Elinsiirtopotilas perusterveydenhuollossa

Transkriptio

1 HY, Elinsiirtojen perusteet kevät 2014 Elinsiirtopotilas perusterveydenhuollossa Arno Nordin, LT Elinsiirto ja maksakirurgian klinikka, HYKS Elinsiirrot Suomi (arvio) vuosittain tot Munuaisensiirrot Maksansiirrot Haimansiirrot (+mun) Sydämensiirrot Keuhkonsiirrot Sydän+keuhko Tot

2 Onnistuneen elinsiirron jälkeen siirrännäinen toimii yleensä moitteettomasti krea koholla sappiongelmia hyljinnänestolääkitys merkittävin 2-3 lääkettä syklosporiini takrolimuusi sirolimuusi, everolimuusi kortisoni mykofenolaatti, atsatiopriini Phase of the immune response Antigen recognition OKT3 antibodies Lymphocyte activation Cyclosporine Tacrolimus Corticosteroids IL-2 receptor antibodies MHC TCR-CD3 Calcineurin pathway Pathway Parallell pathways APC Gene transcription regulation Cell nucleus Costimulatory signals Native T lymphocyte IL-2 IL-2 receptor α chain Autocrine and Multiple other cytokines paracrine signaling IL-2 IL-2 receptor Cytokines Kalsineuriini-inhibiittorit (CNI) Siklosporiini (CyA) (Sandimmun Neoral) Takrolimuusi (Tacro) (Prograf, Advagraf) Antimetaboliitit Mykofenolaatti (MMF) (CellCept, Myfortic) Atsatiopriini (AZA) (Azamun, Imurel) Lymphocyte proliferation mtor Parallell Activated Sirolimus pathway pathways T lymphocyte Everolimus Purine synthesis Azathioprine Mycophenolate Cell cycle Graft inflammation Cell proliferation and differentiation Pro-inflammatory mediators Recruitment and activation of effector cells INFLAMMATION Activation of adhesion molecules Cytotoxicity (Antibody production) Kortikosteroidi (Medrol, Prednisolon, Solomet) mtor inhibiittorit Sirolimuusi (Rapamune) (Everolimuusi (Certican, Afinitor)) GRAFT REJECTION Increased vascular permeability Endothelial injury Thrombosis Åberg F. Väitöskirja

3 Immunosuppressio käyttö induktiovaihe = alkuvaiheen rejektion esto ylläpitohoito rejektion hoito Immunosuppressiohoidon periaatteet Yleensä yhdistelmä syklosporiini (CyA)/ takrolimuusi (Tacro) Sandimmum Neoral Prograf, Advagraf Mykofenolaattimofetiili (MMF)/ atsatiopriini (AZA) Cellcept Imurel steroidi medrol à lääkekohtaiset sivuvaikutukset Steroidi pyritään lopettamaan 1 vuoden sisällä (paitsi autoimmuunitaudeissa) 3

4 Immunosuppressiohoidon periaatteet Annostus riippuu: montako ims-lääkettä jäännöspitoisuus (CyA, Tacro, Siro) aika siirtoleikkauksesta - toleranssi onko tilanne ollut immunologisesti stabiili rejektiot, laatu lab tulokset (maksa-arvot, krea) sivuvaikutukset, ko-morbiditeetti (esim. RR, DM) siirron indikaatio, siirrännäisen histologia 4

5 Immunosuppressiohoidon periaatteet Yleensä kun yli 2v siirrosta: jos yhdistelmähoito + tilanne immunologisesti stabiili: Jäännöspitoisuustavoite (0-näyte): B-CyA ug/l B-Tacro 4-8 ug/l jos mukana MMF alaraja turvallinen Mistä on kysymys? Immunosuppressiotaso liian voimakas liian kevyt infektiot PTLD toksisiteetti munuaiset sydän ja verenkierto maligniteetit HCC residiivi HCV relapsi akuutti rejektio krooninen rejektio graftin menetys 5

6 Potilaan eloonjäämisluku eri ajanjaksoina Suomessa Survival % 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % n = n = n = Years n = n = 64 1 v kohdalla elossa, ennuste jatkossa 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 90-luku 2000-luku 80-luku HI 2009 HUSLTR 6

7 Pitkäaikaisennuste siirron jälkeen 100 % 90 % Prosenttia elossa 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % RR tauti ylipaino >70% elossa 20 % 10 % kolesteroli diabetes syöpä 0 % vuotta siirrosta F.Åberg, väitöskirja 2010 CyA Tacro Steroids AZA MMF Sirolimus Era of clinical introduction 1980s 1990s 1960s 1960s 1990s 2000s Adverse effect Bone marrow suppression Skin / mucosal lesions Alopecia /- + - Dermatitis Hirsutism Gingival hyperplasia Gastrointestinal symptoms Hepatotoxicity Diabetes ? Hyperlipidemia Hypertension Impaired wound healing Myalgia / arthralgia Nephrotoxicity (proteinuria) Neurotoxicity Headache Tremor Seizure Osteoporosis Peripheral edema Pneumonitis , not reported; +, rare; ++, common; +++, very frequen (>50%);?, data scarce or discordant Enteric-coated mycophenolate sodium may have fewer gastrointestinal side-effects than mycophenolate mofetil 7

8 Long-term complications after liver transplantation Prevalence relative to general Prevalence population Hypertension 36-77% 2-3x Diabetes 13-37% 2-6x Dyslipidemia 27-69% 1x Obesity (BMI >30) 22-35% 1x Metabolic syndrome 44-58% 2-3x Cardiovascular events 14-24% / 10yrs 1,5-3x Chronic kidney disease (GFR <30ml/min) 16-28% / 10yrs 15x Long-term complications after liver transplantation Malignancies Prevalence 13-26% / 10yrs Prevalence relative to general population 2-4x (Finland 2,6x) Lymphoma 8-29x (Finland 14x) Non-melanoma skin cancer 3-70x (Finland 39x) Colorectal cancer Lung cancer Oropharyngeal cancer Kaposi sarcoma Breast cancer Prostate cancer 2-3x (PSC, alcoholic) 2-3x (smoking) 5-8x (alcoholic cirrhosis) 100x (HHV8) 1x 1x Other: osteoporosis, hyperuricemia/gout, cataract, polyneuropathia, peptic ulcer, poor compliance 8

9 Hypertensio Tavoite RR <140/90 RR <130/80 Hoito jos diabetes, munuaisten vajaatoimintaa, kardiovask.sairaus 30% potilaista tarvitsee vähintään 2 lääkettä Ca-salpaaja Vähentää CNI:n aiheuttamaa munuaisarteriolien supistumista esim amlodipiini (aloitus 5mg/vrk) tai isradipiini, felodipiini ACE/ATII-salpaaja Diabetes, hidastaa munuaistaudin etenemistä, vähentää siirteen rasvoittumista? Aloitus esim. lisinopriili 10mg, enalapriili 5mg, losartaani 25mg, valsartaani 80mg Selektiiviset b-salpaajat ja loop-diureetit käyttökelpoisia Tiatsidi: voi pahentaa CNI:iin liittyviä elektrolyyttihäiriöitä ja hyperurikemiaa Hypertensio - hoito 30% potilaista tarvitsee vähintään 2 lääkettä Ca-salpaaja vähentää munuaisarteriolien supistumista amlodipiini (aloitus 5mg/vrk) Norvasc, Amlodipin isradipiini Lomir felodipiini Felodipin, Plendil, Hydac ACE/ATII-salpaaja Diabetes, hidastaa munuaistaudin etenemistä, vähentää siirteen rasvoittumista? lisinopriili 10mg Lisinopril, Lisipril enalapriili 5mg Enalapril, Linatil, Renitec losartaani 25mg Cozaar, Losartan valsartaani 80mg Diovan, Valsartan, Exforge Selektiiviset b-salpaajat ja loop-diureetit käyttökelpoisia Tiatsidi Hydrex, Natrilix, Amitrid, Diuramin, Diurex voi pahentaa CNI:iin liittyviä elektrolyyttihäiriöitä ja hyperurikemiaa 9

10 Diabetes 80% siirron jälkeisestä diabeteksesta alkaa 1 kk aikana Kortikosteroidi ja CNI altistaa Merkitys: Mikro- ja makrovaskulaariset komplikaatiot Altistaa munuaisten vajaatoiminnalle ja infektioille Siirteen rasvoittuminen ja fibrotisoituminen Altistaa myöhäiselle maksavaltimotromboosille sekä akuutille ja krooniselle rejektiolle Mortaliteetti 2-kertainen (vs ei diabetesta) Diabetes Hoitotavoite - kuten muussa väestössä: HbA1c < 6,5-7%, fp-gluk < 7 gluk 2h aterian jälkeen < 10 ei hypoja Hoito Insuliinia yleensä tarvitaan alkuvaiheessa kun korkea steroidiannos à tarve vähenee Joskus insuliini voidaan vaihtaa po-lääkitykseen pioglitatsoni, DPP-4-estäjät ei interaktioita CNI:n kanssa) Metformiini? tehokas, laskee lipidejä, painoneutraali, edullinen MBO:n kannalta, halpa, antineoplastinen potentiaali Usein munuaisten vajaatoiminta esteenä käytölle (GFR <60ml/min) Muista jalkojen tarkistus ja silmänpohjakuvaus 10

11 Dyslipidemia dieetti yksinään riittää harvoin tavoite ei riskitekijöitä: LDL < 3 tupakointi/ DM/ RR/ suku+/ korkea ikä/ NAFLD perusdg: LDL < 2.5 MCC: LDL < 1.8 Trigly < 2 hoito Pravastatiini (aloitus 20mg x1) ja fluvastatiini ei interaktioita CNI Simvastatiini, atorvastatiini, muut statiinit myös käyttökelpoisia aloitus noin 50% annoksella (CNI potentoi vaikutuksen) Etsetimibi alustavan tutkimuksen mukaan vaikuttaa turvalliselta Hypertriglyseridemia Omega-3 rasvahapot (kalaöljy) aloitus 1g x 2 à ad 4g/vrk Käytännössä: 2 rkl/vrk rypsiöljyä tai rypsiöljylevitteitä Anti-inflammatorinen ja anti-proliferatiivinen vaikutus, vähentää steatoosia, ei interaktioita CNI Munuaisten toiminnan ylläpitäminen 100 % Maksansiirto GFR ml/min % GFR <30 ml/min 80 % GFR keskiarvo % 60 % 50 % 40 % 30 % egfr ml/min 20 % 10 % 0 % Siirtolistalle Siirtopv 1 vko Vuosia maksansiirrosta -> Control Cyclosporine therapy English. Transpl 1987 tarkka CyA/Tacro seuranta hypertension, diabeteksen ja dyslipidemian huolellinen hoito huomioi lääkeinteraktiot vältä nefrotoksisia lääkkeitä NSAID yms nefrologin konsultaatio varhaisvaiheessa 11

12 Syöpä Engels JAMA :n eri syövän riski lisääntynyt elinsiirron jälkeen Monen syövän riski ~2-3 kertainen Ei-melanoottinen ihosyöpä Suomi: riski 39x Ilmaantuvat tasaisesti siirron jälkeen Aggressiivisempia kuin muussa väestössä Lymfooma Suomi: riski 14x Liittyy usein EBV:hen, riskitekijöitä: alkokirroosi, autoimmuunitauti, HCV, CMV, ATG/OKT3-va, EBV D-R+, EBviremia Suuri osa ilmaantuu <2v siirrosta (immunosuppressio syvimmillään) Syöpäseuranta Elämäntapaneuvonta Vältettävä tupakointi, alkoholi, liiallista auringonottoa, huolehdittava riittävästä UV-suojauksesta Ihon tarkastelu Säännöllisesti (potilas) Kerran vuodessa (hoitaja/lääkäri) Epäilyttävät muutokset poistetaan Lab + rtg Rutiinilab seurannan yhteydessä Seulonta kuten muussa väestössä: F-veri/CSK, mammografia, PAPA, (PSA?) PSC:n vuoksi siirto Jos IBDà kolonoskopia / 1v Ei koliittia ja histologia normaali à kolonoskopia harvemmin? HCC:n vuoksi siirto AFP-seuranta kontrollien yhteydessä, elinsiirtokl:lla 6kk siirrosta UÄ+thx-rtg ja 12kk vartalon TT Epäselvä uusi oire Syyn tarkka selvittäminen, herkästi TT yms laajemmat tutkimukset 12

13 Uusi lääke / annosmuutos / lääkkeen lopetus Tarkista interaktiot Aloita lääke pienellä annoksella Lab kontrolli (CyA/Tacro, maksalab, krea) 1-2vko (2-3vrk jos tiedossa interaktio) Merkittäviä interaktioita CNI-lääkkeiden kanssa (CYP450 3A) CNI-tasot makrolidit, sienilääkkeet, verapamiili, diltiatseemi, metoklopramidi, amiodaroni, etinyyliestradioli, greippimehu CNI-tasot karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini 13

14 Siirrännäinen toimii yleensä hyvin Maksasiirteen myöhäiskomplikaatiot Äkillinen tai krooninen rejektio Sappitieongelmat (striktuura, kolangiitti) Lääketoksisuus Perussairauden uusiminen (erityisesti HCV, HCC) Infektio (CMV) Steatoosi De novo hepatiitti, fibroosi, kirroosi Verisuonitukos/stenoosi Sappisaumastriktuura 14

15 Maksa-arvot koholla Joillakin lievästi koholla olevia arvoja jatkuvasti à trendi? Vähennetty immunosuppressiota viime kerralla? à nosta takaisin Lääketoksisuus? Alkoholi? CMVNh Yleisten virusinfektion yhteydessä lievästi koholla olevat arvot à kontrolloi Kolangiitti? Riskiryhmät: aikaisempi sappitiekomplikaatio, PSC - hepaticojejunostomia Kuume + Afos koholla +/- vatsakipu, (bil ) UÄ:ssä tyypillisesti korostuneet sappitiet Doppler UÄ Verisuoniongelma à angiografia Sappitiedilataatiota à ERC/PTC/MRC Parenkyymi à biopsia Åberg ym. Lääkärilehti

16 Åberg ym. Lääkärilehti 2011 Yleistä seurannassa Kortisonilääkitys à kalkki 1-1,5g + D-vitamiinia 800IU osteoporoosin/murtumien ehkäisyyn ASA 100mg/vrk Maksavaltimotromboosin esto, kardiovaskulaaritapahtumien esto Kannusta palaamaan töihin, tarv kuntoutus Mielialahäiriöitä/depressiota ad 20%:lla Sitalopraami, sertraliini ei interaktioita CNI/MMF/AZA Komplianssi! Epikriisit à HYKS (maksarekisteri) Raskaus mahdollinen >1v siirrosta Yhteys elinsiirtoklinikkaan suunnitteluvaiheessa Mykofenolaatti lopetettava ajoissa ennen raskaaksi tuloa (myös miespotilaat) 16

17 Yleistä infektioasiaa Rokotukset (kun kortisoni <10mg/vrk) Influenssa / 1v, pneumokokki kertaalleen 5v kuluttua, dt/10v Ei eläviä rokotteita Toimenpiteissä antibioottiprofylaksia (2g amoksisillini / 600mg klindamysiini) Hammashoito CMVNh seurataan elinsiirtoklinikalla ~1 vuoden ajan Pneumocystis estona ~6kk ajan siirrosta Cotrim (tai Pentacarinat inhalaatiot) Matkustelu ulkomaille ei suositella <6kk siirrosta, jatkossa tarkkaavaisuus hygienian kanssa, turistiripuliin antibioottikuuri Vältä: eläinkontaktit (kissa ja koira!) 6kk ajan, puutarhatyöt yms 12kk ajan Elinsiirtopotilas vastaanotolla varaudu aina pahimpaan tavalliset säännöt eivät päde! Alat nousu 20 40:een, voi olla rejektio pieni CRP nousu, epämukava olo vatsan alueella voi olla perforoitunut appendix pyri nopeasti ja agressiivisesti diagnoosiin tutkimuksissa ei kannata säästää ajoissa aloitettu hoito on ratkaisevaa 17

18 Yhteys elinsiirtoklinikkaan Maksa-arvot koholla Hoitoresistentti kardiovask./metabolinen komplikaatio Immunosuppression uusintaarvio Syöpä Tarve lääkitykseen jolla merkittävä interaktio immunosuppressiolääkkeiden kanssa Raskaus 18