekudoskatto ja rasvaydin Varhainen ateroskleroosi Rasvaydin Kuolleet solut 43±9 % Kuolleet makrofagit 33±5 % Kuolleet sileälihassolut 11±6 % Efferosyytti Jos kuolleet makrofagit poistetaan: Anti-inflammatoriset sytokiinit Apoptoottinen makrofagi Sileä lihassolu Tabas I Nature Rev Immunos 2010; 10:36-46 Geng & Libby. Am J Pathol. 1995; 147 7

8 Nekroottisen ytimen muodostuminen Pitkälle edennyt ateroskleroosi Makrofagien kuolema pahentaa ateroskleroosia Hiirimallit Poistamalla apoptoosia LISÄÄVÄ geeni Sekundaarinen nekroosi à Vähemmän apoptoosia ja pienempi rasvaydin (Lim et al. Circulation 2008; 117) Inflammaa o Rasvaydin muodostuu ER-stressi apoptoosi Heikentynyt efferosytoosi An -inflammatoriset tekijät Proinflammatoriset tekijät Makrofagien nekroosi Poistamalla apoptoosia ESTÄVÄ geeni à Enemmän apoptoosia ja suurempi rasvaydin ja plakki (Seimon et al. JCI 2009;119) P38af l/fl Apoe-/- P38af l/fl LysMCre+/- Apoe-/- Tabas I Nature Rev Immunos 2010; 10:36-46 Hauras ateroskleroottinen plakki voi revetä Aterooma Vakaa plakki Hauras plakki Endoteelisolujen alla on tulehdussoluja, jotka hajottavat sidekudoskaton kollageenia aiheuttavat sileiden lihassolujen apoptoosia Sidekudoskatto Nekroottinen ydin Paljon sileälihassoluja Paljon tulehdussoluja Repeämän täyttää verihyytymä, joka kasvaa kohti valtimon onteloa ja saattaa tukkia sen Syöttösolu T-solu Makrofagi Tukkeutunut sepelvaltimo aiheuttaa sydäninfarktin Makrofagi T-solu 8

9 Hauras plakki repeää herkästi Thin-cap fibroatheroma is the killer Makrofagit Syöttösolut T-solut Fibroosi Aterotromboosi ateroskleroosin loppuvaihe Trombi Tulehdus Ohut sidekudoskatto Repeämä Rasvaydin P. Constantinides REVERSAL: regressio mahdollinen tehokkaan statiinihoidon avulla Revennyt sepelvaltimoplakki ja paikallinen verihyytymä Prava 40 mg Atorva 80 mg 18 kk 13 7 Regressio kun -kolesteroli alle 1.8 mm TAI laskee 50% Nissen ym. JAMA 2004 ASTEROID-tutkimus: Rosuvastatiinilla ateroskleroosin regression käynnistys Aterooma 10 mm2 Lähtötilanne -> 50% 3.4 ->1.5 mm Lumen 6 mm2 Aterooma 6 mm2 Rosuvastatin40 mg 24 kk Lumen Area 6 mm2 9