NIVELREUMA JA KEUHKOT

Transkriptio

1 Sidonnaisuudet (viimeisen 2 v ajalta) NIVELREUMA JA KEUHKOT Hanna Nurmi Päätoimi Kys keuhkoklinikka, erikoistuva lääkäri Sivutoimet ei sivutoimia Tutkimus ja kehitystyö Väitöskirjatutkijana hankkeessa Nivelreumaan liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden luokittelu ja taudinkulku Koulutustoiminta kotimaisia koulutuksia lääkealan yritysten tuella (Lilly Oncology, GSK, Intermune) Ulkomaisia kongressimatkoja lääkealan yritysten tuella (GSK, Boehringer Ingelheim) luentopalkkiot lääkealan yritysten järjestämissä koulutuksissa (Roche Oy) Muut sidonnaisuudet en omista lääkeyhtiöiden osakkeita ei luottamustoimia terveydenhuollon alalla Yleistä nivelreumasta Nivelreumaa sairastaa n.1 % väestöstä Nivelreumapotilaiden kuolleisuus on verrokkiväestöä suurempaa Iso osa kuolemista johtuu nivelten ulkopuolisista taudin manifestaatioista Nivelten ulkopuolisia vakavia sairauksia todetaan yleisesti, tärkeimpiä ovat keuhkojen, sydämen ja verisuonten/verenkierron muutokset Figure 1. Survival in patients with rheumatoid arthritis (RA) and RA after first presentation of severe extraarticular disease manifestations (ExRA) compared with the expected survival from the general population. Brown K.K, Proc.Am.Thorac.Soc 2007 Turesson C, Cur Opin Rheumatol Yleistä nivelreuman keuhkomuutoksista Kaikki hengitysteiden eri osat voivat affisioitua ovat yleisiä (jopa 40-70%:lla nivelreumapotilaista) aiheuttavat jopa 20% nivelreumapotilaiden kuolemista voivat ilmetä missä tahansa vaiheessa nivelreuman taudin kulkua myös edeltää niveloireita lääkeainereaktiot ja erilaiset infektiot ovat yleisiä, mutta myös muita nivelreumaan itseensä liittyviä primaarisia keuhkokomplikaatioita - on laaja joukko Brown K.K, Proc.Am.Thorac.Soc 2007 Amital A et al, Presse Med, 2011 Lake F, Semin Respir Crit Care Med

2 Primaariset ja sekundaariset nivelreuman keuhkokomplikaatiot Pleura Pleuraeffuusio Pleuran fibroosi reumakyhmyyn liittyvä bronkopleuraalinen fisteli Pneumothorax Ilmateiden sairaudet rengas-kannurustonivelen artriitti bronkiektasiat obliteroiva bronkioliitti diffuusi panbronkioliitti Interstitiaaliset keuhkosairaudet UIP NSIP OP DIP DAD akuutti/krooninen eosinofiilinen pneumonia amyloidoosi reumakyhmyt Keuhkoverisuonten sairaudet keuhkoverenpainetauti vaskuliitit diffuusi alveolaarinen hemorragia ja kapillaarien tulehdus Infektiot tuberkuloosi atyyppiset mykobakteeri-infektiot nokardioosi aspergilloosi pneumocystis jiroveci infektio muut infektiot Pleurakomplikaatiot - pleuraeffuusio Ilmaantuvuus n.5% Mekanismi : immunokompleksien kiinnittyminen keuhkopussin hiussuoniin aiheuttaa tulehdusreaktion, joka lisää keuhkopussin läpäisevyyttä. Pleuraneste tyypillisesti eksudaattia Pleuranesteen glukoosipitoisuus, ph, C3- ja C4- pitoisuudet ovat pieniä, ADA ja LD suurentunut. Myös reumafaktorin titteri ja NSE-pitoisuus ovat suuret. Erotusdg: infektio, syöpä, tbc Hoito: tyhjennys, kortikosteroidit, perustaudin hyvä hoito, deesaus? Gomez Carrera L et al, Arch.Bronkoneumol.,2013 Ilmateiden sairaudet Rengas-kannurusto-nivelen artriitti Äänen käheytyminen, kipu, äänen muutokset, palan tunne kurkussa Jopa 75%:lla nivelreumapotilaista (Duodecim; Keuhkosairaudet oppikirja) Rengas-kannurustonivelten muutokset saattavat johtaa kurkunpään ahtaumaan ja stridoriin ja ne sekä pienileukaisuus yhdessä altistavat unenaikaisille hengityshäiriöille ja uniapnealle Obliteroiva bronkioliitti Palautumaton ja etenevä pienten ilmateiden ahtauma Lisääntyvä hengenahdistus, yskä, hengityksen vinkuna Spirometriassa etenevä obstruktio, HRTT:ssä mosaiikkikuvioitus ilmasalpauksen merkkinä, sisään- ja uloshengityskuvat Usein etenevä, ei spesifistä hoitoa Ilmateiden sairaudet Bronkiektasiat Korkea esiintyvyys HRTTtutkimuksissa(ad 30%), aina ei kliinisesti merkittävä tauti (Brown K.K, Proc.Am.Thorac.Soc 2007) Oireet: limainen yskä, yskökset, toistuvat infektiot, veriyskä Dg: HRTT, Ex-BaktVi Hoito: hengitysfysioterapia, suolahoito, rokotukset, infektioiden hoito Reumakyhmyt Tavallisin interstitiaalinen keuhkomuutos n. 7%:lla nivelreuma-dg:n hetkellä, myöhemmin n. 30%:lla (Turesson C, Curr.Opin.Rheumatol., 2013) Harvoin seronegatiivista nivelreumaa sairastavilla Koko vaihtelee muutamasta millistä useisiin sentteihin Yksittäisiä/multippeleita Valtaosin oireettomia, joskus voivat aiheuttaa ilmarinnan, bronkopleuraalisen fistelin tai veriyskäoireen Käytännön ongelmana erottaa kyhmyt infektioista ja kasvaimista 2

3 Primaariset ja sekundaariset nivelreuman keuhkokomplikaatiot Pleura Pleuraeffuusio Pleuran fibroosi reumakyhmyyn liittyvä bronkopleuraalinen fisteli Pneumothorax Ilmateiden sairaudet rengas-kannurustonivelen artriitti bronkiektasiat obliteroiva bronkioliitti diffuusi panbronkioliitti Interstitiaaliset keuhkosairaudet UIP NSIP OP DIP DAD akuutti/krooninen eosinofiilinen pneumonia amyloidoosi reumakyhmyt Keuhkoverisuonten sairaudet keuhkoverenpainetauti vaskuliitit diffuusi alveolaarinen hemorragia ja kapillaarien tulehdus Infektiot tuberkuloosi atyyppiset mykobakteeri-infektiot nokardioosi aspergilloosi pneumocystis jiroveci infektio muut infektiot Interstitiaaliset keuhkosairaudet (RA-ILD) reumakeuhko Tärkein nivelreuman keuhkomanifestaatioista, sillä lisää merkittävästi sairastavuutta ja kuolleisuutta RA-ILD-potilailla kolminkertainen kuolemanriski muihin nivelreumapotilaisiin verrattuna RA-ILD aiheuttaa n. 7% kaikista nivelreumaan liittyvistä kuolemista Esiintyvyys vaihtelee eri tutkimuksissa (3,9 50%), varsinaista kliinisesti merkityksellistä oireilevaa tautia sairastaa n. 10% nivelreumapotilaista (Olson AJRCCM 2011) O Dwyer, Eur.J.Intern.Med, 2013 RA-ILD:n riski nivelreumapotilailla elinikäinen RA-ILD:n kehittymisen riski n.10%, kasvaa ikääntymisen myötä riskiä lisää miessukupuoli (2:1) ikä tupakointi niveltaudin vaikeusaste korkea reumatekijä (rf) kohonneet sitrulliinipeptidivasta-ainetasot (CCPAb) Tupakointi ja RA-ILD riski kasvaa, jos tupakoinnin lisäksi on CCPAb pos., RF-pos tupakointi liittyy suurempaan reumakyhmyjen määrään, huonompaan lääkevasteeseen CV-riski kohoaa Doyle et al, CHEST 2014 Saevarsdottir, Ann Rheum Dis, 2014 RA-ILD:n tavallisimmat ilmentymät RA-ILD:n HRTT-löydöksiä UIP Esiintyvyys Ennuste Radiologinen löydös UIP +++ (40-60%) Huono - Subpleuraalinen - alakenttäpainotteinen - retikulaatio - hunajakennomuutoksia - keuhkoputkien vetäytyminen - ei mitään UIP:ksi sopimatonta NSIP +++ Kohtalainen/hyvä - molemminpuoliset mattalasimuutokset - subpleural sparing OP ++ Hyvä - perifeeriset läiskäiset konsolidaatit subpleuraalisesti ja peribronkiaalisesti - voivat vaihtaa paikkaa AIP/DAD + Huono - mattalasimuutoksia ja basaalisia konsolidaatteja - progredioi nopeasti NSIP OP OP 3

4 Ennuste Nivelreumaan liittyvistä ILD:stä enemmistön histopatologinen löydös on UIP (=RA-UIP) Muissa sidekudossairauksissa tavallisin ILD:n ilmenemismuoto on NSIP Median survival non-uip RA-ILD 6,6years Näiden kahden ILD:n ennuste on hyvin erilainen! RA-UIP 3,2 years IPF 2,6years O Dwyer et al, Eur.J.Intern.Med, 2013 Kim EJ et al. Eur Respir J 2010 RA-ILD Hoito Aiheesta ei kontrolloituja tutkimuksia tällä hetkellä keskitytään paljolti niveltaudin hyvään hallintaan Hoitostrategia määräytyy tautimuodon (UIP/NSIP/OP..) ja taudinkulun mukaan (funktioiden kehitys, HRTT-progressio, hypoksemian taso, oireet..) Hoitovastetta ja taudinkulkua seurataan FVC:n ja diffuusiotestin avulla Hoitostrategian valinta Lake F, Semin Respir Crit Care Med 2014 Taudinkulku ja radiologinen löydös Mahdollisesti palautuva (esim. lääkereaktio) Palautuva tauti, jossa pahenemisen riski (OP, osa NSIP) Stabiili jäännöstauti (osa NSIP, osa UIP) Etenevä, palautumaton tauti, jossa stabiloitumisen mahdollisuus (osa UIP, osa fnsip) Vääjäämättä etenevä ja palautumaton (DAD, suurin osa UIP, osa fnsip) Hoito ja hoidon tavoite Poista syy ja hoida toivoen korjaantumista. Hoida aluksi topakasti vasteen saamiseksi, suunnittele pitkän tähtäimen hoito. Ei hoitoa stabiilissa taudissa. Harkitse hoitokokeilua. Kontraindikaatioiden puuttuessa harkitse hoitokokeilua etenemisen hidastamiseksi. Monitorointistrategia Tiivis seuranta 3-6kk ajan, joskus palliatiivinen hoito Lyhyen ajan hoitovasteen seuranta, pitkällä aikavälillä seuranta - säilyykö hoitovaste Pitkä seuranta miten tauti käyttäytyy? Pitkä seuranta miten tauti käyttäytyy? Taudin käyttäytymisen tarkkailu : päätä ajoissa keuhkonsiirron mahdollisuus / aloita ajoissa palliatiiviset hoidot RA-ILD - lääkehoito Harkitse lääkehoitoa jos: tauti vaikea (fibroosin määrä HRTT:ssä >30%, DLCO < 54%, rasituksen aikainen desaturaatio) tauti progredioi (FVC laskee >10% tai DLCO >15% lähtötilanteesta) potilas oireilee paljon Kortikosteroidihoito, varsinkin RA-NSIP:ssä ja RA-OP:ssä voi riittää yksinään RA-UIP:ssä yleensä steroidiin liitetään joku muu lääke Esim. syklofosfamidia, atsatiopriiniä, siklosporiinia ja mykofenolaattia on käytetty Jatkossa ehkä IPF:n lääkkeet (pirfenidoni, tulossa oleva nintenabidi) myös RA-UIP:iin? ei käyttöindikaatiota, mutta ainakin 1 tutkimus pirfenidonista alkamassa RA-ILD muu hoito Kuntoutus: merkitys tiedossa IPF-potilailla ja monilla muilla keuhkosairaus-ryhmillä, RA-ILD-potilailla ei tutkittu Happihoito osalla tarpeen Opioidit yms palliaatio Rokotukset (pneumokokki, influenssa) Keuhkonsiirtoa tulee harkita, jos RA-ILD etenee hoidosta huolimatta ja jos potilas muuten soveltuu siihen parantaa merkittävästi elämänlaatua hengitystieoireiden osalta survival samaa tasoa kuin IPF:n takia tehdyissä keuhkonsiirroissa (69 % 1v siirrosta) Yazdani, J Heart Lung Transplant

5 Pahenemisvaiheet Äkilliset pahenemisvaiheet samankaltaisia kuin IPF:ssä Suuri kuolleisuus Pyritään poissulkemaan infektiot ja lääkereaktiot Hengenahdistus pahenee nopeasti, lämpöilyä, happeutuminen huononee, uusia kuvamuutoksia Hoitosuositusta ei ole Käytännössä annetaan esim. 3 peräkkäistä päivää suuriannoksista kortisonia, johon usein 2.päivänä lisätään syklofosfamidia i.v. Melkein mikä tahansa lääke voi aiheuttaa Pitää osata epäillä Erotusdg: infektiot, exacerbaatio HRTT, bronkoskopia, infektio-bal2, verikokeet Reported adverse pulmonary reactions to drugs used to treat RA (Lake F.) Lääkeaine(ryhmä) Keuhkoreaktio Riskit NSAID Eosinofiilinen pneumonia (naprokseeni) Kortikosteroidit Infektio - Suuri annos - Edeltävä vaikea keuhkosairaus - Biologiset lääkkeet Metotreksaatti Pneumoniitti - Poikkeavat keuhkot - Tupakointi - Matala albumiini - Aiempi DMARDien käyttö Leflunomidi Sulfasalatsiini, kulta, penisillamiini Pneumoniitti : akuutti keuhkovaurio/dad, noduloosi Pneumoniitti : OP, NSIP TNF-α-salpaajat - Infektio (myös TB) - Pneumoniitti: akuutti keuhkovaurio/uip/ NSIP - Ei-tulehduksellinen granulomatoottinen sairaus - Uudet keuhkonodulit Rituksimabi Harvinainen, nopeasti paheneva OP - ILD - Aiempi MTX - Japanilaisuus - Aiempi keuhkosairaus - Alhainen paino - Ikä - Aiempi MTX pneumoniitti Reported adverse pulmonary reactions to drugs used to treat RA (Lake F.) Lääkeaine(ryhmä) Keuhkoreaktio Riskit NSAID Eosinofiilinen pneumonia (naprokseeni) Kortikosteroidit Infektio - Suuri annos - Edeltävä vaikea keuhkosairaus - Biologiset lääkkeet Metotreksaatti Pneumoniitti - Poikkeavat keuhkot - Tupakointi - Matala albumiini - Aiempi DMARDien käyttö Leflunomidi Sulfasalatsiini, kulta, penisillamiini Pneumoniitti : akuutti keuhkovaurio/dad, noduloosi Pneumoniitti : OP, NSIP TNF-α-salpaajat - Infektio (myös TB) - Pneumoniitti: akuutti keuhkovaurio/uip/ NSIP - Ei-tulehduksellinen granulomatoottinen sairaus - Uudet keuhkonodulit Rituksimabi Harvinainen, nopeasti paheneva OP - ILD - Aiempi MTX - Japanilaisuus - Aiempi keuhkosairaus - Alhainen paino - Ikä - Aiempi MTX pneumoniitti Anakinra Infektio Anakinra Infektio Tosilitsumabi Taustalla olevan ILD:n pahenemisvaihe Tosilitsumabi Taustalla olevan ILD:n pahenemisvaihe Metotreksaatti-reaktio subakuutti/akuutti keuhkovaurio kk kuluessa lääkkeen aloituksesta useimmiten akuutti diffuusio alveolaarinen vaurio (DAD) joskus harvoin keuhkoreaktio vuosien käytön jälkeen yleisyys eri tutkimuksissa 0,3-18% käyttöä suositellaan vältettävän, jos reumapotilaalla on jo interstitiaalinen keuhkosairaus ennen lääkehoitoa -> THX-kuva, oireisilta myös keuhkofunktiot, tarv. HRTT - HOITO lääkkeen lopetus vaikeissa tapauksissa suuriannoksinen kortikosteroidihoito (ei tutkimusnäyttöä) myös syklofosfamidia, atsatiopriinia, siklosporiinia ja mykofenolaattia käytetään tapauskohtaisesti harkiten Osa toipuu ennalleen, osalle kehittyy pysyvä keuhkofibroosi, osa kuolee. 5

6 Infektiot - tuberkuloosi STM Valtakunnallinen tuberkuloosiohjelma 2013 LTBI Sidekudossairaudet itsessään, sekä niihin käytetty lääkitys lisäävät sairastumisen riskiä TNF-alfan estäjät altistavat latentin tb:n aktivoitumiselle Pitkäaikainen kortikosteroidilääkitys lisää myös riskiä Ennen riskilääkityksen aloitusta poissuljettava latentti/ aktiivi tb -> altistus- ja oireanamneesi, THX, IGRA /(Mantoux), status Biologisista lääkkeistä rituksimabi ei näyttäisi lisäävän tuberkuloosin aktivaatiota -> soveltuu paremmin LTBI-potilaille Hoitavan lääkärin tulisi ennen immuunivastetta heikentävän lääkityksen aloitusta arvioida LTBI:n hoidon tarve hoitoa suositellaan ennen korkean riskin omaavan hoidon aloitusta aina, jos potilaalla on joskus ollut selkeä tuberkuloosialtistuminen, jopa ilman immunologisia testejä Isoniatsidia (INH) on LTBI:n hoidossa tutkittu eniten ja se on ensisijainen lääke, teho jopa 90%. Hoidon pituus vähintään 6kk, optimaalinen teho 9kk lääkityksellä Aikuisille aina B6-vitamiinia rinnalla Muista infektioista Tavalliset taudit ovat tavallisia Harvinaisemmat taudinaiheuttajat poissuljettava immunosupprimoiduilta potilailta Pneumocystis jiroveci, sieni-infektiot, Cytomegalo-virus jne Pyritään tekemään bronkoskopia ja infektio-bal2 nopeasti, mielellään ennen hoidon aloitusta Take home message Erilaiset keuhkolöydökset ovat tavallisia kirjo vaihtelee subkliinisistä sattumalöydöksistä henkeä uhkaaviin sairauksiin RA-ILD-potilaan kuume ja oireilun lisiminen voi olla exacerbaatio, infektio, lääkereaktio kaikki vaihtoehdot muistettava Hyvät radiologiset lähetetiedot tärkeitä Tupakoinnin lopetus vaikuttaa ennusteeseen Moniammatillinen yhteistyö on hyödyllistä Kirjallisuutta O'Dwyer, D. N., et al (2013). Rheumatoid arthritis (RA) associated interstitial lung disease (ILD). Eur J Intern Med Doyle T.J et al (2014) A roadmap to promote clinical and translational research in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. CHEST Olson, A. L., et al. (2011). Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease-associated mortality. Am J Respir Crit Care Med Solomon, J. J., & Fischer, A. (2013). Connective tissue disease-associated interstitial lung disease: A focused review. J Intensive Care Med Turesson, C., & Matteson, E. L. (2004). Management of extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol Lake F & Proudman S. (2014). Rheumatoid arthritis and lung disease : from mechanisms to a practical approach. Semin Respir Crit Care Med Saevarsdottir et al. (2014). Current smoking is a strong predictor of radiographic progression in early rheumatoid arthritis : results from the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis Amital A et al. (2011). The lung in rheumatoid arthritis. Presse Med. Brown K.K (2007). Rheumatoid lung disease. Proc Am Thorac Soc Kim E.J et al. (2010). Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J Yazdani A et al. (2014). Survival and quality of life in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease after lung transplantation. J Heart Lung Transplant Duodecim, Keuhkosairaudet STM, Valtakunnallinen tuberkuloosiohjelma 2013 KIITOS! Kiitos! 6