Viruslääkkeet. Ilari Paakkari

Transkriptio

1 Viruslääkkeet Ilari

2 Sanastoa Virus (< virus la myrkky) Virologia = virusoppi (< logos kr oppi) Virulen> = taudinaiheuaamiskykyinen,

3 Virustutkimuksen merkkivuosia 1798 Isorokkkorokote 1885 Vesikauhurokote 1892 Virusten suodaaavuus 1898 Suu- ja sorkkatauivirus 1901 Keltakuumevirus 1911 Kanan syöpävirus 1935 Virusten kiteyaäminen 1949 Virusten kasvatus kudosviljelmässä 1954 Poliorokote 1957 Interferonin vaikutus virusten kasvuun 1963 Tuhkarokkorokote 1976 Syöpägeenit 1983 HI- viruksen viljely 1984 GeeniteknologisesI tuoteau hepaii> B- virusrokote

4 Virus = proteiinikuoreen pakaauja RNA- tai DNA- jaksoja, jotka monistuvat vain elävissä isäntäsoluissa Lipoproteiinivaippa Nukleiini- happoydin Proteiinikuori (kapsidi) Kapsomeeri (proteiinikuoren osanen)

5 Virustyypit nukleiinihapon mukaan DNA (kaksiketjuinen) Herpesvirukset (vesirokko, huuli- ja genitaaliherpes vyöruusu) Adenovirukset (nuhakuume) Papovavirukset (syylät, papilloma, kondylooma) Hepadna (hepaii> B) RNA (yksiketjuinen) Ortomyksovirukset (influenssa) Paramyksovirukset (sikotaui, tuhkarokko) Togavirukset (vihurirokko) Pikornavirukset (polio, hepaii> A, nuhakuume) Reovirukset (ripuli) Arbovirukset (keltakuume, enkefalii>) Retrovirukset (AIDS)

6 Immuunijärjestelmän puolustautuminen: killer T- solut MHC- 1 = major histocompaibity complex laukaisee apoptoosin TNF- α perforiini

7 Opintotavoite: - Viruslääkkeiden vaikutustavat - Suomessa käytössä olevien viruslääkkeet (herpes-, influenssa-, HI- viruslääkkeet) ( )

8 Mikrobilääkkeiden kehitysnäkymiä Mikrobin kompleksisuus Lääkevaikutuksen kohteiden määrä AnImikrobisten lääkkeiden määrä Virukset liian yksinkertaisia Bakteerit Sienet liian ihmismäisiä

9 Ongelmia viruslääkkeiden kehityksessä Lääkkeen aniviraalista vaikutusta voi lopulta tutkia vain elävissä soluissa Useimmiten vain replikoituviin (monistuviin) viruksiin voidaan vaikuaaa Useimpien viruslääkkeiden annos- vaikutus suhteita ei tunneta aina riiaäväsi

10 VirusinfekIon mahdollinen esto ja lääkehoito AnIsepIikka, asepiikka, desinfekio, steriloini Elämäntapatoimenpiteet Soluunpääsyn esto (fuusion esto) Kuoren aukaisun esto ReplikaaIon esto Kuoren kokoamisen esto Solusta vapautumisen esto

11 Raunio: DNA- viruksen replikaa5on esto (2003)

12 Viruksen soluun tunkeutumisen ja/tai solusta poistumisen esto

13 Viruksen soluunpääsyn estäminen vasta- aineilla (Ab) tai liukoisilla reseptoreilla Viruksen reseptorin salpaus solukalvolla Viruksen neutraloini solun ulkopuolella Pääsy soluun estyy Reseptori- Ab Virus ligandin Ab Reseptorinsalpaaja Virusproteiinin Ab Liukoinen reseptori Pääsy soluun estyy Viruksen reseptori solukalvolla Viruksen reseptori solukalvolla

14 Virusten reseptoreita Solun pintarakenne AuAaja T- solujen CD4 glykoproteiini CCR5- kemokiinireseptori (MCP- 1, RANTES) CXCR4- kemokiinireseptori (SDF- 1 kemokiini) Lihaksen ACh- reseptori B- lymfosyyin C3d- reseptori T- lymfosyyin IL- 2 - reseptori Β- reseptori MHC Virus HIV HIV HIV Vesikauhuvirus Glandular fever - virus T- solun leukemia virus Ripulivirus Adenovirus, T- solun leukemia virus MCP- 1 = monocyte chemoaaractant protein- 1; MHC = major histocombaibility complex RANTES = regulated on acivaion, normal T- cell- expressed and secreted SDF- 1 = stromal cell derived factor

15 Virusten reseptoreita Solun pintarakenne ICAM- 1 Neuramiinihappo Virus Rinovirus (nuhavirus) Influenssavirus ICAM- 1 = intercellular adhesion molecule 1

16 Viruslääkkeiden vaikutusmekanismeja: Kemokiinireseptorin estäjät Lääkeaine Maraviroki (CCR5- antagonisi. Maraviroki sitoutuu selekiivisesi ihmisen CCR5- kemokiinireseptoriin estäen CCR5- hakuisen HIV- 1- viruksen pääsyn solun sisään). KäyAöaihe HIV (yhdistelmälääkitys). Kun voidaan osoiaaa vain CCR5- hakuinen HIV- 1.

17 Influenssaviruslääkkeet Amantadiini (Atarin ): useita aniviraalisia vaikutuksia, lisää aivojen dopamiinivaikutusta Tsanamiviiri (Relenza ): neuraminidaasin esto Oseltamiviiri (Tamiflu ): neuraminidaasin esto

18 Neuramidinaasi Viruksen pinnan glykoproteiini Katkaisee viruksen hemaggluiniinin ja i säntäsolun neuramiinireseptorin sidoksen HelpoAaa viruksen tunkeutumista soluun ja mahdollistaa uuden viruksen irtoamisen solusta Neuraminidaasi- entsyymi viruksen Hemagglu5naa5o: pinnassa punasolujen sakkautuminen Hemagglu5niini: punasoluja sakkauaava aine (usein vasta- aine)

19 Neuraminidaasi

20 Talvi- influenssa Lepo, tulehduskipulääke, parasetamoli ei ASA:a Neuraminidaasi- estäjät: oseltamiviiri, tsanamiviiri, amantadiini Lääkkeet lyhentävät influenssan kestoa noin vuorokaudella Oseltamiviiri ja tsanamiviiri tehoavat sekä influenssa A- eaä B- viruksiin, amantadiini vain influenssa A- viruksiin. Amantadiini: nopeasi kehiayvä resistenssi, valtaosa A(H3N2)- viruskannoista sekä kaikki B- viruskannat resistenaejä Vuodesta 2008 alkaen kausi- influenssaa aiheuaavien A(H1N1)- virusten resistenssi oseltamiviirille on lisääntynyt nopeasi.

21 Viruksen replikaaion esto

22 Virusten replikaaio: DNA- virus Isäntäsolun RNA- polymeraasi kopioi viruksen geenit solun proteiinisynteesin käyaöön. Solu tuoaaa viruksen osat ja DNA- polymeraasin DNA- polymeraasi monistaa viruksen perimän Viruksen DNA Solun RNA- polymeraasi Viruksen DNA:n RNA kopio Viruksen DNA- polymeraasi Viruksen osat

23 Virusten replikaaio: RNA- virus Viruksen entsyymit tuoaavat mrna:n tai viruksen RNA:ta käytetään suoraan solun proteiinisynteesissä Solu tuoaaa viruksen osat ja RNA- polymeraasin RNA- polymeraasi monistaa viruksen perimän Viruksen ei tarvitse penentroitua tumaan Viruksen RNA Viruksen RNA- polymeraasi Viruksen osat

24 Virusten replikaaio: retrovirus Viruksen käänteiskopioijaentsyymi (viruksen RNA:sta riippuvainen DNA- polymeraasi) tuoaaa viruksen RNA:sta DNA- kopion DNA integroituu isäntäsolun perimään (provirus). Proviruksen DNA käännetään viruksen RNA:ksi ja mrna:ksi Solu tuoaaa viruksen osat. Viruksen RNA Viruksen DNA- polymeraasi Viruksen RNA:n DNA kopio isäntäsolussa Solun RNA- polymeraasi Viruksen osat

25 Retrovirukset Voivat monistua tappamaaa isäntäsolua Voivat nukkua solussa ja akivoitua aika ajoin: herpes labiales, varicella zoster Soluun jäänyt viruksen perimä voi muuntaa isäntäsolun syöpäsoluksi

26 AIDS:n taudinkulku

27 Retroviruslääkkeet (HIV- lääkkeet) Käänteiskopioijaentsyymin estäjät HIV- proteaasin estäjät HIV- integraasin estäjät Fuusion estäjät Kemokiinireseptorin estäjät

28 HIV- lääkkeet: käänteiskopioijaentsyymin estäjät Nukleosidijohdokset emtrisitabiini, lamivudiini (3TC), tsidovudiini (AZT), didanosiini, tenofoviiridisoproksiili, stavudiini, abakaviiri Ei- nukleosidit etraviriini, efavirentsi, nevirapiini HIV- proteaasin estäjät Ipranaviiri, indinaviiri, sakinaviiri, lopinaviiri, ritonaviiri, darunaviiri, atatsanaviiri, fosamprenaviiri HIV- integraasin estäjä raltegraviiri Fuusion estäjät enfuviridi Kemokiinireseptorin estäjät maraviroki

29 Tsidovudiini (atsidodeoksitymidiini,azt) Isäntäsolu fosforyloi tsidovudiinin Tsidovudiini Tsidovudiini- trifosfaa> salpaa viruksen käänteiskopiojaentsyymin 100 kertaa tehokkaammin kuin solun oman DNA- alfapolymeraasin. Tymidiini

30 VirushepaIi>lääkkeet Entekaviiri Ribaviriini Adefoviiridipivoksiili Telbivudiini: Lamivudiini Käänteiskopioija- entsyymin estäjiä

31 Herpesviruslääkkeet Viruksen DNA- polymeraasin esto (vaikutus vain infektoituneissa soluissa) Asikloviiri (paikallisesi, p.o. HSV ja VZV) Valasikloviiri (asikloviirin L- valiiniesteri, p.o. VZV, CMV) Famsikloviiri (pensikloviirin aihiolääke, p.o. VZV ja HSV) Gansikloviiri (i.v. CMV) Valgansikloviiri (p.o. CMV reinii>) Sidofoviiri (i.v. CMV) Foskarne> (i.v. CMV reinii> ja HSV iholla)

32 Guaniinianalogi asikloviiri Guanosiini = guaniini + riboosi (nukleosidi) Guanosiini- 5- trifosfaa> = RNA:n rakenneosa nukleoidi Deoksiguanosiini- 5- trifosfaa> = DNA:n rakenneosa

33 Asikloviiritrifosfaa>: selekiivinen herpesvirusten DNA- polymeraasin estäjä Asikloviiri Valasikloviiri (asikloviirin aihiolääke) Famsikloviiri (pensikloviirin aihiolääke) Gansikloviiri Valgansikloviiri (gansikloviirin aihiolääke) Asikloviirin vaikutusmekanismi (Raunio 2003)

34 Resistenssi asikloviirille harvinainen Normaali immunitee>: resistenssi harvinainen (HSV, VZV) ImmuunipuuAeiset: 5 7 % viruksista resistenaejä Asikloviirille resistenit virukset ovat resistenaejä myös valasikloviirille ja famsikloviirille Resisten>en virusten aiheuaamia infekioita voidaan yleensä hoitaa foskarneeilla

35 Asikloviiri viruslääkkeiden penisilliini: kapeakirjoinen, tehokas ja turvallinen PatentoiIin 1976 Aluksi i.v. lääke: immuunivajavuuspoilaiden infekiot ja herpesenkefalii> Nykyisin avohoidon lääke: herpes simplex virukset ja varicella- zostervirukset

36 Interferonit PubMed ( ): viiteaä VirusinfekIoituneet solut tuoaavat tyypin tyypin I interferoneja (IFN- α/β) SImulanssi: viruksen nukleiinihapot Plasmasytoidiset dendrii>solut: nopea ja määrältään suuri kyky tuoaaa tyypin I interferonia Tyypin I, II ja III IFN:t vaikuaavat noin 2000 geenin ilmentymiseen.

37 Suomessa myyniluvan saaneiden interferonien käyaöaiheita: Valkosolujen α- interferoni Karvasoluleukemia. Progressiivista, asymptomaa>sta Kaposin sarkoomaa sairastavat AIDS- poilaat, joilla CD4- solujen määrä on yli 250/mm3. Philadelphia- kromosomiposiiivinen krooninen myelooinen leukemia (KML) taudin kroonisessa vaiheessa. Roferon- A ei ole vaihtoehtoinen hoito niille KML- poilaille, joilla on HLA- iden>nen sukulainen ja joille (mahdollisesi) suunnitellaan allogeenista luuydinsiirtoa lähitulevaisuudessa. Vielä ei Iedetä, voidaanko Roferon- A:ta pitää poteniaalisesi parantavana hoitona tässä indikaaiossa. Ihon T- solulymfooma. Interferon alfa- 2a (Roferon- A) saaaaa tehota taudin progressiivisessa vaiheessa tapauksissa, joissa tavanomainen hoito on tehoton tai muuten sopimaton. HistologisesI todeau, krooninen hepaii> B aikuisilla, joilla on havaiaavissa merkkejä virusreplikaaiosta, ts. HBV- DNA- tai HBeAg- posiiiviset poilaat. HistologisesI todeau, krooninen hepaii> C aikuisilla, jotka ovat HCV- vasta- aine- tai HCV- RNA- posiiivisia ja joilla seerumin ALAT on kohonnut ilman maksan dekompensaaiota. Hoidon teho hepaii> C:ssä paranee, kun interferoni alfa- 2a:n lisäksi annetaan ribaviriinia. Roferon- A:ta olisi pääasiallisesi käyteaävä yksinään vain tapauksissa, jolloin poilas ei siedä ribaviriinia tai jos ribaviriinin käyaö on vasta- aiheinen. Follikulaarinen non- Hodgkinin lymfooma. Pitkälle edennyt munuaissyöpä. Maligni melanooma (AJCC:n mukainen levinneisyysaste II) poilailla, jotka ovat tauivapaita kirurgian jälkeen [tuumorin paksuus > 1,5 mm (Breslow), ei imusolmukemetastaaseja, taui ei levinnyt iholla]

38 Suomessa myyniluvan saaneiden interferonien käyaöaiheita: FibroblasIen β- interferoni Relapsoivaa mulippeliskleroosia (MS- tauia) sairastavien poilaiden hoitoon. Kliinisissä tutkimuksissa tälle oli luonteenomaista kahden tai useamman akuuin pahenemisvaiheen (relapsin) esiintyminen kuluneen kolmen vuoden aikana eikä taudin etenemisestä ollut tällöin näyaöä relapsien välillä; Avonex hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä ja vähentää relapsien esiintymisiheyaä.sellaisten poilaiden hoitoon, joilla on ollut yksiaäinen demyelinaaiotapahtuma, johon on liiaynyt akiivinen tulehdusprosessi, joka on ollut kyllin vakava hoideaavaksi laskimoon anneaavalla korikosteroidilla, jos muut diagnoosit on suljeau pois ja jos poilaalla on arvioitu olevan korkea kliiniset kriteerit täyaävän MS- taudin kehiaymisen riski (ks. kohta Farmakodynamikka).

39 Suomessa myyniluvan saaneiden interferonien käyaöaiheita: T- lymfosyy>en γ- interferoni Vaikeiden infekioiden esiintymisiheyden vähentäminen kroonista granulomatoosia sairastavilla poilailla (ks. myös kohta Varoitukset ja käyaöön liiayvät varotoimet).vaikeiden infekioiden esiintymisiheyden vähentäminen vaikeaa pahanlaatuista osteopetroosia sairastavilla poilailla (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyaöön liiayvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

40 EMEA PRESS RELEASE March 2008 The European Medicines Agency (EMEA) has looked at data from the D:A:D ('Data collecion of Adverse effects of ani- HIV Drugs') study, which suggest an increased risk of heart aaack (myocardial infarcion) associated with the use of abacavir- containing medicines. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) ProspecIve observaional study iniiated ,000 HIV paients RR = 1.2 PaIents should coninue taking their medicaion and speak to their doctors if they have any concerns

41 HIV Suomessa HIV- posiiivisia Suomessa noin Tappava taui muuaunut krooniseksi sairaudeksi AnIviraalinen yhdistelmälääkitys, HAART (highly acive aniretroviral therapy) Hoidon tavoite: HIV:n replikaaion esto Uusien CD4- solujen infektoituminen ê Viruksia kuitenkin imusolmukkeissa, spermassa ja veressä HAART- lääkitys on pysyvä. Jos se lopetetaan, virusmäärä nousee muutamassa viikossa yleensä sille tasolle, jolla se oli ennen lääkehoidon aloiaamista.

42 HAART lääkkeet: HIV:n käänteiskopioijaentsyyminestäjiä Nukleosidianalogit ja nukleoidit (NRTI- lääkkeet) Abakaviiri (Ziagen), Didanosiini (Videx), Emtrisitabiini (Emtriva), Lamivudiini (Epivir), Stavudiini (Zerit), Tenofoviiri (Viread), Tsalsitabiini (Hivid), Tsidovudiini (Retrovir), Tsidovudiini + lamivudiini (Combivir), Tsidovudiini + lamivudiini+abakaviiri (Trizivir) Non- nukleosidi- käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI- lääkkeet) Efavirentsi (Stocrin), Nevirapiini (Viramune), HIV:n proteaasientsyyminestäjät (PI- lääkkeet) Amprenaviiri (Agenerase), Atatsanaviiri (Reyataz), Fosamprenaviiri (Telzir), Indinaviiri (Crixivan), Lopinaviiri (Kaletra) Nelfinaviiri (Viracept), Ritonaviiri (Norvir), Sakinaviiri (Fortovase, Invirase) Fuusionestäjä EnfuvirIidi (Fuzeon)

43 Viruslääkkeiden tulevaisuus HIV- 1- viruksen soluunmenon esto: isäntäsolun CD4- ja CCR5- reseptoreiden salpaus: plekonariili AnIsense- oligonukleoidit estävät viruksen genomin toimintaa: fomivirseeni Useiden kehiaeillä olevien lääkeaineiden vaikutusmekanismina on viruksen jakaantumiseensa tarvitsemien entsyymien spesifinen esto

44 Mikrobilääkkeiden kehitysnäkymiä Mikrobin kompleksisuus Lääkevaikutuksen kohteiden määrä AnImikrobisten lääkkeiden määrä Virukset liian yksinkertaisia? Bakteerit Sienet liian ihmismäisiä