VALMISTEYHTEENVETO. - Progressiivista, asymptomaattista Kaposin sarkoomaa sairastavat AIDS-potilaat, joilla CD4- solujen määrä on yli 250/mm 3.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ROFERON-A 3 milj. IU injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa ROFERON-A 6 milj. IU injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa ROFERON-A 9 milj. IU injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Roferon-A 3 milj. IU/0,5 ml: Jokainen esitäytetty ruisku sisältää interferoni alfa-2a:ta* 3 milj. IU puolessa millilitrassa injektionestettä**. Roferon-A 6 milj. IU/0,5 ml: Jokainen esitäytetty ruisku sisältää interferoni alfa-2a:ta* 6 milj. IU puolessa millilitrassa injektionestettä**. Roferon-A 9 milj. IU/0,5 ml: Jokainen esitäytetty ruisku sisältää interferoni alfa-2a:ta* 9 milj. IU puolessa millilitrassa injektionestettä**. * valmistetaan yhdistelmä-dna-tekniikalla Escherichia coli -bakteerissa ** ruiskussa on tilavuusylimäärä Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Bentsyylialkoholi (10 mg/ml) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa. Liuos on kirkas ja väritön tai hieman kellertävä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Roferon-A on tarkoitettu seuraavien tautien hoitoon: - Karvasoluleukemia. - Progressiivista, asymptomaattista Kaposin sarkoomaa sairastavat AIDS-potilaat, joilla CD4- solujen määrä on yli 250/mm 3. - Philadelphia-kromosomipositiivinen krooninen myelooinen leukemia (KML) taudin kroonisessa vaiheessa. Roferon-A ei ole vaihtoehtoinen hoito niille KML-potilaille, joilla on HLA-identtinen sukulainen ja joille (mahdollisesti) suunnitellaan allogeenista luuydinsiirtoa lähitulevaisuudessa. Vielä ei tiedetä, voidaanko Roferon-A:ta pitää potentiaalisesti parantavana hoitona tässä käyttöaiheessa. - Ihon T-solulymfooma. Interferon alfa-2a (Roferon-A) saattaa tehota taudin progressiivisessa vaiheessa tapauksissa, joissa tavanomainen hoito on tehoton tai muuten sopimaton. - Histologisesti todettu, krooninen hepatiitti B aikuisilla, joilla on havaittavissa merkkejä virusreplikaatiosta, ts. HBV-DNA- tai HBeAg-positiiviset potilaat.

2 - Histologisesti todettu, krooninen hepatiitti C aikuisilla, jotka ovat HCV-vasta-aine- tai HCV- RNA-positiivisia ja joilla seerumin ALAT on kohonnut ilman maksan dekompensaatiota. Hoidon teho hepatiitti C:ssä paranee, kun interferoni alfa-2a:n lisäksi annetaan ribaviriinia. Roferon-A:ta olisi pääasiallisesti käytettävä yksinään vain tapauksissa, jolloin potilas ei siedä ribaviriinia tai jos ribaviriinin käyttö on vasta-aiheinen. - Follikulaarinen non-hodgkinin lymfooma. - Pitkälle edennyt munuaissyöpä. - Maligni melanooma (AJCC:n mukainen levinneisyysaste II) potilailla, jotka ovat tautivapaita kirurgian jälkeen [tuumorin paksuus > 1,5 mm (Breslow), ei imusolmukemetastaaseja, tauti ei levinnyt iholla]. 4.2 Annostus ja antotapa Huomioi, että kaikkia saatavilla olevia Roferon-A:n vahvuuksia ei voida käyttää jokaiseen kappaleessa 4.1 Käyttöaiheet mainittuun tarkoitukseen. Määrätyn vahvuuden tulee olla sopiva ottaen huomioon käyttötarkoituksen suositeltu annos. KARVASOLULEUKEMIA Aloitusannos: Lääkitys aloitetaan 3 milj. IU:n päivittäisellä ihonalaisella injektiolla, jota annetaan viikkoa. Intoleranssitapauksissa päivittäinen annos tulisi laskea 1,5 milj. IU:hun tai injektion antokertoja tulisi vähentää kolmeen kertaan viikossa tai molempia. Ylläpitoannos: 3 milj. IU ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa. Intoleranssitapauksissa annos tulisi laskea 1,5 milj. IU:hun kolme kertaa viikossa. Hoidon kesto: Lääkitystä tulisi jatkaa noin kuusi kuukautta, ennen kuin jatkohoidosta päätetään respondoivilla potilailla (lääkityksen jatkaminen) tai niillä potilailla, joilla vastetta ei ole havaittavissa (lääkityksen lopettaminen). Yhtäjaksoisesti potilaita on hoidettu jopa 20 kuukautta. Roferon-A-hoidon optimaalista kestoa karvasoluleukemiassa ei ole selvitetty. Pienintä tehokasta annosta karvasoluleukemiassa ei vielä tiedetä. AIDSIIN LIITTYVÄ KAPOSIN SARKOOMA Progressiivista, asymptomaattista Kaposin sarkoomaa sairastavat AIDS-potilaat, joilla CD4-solujen määrä on yli 250/mm 3. AIDS-potilaat, joiden CD4-solujen määrä on alle 250/mm 3 tai potilaat, joiden anamneesissa on opportunistisia infektioita tai yleisoireita, eivät todennäköisesti reagoi Roferon-Ahoitoon eikä heitä tästä syystä pidä hoitaa Roferon-A:lla. Optimaalista annostusta ja antotapaa ei ole vielä täysin selvitetty. Roferon-A:ta ei pidä antaa yhdessä proteaasinestäjien kanssa. Roferon-A:n ja käänteiskopioijaentsyymin estäjien yhdistelmähoidon siedettävyyttä tunnetaan puutteellisesti, paitsi Roferon-A:n ja tsidovudiinin osalta. Aloitusannos:

3 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat: Roferon-A:ta annetaan ihonalaisena injektiona annosta nostamalla vähintään 18 milj. IU:hun päivässä ja jos mahdollista mieluiten 36 milj. IU:hun päivässä yhteensä viikon ajaksi. Seuraavaa kaaviota suositellaan: päivä 3 milj. IU päivässä päivä 9 milj. IU päivässä päivä 18 milj. IU päivässä, ja jos potilas sietää, nosta annos tasolle päivä 36 milj. IU päivässä Ylläpitoannos: Roferon-A:ta annetaan korkein siedetty annos ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa (ei kuitenkaan yli 36 milj. IU). AIDSiin liittyvää Kaposin sarkoomaa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin Roferon-A-annoksella 3 milj. IU päivässä, havaittiin heikommat vasteet kuin suosituksen mukaisella annoksella hoidetuilla potilailla. Hoidon kesto: Vasteen arviointi tapahtuu leesioiden kehitystä seuraamalla. Kaposin sarkoomapotilaita tulisi hoitaa vähintään 10 ja mieluiten 12 viikkoa, ennen kuin jatkohoidosta päätetään respondoivilla potilailla (lääkityksen jatkaminen) tai niillä potilailla, joilla vastetta ei ole havaittavissa (lääkityksen lopettaminen). Yleensä potilaat reagoivat hoitoon noin kolme kuukautta kestäneen lääkityksen jälkeen. Yhtäjaksoisesti potilaita on hoidettu 20 kuukautta. Respondoivien potilaiden hoitoa on jatkettava vähintään siihen asti, kunnes merkkejä tuumoreista ei enää ole havaittavissa. Roferon-A-hoidon optimaalista kestoa ei ole selvitetty AIDSiin liittyvää Kaposin sarkoomaa sairastavien osalta. Huomioitavaa: Kaposin sarkoomapotilaan leesiot ilmestyvät usein uudestaan Roferon-A-hoidon keskeytyksen jälkeen. KROONINEN MYELOOINEN LEUKEMIA (KML) Roferon-A on tarkoitettu Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (KML) hoitoon taudin kroonisessa vaiheessa. Roferon-A ei ole vaihtoehtoinen hoito niille KMLpotilaille, joilla on HLA-identtinen sukulainen ja joille (mahdollisesti) suunnitellaan allogeenista luuydinsiirtoa lähitulevaisuudessa. Interferoni alfa-2a saa aikaan hematologisen remission 60 %:lle KML:n kroonisessa vaiheessa olevista potilaista, aikaisemmasta hoidosta riippumatta. Hematologinen vaste on 2/3:lla näistä potilaista täydellinen ja todetaan vielä jopa 18 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Päinvastoin kuin sytotoksinen kemoterapia, interferoni alfa-2a saa aikaan jatkuvan ja pitkäaikaisen, yli 40 kuukautta kestävän sytogeneettisen vasteen. Vielä ei tiedetä, voidaanko Roferon-A:ta pitää potentiaalisesti parantavana hoitona tässä käyttöaiheessa. Annostus: 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat: Roferon-A:ta annetaan ihonalaisena injektiona 8-10 viikon ajan. Seuraavaa kaaviota suositellaan: päivä 3 milj. IU päivässä päivä 6 milj. IU päivässä päivä 9 milj. IU päivässä

4 Hoidon kesto: Potilaita tulisi hoitaa vähintään 8 viikkoa ja mieluiten 12 viikkoa, ennen kuin jatkohoidosta päätetään respondoivilla potilailla (lääkityksen jatkaminen) tai niillä potilailla, joiden hematologisissa parametreissä ei ole havaittavissa vastetta (lääkityksen keskeyttäminen). Respondoivia potilaita tulee hoitaa, kunnes täydellinen hematologinen responssi on saavutettu tai enintään 18 kuukautta. Täydellisen hematologisen vasteen saavuttaneita potilaita tulee edelleen hoitaa korkeintaan 9 milj. IU:n päivittäisin tai vähintään 9 milj. IU:n kolme kertaa viikossa annettavin annoksin, jotta sytogeneettinen vaste saavutettaisiin mahdollisimman nopeasti. Roferon-A-hoidon optimaalista kestoa KML:ssä ei ole selvitetty. Sytogeneettisiä vasteita on havaittu jopa kaksi vuotta hoidon aloituksesta. Lapsilla Roferon-A:n siedettävyyttä, tehoa tai optimaalista annosta KML:ssä ei ole selvitetty. IHON T-SOLULYMFOOMA Interferoni alfa-2a (Roferon-A) saattaa tehota taudin progressiivisessa vaiheessa tapauksissa, joissa tavanomainen hoito tehoaa huonosti tai ei sovi. Optimaalista annostusta ei ole osoitettu. Aloitusannos: 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat: Roferon-A:ta annetaan ihonalaisena injektiona annosta nostamalla vähintään 18 milj. IU:hun päivässä yhteensä 12 viikon ajan. Seuraavaa kaaviota suositellaan: päivä 3 milj. IU päivässä päivä 9 milj. IU päivässä päivä 18 milj. IU päivässä Ylläpitoannos: Roferon-A:ta annetaan korkein siedetty annos ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa (ei kuitenkaan yli 18 milj. IU). Hoidon kesto: Potilaita tulisi hoitaa vähintään 8 ja mieluiten 12 viikkoa, ennen kuin jatkohoidosta päätetään respondoivilla potilailla (lääkityksen jatkaminen) tai niillä potilailla, joilla vastetta ei ole havaittavissa (lääkityksen keskeyttäminen). Hoidon minimikeston tulisi olla respondoiville potilaille 12 kuukautta, jotta edellytykset täydellisen ja jatkuvan vasteen saamiseksi olisivat mahdollisimman hyvät. Potilaita on yhtäjaksoisesti hoidettu jopa 40 kuukautta. Roferon-A-hoidon optimaalista kestoa ihon T- solulymfoomassa ei ole selvitetty. Varoitus: Objektiivisia tuumorivasteita ei ole havaittu noin 40 %:lla ihon t-solulymfoomaa sairastavilla potilailla. Osittainen vaste nähdään yleensä kolmessa kuukaudessa ja täydellinen vaste kuudessa kuukaudessa, vaikka parhaan vasteen saavuttaminen saattaa joskus kestää yli vuoden. KROONINEN HEPATIITTI B Roferon-A on tarkoitettu histologisesti todetun, kroonisen hepatiitti B:n hoitoon aikuisille, joilla on havaittavissa merkkejä virusreplikaatiosta, ts. HBV-DNA- tai HBeAg-positiivisille potilaille. Annossuositus:

5 Hoidon optimaalista toteuttamista ei vielä ole selvitetty. Annostus perustuu kehon pinta-alaan ja annoksen vaihteluväli on yleensä 2,5 5,0 milj. IU/m 2 annettuna ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa 4 6 kuukauden ajan. Annostusta voidaan muuttaa siedettävyyden mukaan. Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos taudissa ei havaita paranemista 3 4 hoitokuukauden jälkeen. Lapset: Kroonista hepatiitti B:tä sairastaville lapsille Roferon-A:ta on annettu ongelmitta 10 milj. IU:n/m 2 annoksiin asti. Hoidon tehoa lapsilla ei kuitenkaan ole osoitettu. KROONINEN HEPATIITTI C ROFERON-A YHDISTETTYNÄ RIBAVIRIINIIN POTILAAT, JOIDEN TAUTI ON UUSINUT Roferon-A:ta annetaan yhdistettynä ribaviriiniin hoidettaessa kroonista hepatiitti C:tä sairastavia aikuisia potilaita, joiden tautiin interferoni alfa -monoterapia on tehonnut, mutta joiden tauti on uusinut interferoni alfa -monoterapiahoidon päättymisen jälkeen. Annostus: Roferon-A:ta annetaan 4,5 milj. IU ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa kuuden kuukauden ajan. Ribaviriinin annostus: mg ribaviriinia päivässä jaettuna kahteen annokseen (toinen aamiaisen ja toinen ilta-aterian yhteydessä). Tarkemmat tiedot annostuksesta ja antotavasta löytyvät käytetyn ribaviriinivalmisteen valmisteyhteenvedosta. AIEMMIN HOITAMATTOMAT POTILAAT Hoidon teho hepatiitti C:ssä paranee, kun interferoni alfa-2a:n lisäksi annetaan ribaviriinia. Roferon- A:ta olisi pääasiallisesti käytettävä yksinään vain tapauksissa, jolloin potilas ei siedä ribaviriinia tai jos ribaviriinin käyttö on vasta-aiheinen. Annostus: Roferon-A:ta annetaan 3 4,5 milj. IU ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa vähintään kuuden kuukauden ajan. Hoitoa olisi jatkettava vielä kuuden kuukauden ajan, jos potilas on HCV-RNAnegatiivinen kuuden kuukauden hoidon jälkeen, jos hänellä on genotyyppi 1 -infektio ja virusten määrä ennen hoidon aloittamista on ollut suuri. Ribaviriinin annostus: Ks. edellä. Hoidon keston pidentämistä 12 kuukauteen olisi harkittava myös muiden, hoitoennusteen kannalta mahdollisesti negatiivisten tekijöiden yhteydessä (ikä > 40 vuotta, miessukupuoli, siltafibroosi). Potilailla, joilla ei todettu virologista vastetta kuuden kuukauden hoidon jälkeen (HCV-RNA alle mittausrajan), ei yleensä saavutettu pysyvää virologista vastetta (HCV-RNA alle mittausrajan kuusi kuukautta hoidon päättymisestä). ROFERON-A-MONOTERAPIA Roferon-A-monoterapia on tarkoitettu pääasiallisesti tapauksissa, jolloin potilas ei siedä ribaviriinia tai jos ribaviriinin käyttö on vasta-aiheinen. Aloitusannos: Roferon-A:ta annetaan 3 6 milj. IU ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa kuuden kuukauden

6 ajan induktioterapiana potilaan sietokyvyn mukaan. Hoidon keskeyttämistä on harkittava niiden potilaiden osalta, jotka eivät ole reagoineet hoitoon 3 4 kuukauden jälkeen. Ylläpitoannos: Potilaat, joiden seerumin ALAT on normalisoitunut ja/tai HCV-RNA:n määrä pienentynyt alle mittausrajan, tarvitsevat 3 milj. IU kolme kertaa viikossa vielä ainakin kuuden kuukauden ajan saavuttaakseen täydellisen vasteen. Hoidon optimaalista kestoa ei vielä tiedetä, mutta ainakin 12 kuukauden hoitoa suositellaan. Huomioitavaa: Jos asianmukaisesta hoidosta huolimatta tapahtuu relapsi, se on valtaosalla potilaista havaittavissa neljässä kuukaudessa Roferon-A-monoterapiahoidon lopettamisesta. FOLLIKULAARINEN NON-HODGKININ LYMFOOMA Roferon-A pidentää tautivapaata ja progressiovapaata elossaoloaikaa käytettäessä sitä CHOPtyyppisen kemoterapian lisähoitona potilaille, joilla on pitkälle edennyt (suuri tuumorimassa) follikulaarinen non-hodgkinin lymfooma. Lisähoitona käytetyn interferoni alfa-2a:n vaikutusta näiden potilaiden kokonaiselossaoloaikaan ei ole kuitenkaan vielä osoitettu. Annossuositus: Roferon-A:ta annetaan samanaikaisesti tavanomaisen kemoterapian kanssa (esim. syklofosfamidin, prednisonin, vinkristiinin ja doksorubisiinin yhdistelmähoito). Annostus perustuu kehon pinta-alaan: 6 milj. IU/m 2 ihonalaisena injektiona jokaisen 28 päivän syklin päivinä. PITKÄLLE EDENNYT MUNUAISSYÖPÄ YHDISTELMÄHOITO VINBLASTIININ KANSSA Roferon-A yhdistettynä vinblastiiniin aikaansaa hoitovasteen noin %:lla potilaista, hidastaa taudin progressiota ja pidentää kokonaiselossaoloaikaa potilailla, jotka sairastavat pitkälle edennyttä munuaissyöpää. Annossuositus: Roferon-A:ta annetaan ensimmäisellä viikolla 3 milj. IU ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa, toisella viikolla 9 milj. IU kolme kertaa viikossa ja sen jälkeen 18 milj. IU kolme kertaa viikossa. Vinblastiinia on annettava samanaikaisesti laskimonsisäisenä injektiona valmistajan ohjeiden mukaisesti 0,1 mg/kg joka kolmas viikko. Ellei potilas siedä Roferon-A-annosta 18 milj. IU kolme kertaa viikossa, annosta voidaan laskea tasolle 9 milj. IU kolme kertaa viikossa. Hoitoa on jatkettava vähintään kolme kuukautta ja enintään 12 kuukautta tai kunnes potilaalle kehittyy progressiivinen tauti. Hoito voidaan lopettaa niiltä potilailta, joilla saavutetaan täydellinen vaste. Tällöin lääkitys lopetetaan kolmen kuukauden kuluttua vasteen varmistumisesta. YHDISTELMÄHOITO BEVASITSUMABIN KANSSA Annossuositus: Roferon-A:ta annetaan 9 milj. IU ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa kunnes tauti etenee tai enimmällään 12 kuukautta. Roferon-A-hoidon turvallisuutta ja tehoa 12 kuukauden jälkeen ei ole arvioitu. Roferon-A-hoitoa voidaan aloittaa pienemmällä annoksella (3 tai 6 milj. IU), mutta suositusannos 9 milj. IU pitäisi saavuttaa hoidon kahden ensimmäisen viikon aikana.

7 Ellei potilas siedä Roferon-A:n annosta 9 milj. IU kolme kertaa viikossa, annosta voidaan laskea vähimmäistasolle 3 milj. IU kolme kertaa viikossa. Roferon-A pistokset annetaan Avastin-infuusion jälkeen. Tutustu myös Avastinin valmisteyhteenvetoon yhdistelmähoidon lisätietojen saamiseksi. KIRURGISESTI POISTETTU MALIGNI MELANOOMA Matala-annoksinen Roferon-A-adjuvanttihoito pidentää tautivapaata aikaa potilailla, joilta melanooma on poistettu kirurgisesti ja joilla ei ole imusolmuke- eikä etäispesäkkeitä (tuumorin paksuus > 1,5 mm). Annossuositus: Roferon-A:ta annetaan 3 milj. IU ihonalaisena injektiona kolme kertaa viikossa 18 kuukauden ajan. Hoito on aloitettava viimeistään kuuden viikon kuluttua leikkauksesta. Intoleranssitapauksissa annostusta tulee pienentää 1,5 milj. IU:hun kolme kertaa viikossa. 4.3 Vasta-aiheet Roferon-A on vasta-aiheinen potilaille - joiden tiedetään olevan yliherkkiä rekombinantille interferoni alfa-2a:lle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - joilla on vakava sydäntauti tai on ollut jokin sydänsairaus. Roferon-A:lla ei ole todettu suoranaista kardiotoksista vaikutusta, mutta hoitoon usein liittyvät akuutit, itsestään rajoittuvat toksisuuden oireet, kuten kuume ja vilunväristykset, saattavat pahentaa taustalla olevaa sydänsairautta. - joilla on vakavia häiriöitä maksan, munuaisten tai luuytimen toiminnassa. - joilla on keskushermostoperäisiä kouristuksia ja/tai keskushermostohäiriöitä. - joilla on krooniseen hepatiittiin liittyvä, pitkälle edennyt dekompensoitu maksasairaus tai maksakirroosi. - joilla on krooninen hepatiitti ja joita hoidetaan tai on äskettäin hoidettu immunosuppressiivisilla lääkeaineilla. - Roferon-A-injektionesteet sisältävät apuaineena bentsyylialkoholia, johon on harvinaisissa tapauksissa yhdistetty potentiaalisesti hengenvaarallista toksisuutta ja anafylaktisia reaktioita lapsilla aina 3 ikävuoteen asti. Tästä syystä Roferon-A:ta ei pidä antaa keskosille, vastasyntyneille, vauvoille eikä alle 3-vuotiaille lapsille. Roferon-A-liuos sisältää bentsyylialkoholia 10 mg/ml. Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa: tutustu myös ribaviriinin valmisteyhteenvetoon, jos interferoni alfa-2a:ta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa kroonisen hepatiitti C:n hoidossa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi on tallennettava (tai kirjattava) selkeästi potilastietoihin. Roferon-A-hoitoa tulee toteuttaa ainoastaan kokeneen, kyseiseen käyttöaiheeseen perehtyneen lääkärin valvonnassa. Hoidon ja sen komplikaatioiden asianmukainen seuranta edellyttää riittävät tilat ja välineet.

8 Potilaalle tulee kertoa hänelle annettavan hoidon eduista ja samalla hoitoon todennäköisesti liittyvistä haittavaikutuksista. Yliherkkyys: Jos yliherkkyysreaktio ilmaantuu Roferon-A-hoidon tai Roferon-A:n ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana, hoito täytyy keskeyttää ja asianmukainen lääkitys aloittaa heti. Hoitoa ei tarvitse keskeyttää ohimenevän ihottuman vuoksi. Elinsiirtopotilailla (esim. munuais- tai luuydinsiirtopotilailla) terapeuttinen immunosuppressio voi heikentyä interferonien aiheuttaman immunostimulaation seurauksena. Kuten muillakin alfainterferoneilla, siirrännäisen hylkimisreaktioita on raportoitu Roferon-A:lla hoidetuilla potilailla. Kuume/infektiot: Kuume voi liittyä interferonihoitojen aikana usein raportoituihin flunssan kaltaisiin oireisiin, mutta jatkuvan kuumeen muut mahdolliset syyt, kuten erityisesti vakavat infektiot (bakteeri, virus tai sieni), on poissuljettava etenkin neutropeniapotilailla. Vakavia infektioita (bakteeri, virus ja sieni) on raportoitu alfainterferonihoitojen, myös Roferon-A-hoidon, aikana. Riittävä infektion vastainen hoito on aloitettava välittömästi ja interferonihoidon keskeyttämistä on harkittava. Psyykkiset häiriöt: Potilailla, joita hoidetaan interferoneilla, kuten Roferon-A:lla, voi ilmetä vakavia psyykkisiä haittavaikutuksia. Potilailla saattaa esiintyä masennusta, itsemurha-ajatuksia, itsemurhayrityksiä ja itsemurhia riippumatta siitä, onko potilailla aikaisempaa psyykkistä sairautta. Hoitavien lääkäreiden pitää tarkkailla kaikkia Roferon-A:lla hoidettuja potilaita masennuksen oireiden varalta. Lääkärien on kerrottava potilaille ennen hoidon aloittamista mahdollisesta interferonien masennusta aiheuttavasta vaikutuksesta. Potilaiden on otettava välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos he kokevat masennukseen viittaavia oireita. Tällaisissa tapauksissa pitää harkita psykiatrista hoitoa ja/tai interferonihoidon keskeyttämistä. Päihteiden käyttö/väärinkäyttö: Samanaikainen päihteiden (esim. alkoholin tai kannabiksen) käyttö lisää psyykkisten häiriöiden ilmaantumisen tai pahenemisen riskiä alfainterferonihoitoa saavilla C- hepatiittipotilailla. Jos alfainterferoni katsotaan välttämättömäksi näiden potilaiden hoidossa, psyykkisten sairauksien esiintyminen ja mahdollinen huumaavien aineiden käyttö on selvitettävä tarkoin ja ne on saatava asianmukaisesti hallintaan ennen hoidon aloittamista. Tarvittaessa potilaan tilan arvioinnissa, hoidossa ja seurannassa on harkittava moniammatillista yhteistyötä mielenterveystyöntekijän tai päihdelääketieteeseen perehtyneen asiantuntijan kanssa. Potilaiden tilaa on seurattava tarkoin hoidon aikana ja myös hoidon päättymisen jälkeen. Jos havaitaan viitteitä psyykkisten häiriöiden tai päihteiden käytön uusiutumisesta tai ilmaantumisesta, tilanteeseen on puututtava mahdollisimman nopeasti. Silmät: Kuten muillakin interferoneilla, Roferon-A-hoidon jälkeen on raportoitu verkkokalvosairauksia, mukaan lukien verkkokalvon verenvuodot, pehmeät eksudaatit ("cotton-wool spots"), papilledeema, verkkokalvon laskimo- tai valtimotukokset ja näköhermon tulehdus, joka voi johtaa näön menetykseen. Silmätutkimus on tehtävä, jos potilas valittaa näön huononemista tai menetystä. Koska nämä silmään kohdistuvat haitat voivat ilmetä toisten sairauksien yhteydessä, silmälääkärin tarkastusta suositellaan diabetes mellitus- ja verenpainepotilaille ennen Roferon-Amonoterapian tai Roferon-A:n ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aloittamista. Roferon-A-monoterapia tai Roferon-A:n ja ribaviriinin yhdistelmähoito on lopetettava potilailla, joille kehittyy silmään liittyviä häiriöitä tai jos ne pahenevat. Umpieritys: Hyperglykemiaa on todettu harvoin Roferon-A-lääkitystä saavilla. Veren sokeriarvojen asianmukainen seuranta on tarpeen kaikilla potilailla, joille ilmaantuu hyperglykemian oireita. Diabetes mellitus -potilaiden antidiabeteshoito saattaa vaatia muuttamista. Lievät tai kohtalaiset munuaisten, maksan tai luuytimen toiminnan häiriöt edellyttävät näiden toimintojen huolellista seurantaa. Maksan toiminta: Joissakin harvoissa tapauksissa interferoni alfa-2a:n on epäilty aiheuttaneen autoimmuunitaudin pahenemisen hepatiittipotilailla. Varovaisuutta tulisi siis noudattaa hoidettaessa hepatiittipotilaita, joilla on ollut jokin autoimmuunitauti. Jos tällaisen potilaan maksan toiminta

9 heikkenee hoidon aikana, tulisi autoimmuunivasta-aineiden määritystä harkita. Tarvittaessa hoito on keskeytettävä. Luuytimen toiminta: Erityistä varovaisuutta on noudatettava annettaessa Roferon-A:ta vaikeasta myelosuppressiosta kärsiville potilaille. Näillä potilailla interferonin aiheuttama luuydintoiminnan heikkeneminen johtaa leukopeniaan (erityisesti granulosyyttien määrä vähenee), trombosytopeniaan ja harvemmin hemoglobiinipitoisuuksien laskuun. Tähän voi liittyä kohonnut infektio- tai verenvuotoriski. Näitä tapauksia on huolellisesti seurattava. Potilaan täydellinen verenkuva tulee tutkia ennen hoidon aloittamista ja säännöllisin välein hoidon aikana. Autoimmuunihäiriöt: Erilaisten autoimmuunivasta-aineiden kehittymistä alfainterferoneille on raportoitu. Interferonihoidon aikana autoimmuunisairauksien kliinisiä manifestaatioita esiintyy useammin näille sairauksille alttiilla potilailla. On suositeltavaa seurata autoimmuunioireiden varalta sellaisia potilaita, joilla on/on ollut jokin autoimmuunisairaus. Autoimmuunivasta-aineiden ja TSHtason määritystä suositellaan myös. Roferon-A-hoitoa ei suositella lapsille, sillä valmisteen tehoa ja siedettävyyttä ei ole riittävästi osoitettu lapsipotilailla. Roferon-A:n tehoa ei ole osoitettu kroonista hepatiitti B:tä tai C:tä sairastavilla potilailla, jotka saavat hemodialyysihoitoa tai jotka sairastavat hemofiliaa tai joilla on samanaikaisesti HIV-tartunta. Valmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) 0,5 millilitraa kohti, joten liuoksessa ei käytännössä ole natriumia. Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa: tutustu myös ribaviriinin valmisteyhteenvetoon, jos interferoni alfa-2a:ta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa kroonisen hepatiitti C:n hoidossa. Potilailla, joilla on myös HIV-infektio ja jotka saavat HAART-terapiaa (Highly Active Anti-Retroviral Therapy), saattaa olla suurempi maitohappoasidoosin riski. Varovaisuutta tulee noudattaa lisättäessä Roferon-A- ja ribaviriinilääkitys HAART-terapiaan (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto). Koinfektoituneilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksakirroosi ja jotka saavat HAART-terapiaa, saattaa olla suurempi maksan dekompensaation ja kuoleman riski. Tämän potilasalaryhmän riski saattaa lisääntyä, jos hoitoon lisätään alfainterferoni yksinään tai alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Alfainterferonit muuttavat solun metaboliaa, joten yhteisvaikutukset muiden lääkeaineiden kanssa ovat mahdollisia. Eräässä pienessä tutkimuksessa Roferon-A:n todettiin vaikuttavan tiettyihin maksan mikrosomaalisiin entsyymeihin. Havainnon kliininen merkitys on epäselvä. Alfainterferonit saattavat vaikuttaa metaboliseen hapettumisprosessiin. Vaikka kliininen merkitys on vielä epäselvä, tulee tämän yhteisvaikutuksen mahdollisuus ottaa huomioon määrättäessä samanaikaisesti tällä tavalla metaboloituvia lääkeaineita. Interferoni alfa-2a:n on todettu alentavan teofylliinin puhdistumaa. Roferon-A saattaa vaikuttaa keskushermoston toimintoihin. Yhteisvaikutukset samanaikaisesti annettujen, keskushermostoon vaikuttavien lääkeaineiden kanssa ovat näin ollen mahdollisia. Interferonit saattavat voimistaa aikaisemmin tai samanaikaisesti annettujen lääkeaineiden neurotoksisia, luuydintoksisia tai kardiotoksisia vaikutuksia. Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa: tutustu myös ribaviriinin valmisteyhteenvetoon, jos interferoni alfa-2a:ta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa kroonisen hepatiitti C:n hoidossa.

10 Tulokset kontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta munuaissyöpää sairastavilla potilailla osoittivat, että bevasitsumabilla (Avastin) ei ole merkittävää vaikutusta interferoni alfa-2a:n (Roferon-A) farmakokinetiikkaan. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Sekä miesten että naisten on käytettävä tehokasta raskauden ehkäisymenetelmää Roferon-A-hoidon aikana. Roferon-A:n käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoja. Annettaessa interferoni alfa- 2a:ta huomattavasti kliinisesti suositeltuja annoksia suurempina annoksina rhesus-apinoille raskauden alku- ja keskivaiheessa havaittiin keskenmenojen lisääntymistä (ks. kohta 5.3). Vaikka eläinkokeissa ei ilmennyt teratogeenisuutta, on silti mahdollista, että Roferon-A:n raskaudenaikainen käyttö vahingoittaa sikiötä. Raskauden aikana Roferon-A:ta tulee käyttää vain tapauksissa, joissa potilaan saama hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva riski. Interferoni alfa-2a:n erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Näin ollen joko imettäminen on lopetettava lääkityksen ajaksi tai lääkitys imetyksen ajaksi, lääkityksen tarve huomioon ottaen. Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa: tutustu myös ribaviriinin valmisteyhteenvetoon, jos interferoni alfa-2a:ta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa kroonisen hepatiitti C:n hoidossa. Käyttö ribaviriinin kanssa kroonisen hepatiitti C:n hoidossa Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittävä, epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttava vaikutus kaikissa eläinlajeissa, joita on altistettu ribaviriinille. Ribaviriinihoito on vasta-aiheista raskaana oleville naisille. Äärimmäistä varovaisuutta tulee noudattaa, jotta voidaan välttää raskaus Roferon-A:n ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saavilla naispotilailla tai miespotilaiden partnereilla. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja heidän kumppaniensa on molempien käytettävä tehokasta raskauden ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Miespotilaiden ja heidän naispuolisten kumppaniensa on molempien käytettävä tehokasta raskauden ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja seitsemän kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Katso tarkemmat tiedot ribaviriinin valmisteyhteenvedosta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Annoksesta ja annosvälistä sekä potilaan sietokyvystä riippuen Roferon-A saattaa kuitenkin vaikuttaa reaktiokykyyn siinä määrin, että potilaan suoriutuminen tietyistä tehtävistä heikkenee (esim. ajokyky ja koneiden käyttökyky jne.). 4.8 Haittavaikutukset Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa: tutustu myös ribaviriinin valmisteyhteenvetoon, jos interferoni alfa-2a:ta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa kroonisen hepatiitti C:n hoidossa. Seuraavat tiedot Roferon-A:n haittavaikutuksista perustuvat informaatioon, joka on saatu hoidettaessasyöpäpotilaita sekä kroonista B- ja C-hepatiittia sairastavia potilaita. Syöpäpotilailla on ollut monia syöpätyyppejä, usein aiempaan hoitoon huonosti reagoineita, tai tauti on ollut pitkälle edennyt. Suunnilleen 2/3:lla syöpäpotilaista on esiintynyt ruokahaluttomuutta ja puolella pahoinvointia. Noin 1/5:lla syöpäpotilaista on esiintynyt hengityshäiriöitä sekä sydän- ja verisuonistohäiriöitä, kuten tilapäistä hypotensiota, hypertensiota, edeemaa, syanoosia, arytmiaa, palpitaatiota ja rintakipua. Useimmat syöpäpotilaat saivat merkittävästi suurempia annoksia kuin nykyisin suositellaan, mikä todennäköisesti selittää haittavaikutusten suuremman esiintymistiheyden ja vaikeusasteen verrattuna hepatiitti B -potilaisiin. Näillä potilailla haittavaikutukset ovat yleensä ohimeneviä, ja potilaiden tila palautuu hoidon loputtua 1-2 viikossa hoitoa edeltävälle tasolle. Hepatiitti B -potilailla kardiovaskulaarisia ongelmia esiintyy harvoin. Hepatiitti B -potilailla transaminaasimuutos yleensä viittaa potilaan kliinisen tilanteen paranemiseen.

11 Useimmilla potilailla esiintyi flunssan tapaisia oireita, kuten väsymystä, kuumetta, jäykkyyttä, ruokahaluttomuutta, päänsärkyä, lihas- ja nivelsärkyä sekä hikoilua. Näitä akuutteja haittavaikutuksia voidaan yleensä lievittää tai ne voidaan poistaa kokonaan samanaikaisesti annetulla parasetamolilla. Hoidon jatkaminen tai annoksen pienentäminen yleensä vähentää haittavaikutuksia. Tosin pitkäaikainen hoito saattaa johtaa letargiaan (eli sairaalloiseen horrostilaan/tokkuraisuuteen), heikkouteen ja väsymykseen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä: Elinjärjestelmä Infektiot Hyvin yleiset 1/10 Yleiset 1/100 < 1/10 Veri ja Leukopenia Trombosytopenia, imukudos 2 anemia Umpieritys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Ruokahaluttomuus, pahoinvointi, merkityksetön hypokalsemia Melko harvinaiset 1/1000 < 1/100 Depressio, ahdistuneisuus, henkisen tilan muutokset, sekavuustilat, käyttäytymishäiriöt, hermostunei-suus, muistin huononeminen, unihäiriö Hermosto Päänsärky Makuhäiriö Neuropatia, heitehuimaus, hypoestesia, parestesia, vapina, uneliaisuus Silmät Kuulo ja tasapainoelin Näköhäiriö, konjunktiviitti Huimaus Harvinaiset 1/10000 < 1/1000 Keuhkokuume, herpes simplex 1 Agranulo-sytoosi, hemolyyttinen anemia Idiopaattinen trombosytopeeninen purppura Sarkoidoosi Immuunijärjestelmä Autoimmuunihäiriö, akuutit yliherkkyysreaktiot 3 Kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta, kilpirauhasen toimintahäiriö Diabetes mellitus, hyperglykemia Itsemurha, itsemurhayritys, itsemurhaajatukset, mania Kooma, serebrovaskulaarinen tapahtuma, kouristukset, ohimenevä erektiohäiriö Iskeeminen verkkokalvosairaus Hyvin harvinaiset < 1/10000 Dehydraatio, elektrolyyttihäiriöt Hypertriglyseridemia, hyperlipidemia Enkefalopatia Verkkokalvon valtimotukos, optikusneuropatia, verkkokalvon verenvuoto, verkkokalvon laskimotukos, verkkokalvon eksudaatit, verkkokalvosairaus, papilledeema Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Neutropenia Siirrännäisen hylkimisreaktiot

12 Elinjärjestelmä Hyvin yleiset 1/10 Yleiset 1/100 < 1/10 Sydän Arytmiat 4, palpitaatiot, syanoosi Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Ripuli Hiustenlähtö 5, lisääntynyt hikoilu Lihas- ja nivelkipu Flunssan tapainen tauti, ruokahalun huonontuminen, kuume, jäykkyys, väsymys Oksentelu, vatsakipu, pahoinvointi, suun kuivuus Rintakipu, edeema Melko harvinaiset 1/1000 < 1/100 Hypertensio, hypotensio Psoriasis 6, kutina Proteinuria, lisääntynyt solumäärä virtsassa Tutkimukset Painonlasku ALAT- arvon nousu, transaminaasin nousu, veren AFOS-arvon nousu Harvinaiset 1/10000 < 1/1000 Sydämen ja hengityksen pysähdys, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, keuhkoedeema Vaskuliitti Dyspnea, yskä Pankreatiitti, suoliston hypermotiliteetti, ummetus, dyspepsia, ilmavaivat Maksan vajaatoiminta, hepatiitti, maksan toimintahäiriö Ihottuma, ihon kuivuus, nenäverenvuoto, limakalvojen kuivuus, rinorrea Systeeminen lupus erythematosus, artriitti Akuutti munuaisten vajaatoiminta 7, munuaistoi-minnan heikkeneminen Veren kreatiniini-, urea-, bilirubiini-, virtsahappo- tai LDH-arvon kohoaminen Hyvin harvinaiset < 1/10000 Mahahaavan uusiutuminen, ruoansulatuskanavan verenvuoto (ei henkeä uhkaava) Pistoskohdan nekroosi tai reaktio Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Iskeeminen koliitti, haavainen koliitti 1 mukaan lukien huuliherpeksen paheneminen 2 myelosuppressoiduilla potilailla havaittiin trombosytopeniaa ja hemoglobiinin laskua muita useammin. Vakavat hematologiset poikkeamat palautuivat yleensä hoitoa edeltäneille tasoille 7-10 päivän kuluessa Roferon-A-hoidon lopettamisesta. 3 esim. urtikaria, angioedeema, bronkospasmi ja anafylaksia 4 mukaan lukien eteis-kammiokatkos 5 hoidon lopettamisen jälkeen palautuva; lisääntynyt hiustenlähtö voi jatkua useita viikkoja hoidon lopettamisen jälkeen

13 6 psoriasiksen paheneminen tai ilmaantuminen 7 pääasiassa syöpäpotilailla, joilla on munuaissairaus raportoitu markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa Alfainterferonihoidon, mukaan lukien Roferon-A, käytön yhteydessä (joko yksin tai yhdessä ribaviriinin kanssa käytettynä) voi esiintyä pansytopeniaa (harvoin) ja aplastista anemiaa (erittäin harvoin). Joillakin potilailla voi muodostua interferonia neutraloivia vasta-aineita. Tietyissä kliinisissä tiloissa (syöpä, systeeminen lupus erythematosus, herpes zoster) saattaa potilaille myös spontaanisti kehittyä vasta-aineita ihmisen leukosyytti-interferonille, vaikka he eivät koskaan olisi saaneet eksogeenista interferonia. Vasta-aineiden muodostumisen kliinistä merkitystä ei ole täysin selvitetty. Kliinisissä tutkimuksissa neutraloivien vasta-aineiden muodostumista Roferon-A:lle on havaittu yhdellä viidesosalla potilaista käytettäessä kylmäkuivattua, 25 C:ssa säilytettyä Roferon-A:ta. Hepatiitti-C:tä sairastavilla, hoitovasteen saaneilla potilailla, joille muodostuu neutraloivia vastaaineita, on havaittu suuntaus vasteen menetykseen hoidon aikana ja myös vasteen aikaisempaan menetykseen verrattuna potilaisiin, joille ei muodostu vasta-aineita. Muita kliinisiä seuraamuksia vasta-aineiden muodostumisella Roferon-A:lle ei ole dokumentoitu. Vasta-aineiden muodostumisen kliinistä merkitystä ei ole täysin selvitetty. Tietoja neutraloivien vasta-aineiden muodostuksesta +4 C:ssa säilytetyllä Roferon-A-kuiva-aineella tai Roferon-A-injektionesteellä tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ei toistaiseksi ole. Hiirellä relatiivinen immunogeenisuus kuitenkin nousee ajan myötä annettaessa +25 ºC:ssa säilytettyä Roferon-A-kuiva-ainetta. Vastaavaa immunogeenisuuden nousua ei ole havaittu, kun Roferon-Akuiva-ainetta on säilytetty suositellussa +4 C:n lämpötilassa. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Jatkuvaan korkea-annoksiseen interferonihoitoon saattaa liittyä syvää letargiaa, väsymystä, uupumista ja koomaa, jolloin potilas on sairaalahoidon tarpeessa tarkkailun ja tukihoidon vuoksi. Potilaat, joilla esiintyy vaikeita Roferon-A-hoidosta johtuvia reaktioita, toipuvat yleensä muutamassa päivässä lääkityksen päätyttyä saadessaan asianmukaista tukihoitoa. Kliinisissä tutkimuksissa koomatiloja on esiintynyt 0,4 %:lla syöpäpotilaista.

14 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunostimulantit, interferonit ATC-koodi: L03AB04 Roferon-A:lla on todettu olevan monia samoja ominaisuuksia kuin "luonnollisilla" ihmisen interferoni alfa -valmisteilla. Roferon-A:n antiviraaliset vaikutukset perustuvat sen soluissa aikaansaamaan virusinfektioresistenssiin ja virusten neutralointiin immuunijärjestelmävaikutusten kautta tai virusten infektoimien solujen tuhoamiseen. Antituumorivaikutuksen perusmekanismia ei vielä tunneta. Ihmisen HT 29 -syöpäsoluissa Roferon-A:n on kuitenkin havaittu merkittävästi laskevan DNA:n, RNA:n ja proteiinien synteesiä. Roferon-A:n on todettu vaikuttavan moniin ihmisellä esiintyviin tuumoreihin antiproliferatiivisesti in vitro ja estävän eräiden ihmisen kasvainsiirrännäisten kasvua nude-hiirissä. Joidenkin humaanituumorien herkkyyttä interferoni alfa-2a:lle on solulinjoissa tutkittu in vivo immuunitoiminnoiltaan vajailla nude-hiirillä. Roferon-A:n antiproliferatiivista aktiviteettia in vivo on tutkittu tuumoreissa, mukaan lukien rinnan mukoidi karsinooma, umpisuolen adenokarsinooma, paksusuolikarsinooma ja eturauhasen karsinooma. Antiproliferatiivinen vaikutus vaihtelee. Muista humaaniproteiineista poiketen monet interferoni alfa-2a:n vaikutukset ilmenevät vain osittain tai eivät ollenkaan muilla eläinlajeilla tehdyissä tutkimuksissa. Valmistetta saaneilla rhesus-apinoilla on kuitenkin saatu aikaan merkittävää antivaccinia-virusaktiviteettia. Kliininen teho ja turvallisuus Karvasoluleukemia Roferon-A:n terapeuttista tehoa karvasoluleukemian hoidossa on osoitettu laajassa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 218 potilasta. Näistä 174 potilasta kvalifioitui hoidon tehon arviointiin viikon hoidon jälkeen. Tällöin vastetta havaittiin 88 %:lla potilaista (täydellinen vaste 33 %:lla ja osittainen vaste 55 %:lla potilaista). AIDSiin liittyvä Kaposin sarkooma Roferon-A:n tehoa Kaposin sarkooman hoidossa arvioitiin 364:n, 3-54 milj. IU Roferon-A:ta päivässä aaneen potilaan hoitotulosten perusteella. Objektiiviset vasteet olivat annosriippuvaisia ja vaihtelivat 14 %:sta 50 %:iin. Paras terapeuttinen kokonaishyöty saavutettiin 36 milj. IU:n päivittäisellä annoksella (täydellinen vaste 13,3 %:lla, osittainen vaste 12,2 %:lla potilaista). Suhteellisen suuri CD4-solujen määrä lähtötilanteessa osoittautui olevan hyvä suotuisaa hoitovastetta ennustava tekijä, sillä 46 % potilaista, joiden CD4-solujen määrä lähtötilanteessa ylitti 400/mm 3, vastasi hoitoon. Respondoiminen Roferon-A-hoidolle oli tärkein eloonjäämistä ennustava tekijä. Krooninen myelooinen leukemia (KML) Roferon-A:n tehoa kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa vaiheessa arvioitiin 226:n Roferon- A:ta saaneen potilaan hoitotulosten perusteella ja verrattiin 109:ään kemoterapiaa (hydroksiureaa tai busulfaania) saaneen potilaan hoitotuloksiin. Ennuste taudin toteamisajankohtana oli kummassakin ryhmässä hyvä (blastien osuus veressä alle 10 %), ja interferonihoito aloitettiin kuuden kuukauden kuluessa diagnoosista. KML:n kroonisen vaiheen hoidossa Roferon-A:lla aikaansaatiin hematologinen vaste samassa potilasmäärässä (85-90 %) kuin standardikemoterapiallakin. Lisäksi Roferon-A:lla saatiin täydellinen sytogeneettinen vaste 8 %:lla potilaista ja osittainen sytogeneettinen vaste 38 %:lla potilaista, kun kemoterapialla saatiin osittainen sytogeneettinen vaste 9 %:lla potilaista. Aika taudin etenemiseen kroonisesta faasista kiihtyneeseen eli akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisiin oli pitempi Roferon-A-ryhmässä (69 kuukautta) kuin kemoterapiaryhmässä (46 kk) (p < 0.001). Eloonjäämisen mediaani oli myös pitempi Roferon-A-ryhmässä (72,8 kk vs. 54,5 kk, p = 0.002). Ihon T-solulymfooma Roferon-A:n tehoa ihon T-solulymfoomassa arvioitiin 169 potilaalla, joista suurimman osan (78 %) tauti joko ei reagoinut tavanomaiselle hoidolle tai oli uusinut tavanomaisen hoidon jälkeen. 85:n arvioitavissa olevan potilaan ryhmässä hoidon kokonaisvaste oli 58 % (täydellinen vaste 20 %:lla ja

15 osittainen vaste 38 %:lla potilaista), ja vasteita saatiin taudin kaikissa vaiheissa. Mediaaniaika täydellisen vasteen saavuttamiseksi oli 22 kuukautta hoidon aloittamisesta, ja 94 % täydellisen vasteen saavuttaneista potilaista oli edelleen oireettomia 9 kuukauden kuluttua. Krooninen hepatiitti B Hoidon tehoa kroonisessa hepatiitti B:ssä on selvitetty tutkimuksissa, joihin osallistui yli 900 potilasta. Kontrolloidussa avaintutkimuksessa 238 potilasta randomisoitiin neljään eri ryhmään, joissa potilaat saivat Roferon-A:ta joko 2,5 milj., 5 milj. tai 10 milj. IU/m 2 kolme kertaa viikossa tai eivät saaneet hoitoa lainkaan. Hoidon kesto oli viikkoa riippuen vasteesta (= HbeAg:n ja HBV-DNA:n poistuminen seerumista). Potilaiden tilaa seurattiin 12 kuukauden ajan hoidon päättymisestä. Pysyvässä vasteessa [hepatiitti B:n e-antigeenin (HBeAg) ja hepatiitti B -viruksen DNA:n (HBV- DNA) poistuminen] oli tilastollisesti merkitsevä ero hoitoa saaneiden ja hoitamattomien potilaiden välillä (37 % vs. 13 %). Tilastollisesti merkitsevää eroa vasteissa ei havaittu eri annosta saaneiden välillä (2,5 milj. IU/m 2 : 33 %, 5 milj. IU/m 2 : 34 % ja 10 milj. IU/m 2 : 43 %). 12 kuukautta kestäneen lääkkeettömän seurantajakson jälkeen havaittiin serologisiin ja virologisiin vasteisiin liittyvää maksakudoksen selvää paranemista. Krooninen hepatiitti C Roferon-A:n tehoa kroonisessa hepatiitti C:ssä on arvioitu 1701 potilaalla (kontrolliryhmässä oli 130 potilasta, joka sai plaseboa tai ei hoitoa lainkaan). Suositelluilla annoksilla Roferon-A aikaansaa täydellisen biokemiallisen vasteen jopa 85 %:lla potilaista. Vasteet säilyvät ainakin kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen %:lla potilaista, riippuen taudin laadusta ennen hoidon aloittamista, käytetystä interferoniannoksesta sekä hoidon kestosta. Maksabiopsioilla ennen ja jälkeen Roferon-Ahoidon osoitettiin, että biokemialliseen hoitovasteeseen liittyy huomattavaa maksataudin paranemista. Hoitovasteen on raportoitu säilyvän jopa neljä vuotta niillä potilailla, joilla havaittiin pysyvää vastetta 3-6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisen jälkeen. Interferoni alfa-2a -monoterapian sekä interferoni alfa-2a:n ja ribaviriinin yhdistelmähoidon tehoa verrattiin satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa aiemmin hoitamattomilla potilailla ja potilailla, joiden tauti oli uusinut. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli virologisesti, biokemiallisesti ja histologisesti todettu krooninen hepatiitti C. Kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen arvioitiin saavutetut pysyvät biokemialliset ja virologiset vasteet sekä histologinen paraneminen. Potilailla, joiden tauti oli uusinut ennen yhdistelmähoidon aloittamista, havaittiin tilastollisesti merkitsevä, kymmenkertainen nousu pysyvissä virologisissa ja biokemiallisissa vasteissa verrattuna interferoni alfa-2a -monoterapiaan (nousu 4 %:sta 43 %:iin, p < 0.01). Yhdistelmähoidon suotuisa profiili oli myös nähtävissä, kun saavutetut vasteet suhteutettiin HCV-genotyyppiin tai lähtötilanteen virusmäärään. Vaikka pysyvät vasteet potilailla, joilla oli HCV-genotyyppi-1-infektio, olivat huonommat kuin keskimäärin kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla, suhteellinen hoidosta saatava hyöty ribaviriinin ja interferoni alfa-2a:n yhdistelmähoidosta oli erityisen merkitsevä tässä potilasryhmässä (n. 30 % vs. 0 % monoterapiassa). Histologinen paraneminen oli myös selvästi parempi yhdistelmähoitoryhmässä. Pienessä tutkimuksessa, johon osallistui aiemmin hoitamattomia potilaita, saatiin myös positiivisia tuloksia interferoni alfa-2a:n (3 milj. IU kolme kertaa viikossa) ja ribaviriinin yhdistelmähoidosta. Lisätietoja farmakodynamiikasta, ks. ribaviriinivalmisteen valmisteyhteenvedosta. Follikulaarinen non-hodgkinin lymfooma Roferon-A:n tehoa yhdistettynä sytotoksiseen kemoterapiaan (CHOP: syklofosfamidi, vinkristiini, prednisoni ja doksorubisiini) arvioitiin 122:lla kliinisesti aggressiivista matala- tai keskiasteista non- Hodgkinin lymfoomaa sairastavalla potilaalla vertaamalla tuloksia 127 kontrolliin, joille annettiin yllä mainittua kemoterapiaa yksinään. Kahden eri ryhmän objektiiviset vasteet olivat toisiinsa verrattavat, mutta Roferon-A-ryhmässä aika hoidon tehon menetykseen (p < 0.001) ja täydellisen vasteen kesto (p < 0,003) olivat pitemmät. Munuaissyöpä Yhdistelmähoito vinblastiinin kanssa Roferon-A:n tehoa yhdistettynä vinblastiiniin verrattiin pelkkään vinblastiiniin. Roferon-A yhdistettynä vinblastiiniin oli selvästi pelkkää vinblastiinia tehokkaampi hoidettaessa munuaissyöpäpotilaita, joiden tauti oli paikallisesti edennyt tai metastasoinut. Mediaani

16 eloonjäämisaika oli 67,8 viikkoa niillä 79 potilaalla, jotka saivat Roferon-A:ta yhdistettynä vinblastiiniin, kun vastaava aika oli 37,8 viikkoa niillä 81 potilaalla, jotka saivat vinblastiinia yksinään (p = ). Kokonaisvasteluku Roferon-A:lla ja vinblastiinilla hoidetuilla potilailla oli 16,5 % ja pelkkällä vinblastiinilla hoidetuilla potilailla 2,5 % (p = ). Yhdistelmähoito bevasitsumabin kanssa Keskeisessä faasin III tutkimuksessa verrattiin kahta yhdistelmää: bevasitsumabi + interferoni alfa-2a (n=327) ja plasebo + interferoni alfa-2a (n=322). Hoidot annettiin ensilinjan hoitona edennytta ja/tai metastasoitunutta munuaissyöpää sairastaville potilaille, joille oli tehty nefrektomia. Taukko 1: BO17705-tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset Parametri Plasebo + Bevasitsumabi Riskisuhde p-arvo (mediaani) interferoni n=322 + interferoni n=327 (Hazard Ratio) α Kokonaiselinaika 21,3 kk 23,3 kk 0,91 p = β (0,76 110) Taudin etenemisvapaa 5,4 kk 10,2 kk 0,63 p < β aika (0,52 0,75) Kokonaishoitovaste g 12,8 % 31,4 % N/A p < d α - määriteltiin 95 %:n luottamusvälin avulla. β - p-arvo laskettiin log-rank-testillä g - potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti ennen hoitoa [ITT n=289 / 306] d - p-arvo laskettiin c 2 -testin avulla Kirurgisesti poistettu maligni melanooma Roferon-A:n tehoa primaarin, yli 1,5 mm paksun ja ilman kliinisesti havaittavia imusolmukemetastaaseja olevan ihomelanooman hoitoon arvioitiin laajassa, satunnaistetussa tutkimuksessa. Siinä 253 potilaalle annettiin 3 milj. IU Roferon-A:ta kolme kertaa viikossa 18 kuukauden ajan ja 246 kontrollipotilaalle ei annettu hoitoa lainkaan. 4,4 vuoden (mediaani) seurantajakso osoitti ajan ennen taudin uusiutumista olleen merkitsevästi pitempi (p = 0.035) Roferon- A-ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään. Eloonjäämisarvoissa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (p = 0.059) Roferon-A-ryhmän ja kontrolliryhmän välillä. Roferon-A-hoidon kokonaistehona nähtiin 25 %:n lasku riskissä taudin uusiutumiselle. 5.2 Farmakokinetiikka Interferoni alfa-2a:n pitoisuuksissa seerumissa on todettu suurta yksilöllistä vaihtelua sekä terveillä vapaaehtoisilla että metastasoitunutta syöpää sairastavilla potilailla. Roferon-A:n farmakokinetiikka on eläimillä (apina, koira ja hiiri) samanlainen kuin ihmisellä. Roferon-A:n farmakokinetiikka ihmisellä on lineaarinen milj. IU:n annosvälillä. Seuraavat farmakokineettiset arvot on mitattu terveiltä vapaaehtoisilta: 36 milj. IU:n i.v.-infuusion jälkeen: Eliminaation puoliintumisaika 3,7-8,5 tuntia (keskim. 5,1 tuntia), jakautumistilavuus steady state -tilanteessa 0,223-0,748 l/kg (keskim. 0,4 l/kg) ja kokonaispuhdistuma elimistöstä 2,14-3,62 ml/min/kg (keskim. 2,79 ml/min/kg). 36 milj. IU:n i.m.-annoksen jälkeen: Huippupitoisuudet seerumissa pg/ml (keskim pg/ml) saavutettiin keskimäärin 3,8 tunnissa. 36 milj. IU:n s.c.-annoksen jälkeen: Huippupitoisuudet seerumissa pg/ml (keskim pg/ml) saavutettiin keskimäärin 7,3 tunnissa. Lihakseen tai ihon alle annetun interferoni alfa-2a:n näennäinen biologinen hyötyosuus on yli 80 %. Interferoni alfa-2a:n farmakokinetiikka i.m.-kerta-annoksen jälkeen on metastasoitunutta syöpää ja

17 kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Annoksesta riippuvaa nousua seerumin interferoni alfa-2a:n pitoisuuksissa on todettu, kun on annettu interferoni alfa-2a:ta ad 198 milj. IU:n kerta-annoksina. Jakautumisessa ja eliminaatiossa ei havaittu muutoksia 28 päivää kestäneen lääkityksen aikana annettaessa interferoni alfa-2a:ta kahdesti päivässä (0,5-36 milj. IU), kerran päivässä (1-54 milj. IU) tai kolme kertaa viikossa (1-136 milj. IU). Roferon- A eliminoituu pääasiassa munuaisissa tapahtuvan hajoamisen kautta. Maksan metabolia ja erittyminen sappeen muodostavat vain vähäisen osan Roferon-A:n eliminaatiosta. Joillakin metastasoitunutta syöpää sairastavilla kerran tai useita kertoja päivässä annettu i.m.-annos (ad 28 päivää) on johtanut 2-4-kertaisiin interferoni alfa-2a:n pitoisuuksiin seerumissa kertaannokseen verrattuna. Interferoni alfa-2a:n jakautumisessa tai eliminaatiossa ei kuitenkaan ole havaittu eroja toistuvassa lääkityksessä usealla eri annostasolla. Lisätietoja farmakokinetiikasta, ks. ribaviriinivalmisteen valmisteyhteenvedosta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ihmisinterferonin lajispesifisyyden vuoksi toksikologisia tutkimuksia on Roferon-A:lla tehty vain rajoitetusti. Akuuttia parenteraalista toksisuutta on tutkittu hiirillä, rotilla, kaneilla ja freteillä antamalla ad 30 milj. IU/kg laskimoon ja ad 500 milj. IU/kg lihakseen. Tutkituilla eläinlajeilla ei havaittu hoitoon liittyvää kuolleisuutta kumpaakaa antoreittiä käytettäessä. Suositeltua huomattavasti suurempien annosten käyttö ei aiheuttanut tutkituilla eläinlajeilla merkittäviä haitallisia vaikutuksia lukuun ottamatta keskenmenojen yleistymistä rhesus-apinoilla raskauden ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana sekä tilapäisiä kuukautishäiriöitä, mm. vuotojen pitkittymistä ei-raskaana olevilla apinoilla. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta. Roferon-A:lla ei kokeellisesti ole todettu mutageenisia vaikutuksia. Lisätietoja prekliinisestä turvallisuudesta, ks. ribaviriinivalmisteen valmisteyhteenveto. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ammoniumasetaatti Natriumkloridi Bentsyylialkoholi (10 mg/ml) Polysorbaatti 80 Väkevä etikkahappo Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä esitäytetyt ruiskut ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

18 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 3 milj., 6 milj. tai 9 milj. IU/0,5 ml injektionestettä, liuosta esitäytetyssä ruiskussa (tyypin I lasia), jossa on butyylikuminen tulppa ja suojahattu, muovinen männän varsi ja neula (ruostumatonta terästä): pakkauskoot: 1, 5, 6, 12 ja 30 ruiskua. Monipakkaukset, joissa on 12 ruiskua (2 kuuden ruiskun pakkausta) ja 30 ruiskua (5 kuuden ruiskun pakkausta). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Esitäytetyt ruiskut on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte, neulat ja ruiskut mukaan lukien, on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Roche Oy, Klovinpellontie 3, PL 12, Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 16834, 16836, MYYNTILUVANMYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 17. joulukuuta 2001 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 28. elokuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ