Gansikloviirinatrium 546 mg vastaten gansikloviiria 500 mg. Apuaineet, ks. 6.1.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Cymevene 500 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Gansikloviirinatrium 546 mg vastaten gansikloviiria 500 mg. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai melkein valkoinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Cymevene-infuusiokuiva-aine on indisoitu hengenvaarallisten tai näkökykyä uhkaavien, sytomegaloviruksen (CMV) aiheuttamien infektioiden ylläpitohoitoon potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt. Ehto: Vain sairaalakäyttöön. 4.2 Annostus ja antotapa Normaali annostus Aloitushoito: 5 mg/kg tunnin kestävänä i.v.-infuusiona 12 tunnin välein päivän ajan potilaille, joilla on normaali munuaistoiminta. Ylläpitohoito: 5 mg/kg tunnin kestävänä i.v.-infuusiona kerran vuorokaudessa seitsemänä päivänä viikossa tai 6 mg/kg kerran vuorokaudessa viitenä päivänä viikossa. Erityisiä annostusohjeita Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat: Seerumin kreatiniiniarvoja tai kreatiniinipuhdistumaa tulisi seurata huolellisesti. Annoksen säätäminen on tarpeen kreatiniinipuhdistuman mukaisesti seuraavasti (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 5.2 Farmakokinetiikka): Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (ml/min) voidaan laskea seerumin kreatiniinista seuraavan kaavan mukaan: Miehet = Naiset = (140 ikä [vuosina]) x (paino [kg]) (72) x (0,011 x seerumin kreatiniini [mikromol/l]) 0,85 x miesten arvo

2 Kreatiniinipuhdistum Gansikloviirin aloitusannos Gansikloviirin ylläpitoannos a (ml/min) > 70 5,0 mg/kg 12 tunnin välein 5,0 mg/kg kerran vuorokaudessa ,5 mg/kg 12 tunnin välein 2,5 mg/kg kerran vuorokaudessa ,5 mg/kg kerran vuorokaudessa 1,25 mg/kg kerran vuorokaudessa ,25 mg/kg kerran vuorokaudessa 0,625 mg/kg kerran vuorokaudessa < 10 1,25 mg/kg 3 kertaa viikossa hemodialyysin jälkeen 0,625 mg/kg 3 kertaa viikossa hemodialyysin jälkeen Lapsipotilaat: Gansikloviirin siedettävyyttä tai tehoa ei ole varmistettu lapsilla tai vastasyntyneillä eikä myöskään synnynnäisen CMV-infektion hoidossa (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 5.2 Farmakokinetiikka erityisryhmissä, lapsipotilaat). Iäkkäät potilaat: Koska munuaisten toiminta iäkkäillä on usein alentunut, munuaisten toimintaan tulisi kiinnittää erityistä huomiota harkittaessa Cymevenen annostusta näille potilaille (ks. 4.2 Annostus ja antotapa, Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat). Vaikeaa leukopeniaa, vaikeaa neutropeniaa, anemiaa, trombosytopeniaa ja pansytopeniaa sairastavat potilaat: Ennen hoidon aloittamista ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Jos verisolujen määrä laskee huomattavasti Cymevene-hoidon aikana, tulisi harkita hoitoa hematopoieettisilla kasvutekijöillä ja/tai hoidon keskeytystä (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 4.8 Haittavaikutukset). Antotapa Cymevene on infuusiokuiva-aine, liuosta varten (laskimonsisäinen infuusio). Cymevene-infuusiokonsentraatin ja -infuusionesteen valmistaminen, ks. 6.6 Käyttöja käsittelyohjeet. Huom. Nopeata tai bolustyyppistä i.v.-injektiota ei saa antaa, koska Cymevenen toksisuus saattaa lisääntyä plasman korkeiden gansikloviiripitoisuuksien seurauksena. Huom. I.m.- tai s.c.-injektio voi aiheuttaa vakavaa kudosärsytystä gansikloviiriliuoksen korkeasta ph:sta johtuen (ph n. 11). Annostussuosituksia, annostiheyttä tai infuusionopeutta ei saa ylittää. Cymevene-injektiokuiva-ainetta on käsiteltävä varoen, ks. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet. 4.3 Vasta-aiheet Raskaus ja imetys.

3 Cymevene on kontraindisoitu potilailla, jotka ovat yliherkkiä valgansikloviirille, gansikloviirille tai jollekin valmisteen sisältämälle apuaineelle. Koska Cymevenellä on samankaltainen kemiallinen rakenne kuin asikloviirilla ja valasikloviirilla, ristiyliherkkyyttä voi mahdollisesti esiintyä näiden lääkeaineiden välillä. Siksi Cymevene on kontraindisoitu potilailla, jotka ovat yliherkkiä asikloviirille ja valasikloviirille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ennen gansikloviirihoidon aloitusta potilaalle on kerrottava, että lääkkeen käyttö saattaa vahingoittaa sikiötä. Eläinkokeissa on havaittu, että gansikloviiri on mutageeninen, teratogeeninen, aspermatogeeninen, karsinogeeninen ja alentaa naaraiden hedelmällisyyttä. Ihmisille annettuna Cymeveneä on siksi pidettävä potentiaalisena teratogeenisena ja karsinogeenisena aineena, joka mahdollisesti aiheuttaa sikiön epämuodostumia ja syöpää (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lisäksi pidetään todennäköisenä, että Cymevene ehkäisee spermatogeneesin väliaikaisesti tai pysyvästi. Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulisi neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Miesten tulisi huolehtia ehkäisystä käyttämällä kondomia hoidon aikana ja vähintään 90 päivää hoidon jälkeen, ellei raskausriski ole täysin poissuljettu (ks. 4.6 Raskaus ja imetys, 4.8 Haittavaikutukset ja 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Cymeveneä on käytettävä lapsilla ja nuorilla erityisen varovaisesti mahdollisten pitkäaikaisten karsinogeenisten ja lisääntymiseen vaikuttavien toksisten vaikutusten vuoksi. Cymeveneä tulisi määrätä tälle potilasryhmälle vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin hoitoon liittyvät riskit. Cymevenellä hoidetuilla potilailla on todettu vaikeaa leukopeniaa, neutropeniaa, anemiaa, trombosytopeniaa, pansytopeniaa, luuydinlamaa ja aplastista anemiaa. Hoitoa ei pitäisi aloittaa, jos neutrofiilien absoluuttinen määrä on pienempi kuin 0,5 x 10 9 /l tai jos verihiutaleiden määrä on pienempi kuin 25 x 10 9 /l tai jos hemoglobiinitaso on alle 80 g/l (ks. 4.2 Annostus ja antotapa ja 4.8 Haittavaikutukset). Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä Cymeveneä sädehoitopotilaille sekä potilaille, joilla on todettu hematologinen sytopenia tai aikaisemmin todettu lääkkeestä johtuva hematologinen sytopenia. On suositeltavaa, että täydellistä verenkuvaa ja verihiutaleiden määrää seurataan hoidon aikana. Lisääntynyt hematologinen seuranta voi olla aiheellista potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Hoitoa hematopoieettisilla kasvutekijöillä ja/tai hoidon keskeytystä harkitaan potilaille, joilla on vaikea leukopenia, neutropenia, anemia ja/tai trombosytopenia (ks. 4.2 Annostus ja antotapa, Erityisiä annostusohjeita ja 4.8 Haittavaikutukset). Munuaisten vajaatoimintapotilaiden annostusta on tarpeen säätää kreatiniinipuhdistuman mukaan (ks. Annostus ja antotapa, Erityisiä annostusohjeita ja 5.2 Farmakokinetiikka, Farmakokinetiikka erityisryhmissä). Kouristuksia on raportoitu imipeneemia/silastatiinia ja gansikloviiria käyttävillä potilailla. Cymeveneä ei pidä käyttää samanaikaisesti imipeneemin/silastatiinin

4 kanssa, ellei hoidon mahdollista hyötyä arvioida suuremmaksi kuin mahdollista riskiä (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Potilaita, joita hoidetaan Cymevenellä ja a) didanosiinilla, b) sellaisilla lääkkeillä, joilla tiedetään olevan myelosuppressiivinen vaikutus (esim. tsidovudiini) tai c) munuaisten toimintaan vaikuttavilla lääkkeillä, tulisi seurata tarkasti lisääntyneen toksisuuden varalta (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Imipeneemi/silastatiini Kouristuksia on raportoitu imipeneemia/silastatiinia ja gansikloviiria samanaikaisesti käyttävillä potilailla. Näitä lääkeaineita ei pidä käyttää samanaikaisesti, ellei hoidon mahdollista hyötyä arvioida suuremmaksi kuin mahdollista riskiä (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Probenesidi Probenesidi ja samanaikaisesti suun kautta otettu gansikloviiri johtivat tilastollisesti merkitsevään gansikloviirin munuaispuhdistuman laskuun (20 %) ja aiheuttivat altistuksen (AUC-arvon) tilastollisesti merkitsevän nousun (40 %). Nämä muutokset johtuvat interaktiomekanismista, johon liittyy kilpailua munuaistiehyiden aktiivisesta erityksestä. Probenesidiä ja Cymeveneä käyttäviä potilaita tulisi siksi seurata tarkasti gansikloviirista aiheutuvien toksisten vaikutusten varalta. Tsidovudiini Kun tsidovudiini otettiin samanaikaisesti oraalisen gansikloviirin kanssa, yhdistelmä aiheutti tsidovudiinin AUC-arvon vähäistä, mutta tilastollisesti merkitsevää nousua (17 %). Tsidovudiinin ja gansikloviirin samanaikainen käyttö näytti johtavan gansikloviiripitoisuuksien laskuun, joka ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä. Koska sekä tsidovudiini että gansikloviiri voivat aiheuttaa neutropeniaa ja anemiaa, osa potilaista ei ehkä siedä samanaikaista käyttöä täydellä annostuksella (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Didanosiini Plasman didanosiinipitoisuuksien havaittiin johdonmukaisesti nousseen yhdistelmähoidossa gansikloviirin kanssa (sekä laskimonsisäisesti että suun kautta annettuna). Suun kautta otetut gansikloviiriannokset 3 g ja 6 g vuorokaudessa nostivat didanosiinin AUC-arvoa % ja vastaavasti laskimonsisäisesti annetut annokset 5 10 mg/kg/vrk nostivat kyseistä arvoa %. Gansikloviiripitoisuuksissa ei havaittu kliinisesti merkittävää muutosta. Potilaita tulee kuitenkin seurata tarkasti didanosiinista aiheutuvien toksisten vaikutusten toteamiseksi (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Mykofenolaattimofetiili Oraalisen mykofenolaattimofetiilin (MMF:n) ja laskimonsisäisen gansikloviirin suositusannoksilla tehdyn kerta-annostutkimuksen tulosten perusteella sekä sen tiedon perusteella, miten munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa MMF:n ja gansikloviirin farmakokinetiikkaan, on odotettavissa, että näiden lääkeaineiden (molemmat

5 kilpailevat munuaistiehyiden aktiivisesta erityksestä) samanaikainen käyttö nostaa mykofenolihapon fenolisen glukuronidin (MPAG) ja gansikloviirin pitoisuuksia. Oleellista muutosta mykofenolihapon farmakokinetiikassa ei ole odotettavissa eikä MMF:n annosta ole tarpeen säätää. Hoidettaessa munuaisten vajaatoimintapotilaita samanaikaisesti gansikloviirilla ja mykofenolaattimofetiililla gansikloviirin annossuosituksia on noudatettava ja potilaita tarkkailtava huolellisesti. Tsalsitabiini Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisia muutoksia ei ole havaittu gansikloviirin ja tsalsitabiinin yhdistelmähoidossa. Sekä valgansikloviiri että tsalsitabiini voivat aiheuttaa perifeeristä neuropatiaa ja potilaita tulisi siksi seurata tarkasti. Stavudiini Stavudiinin ja oraalisen gansikloviirin yhdistelmähoidossa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Trimetopriimi Kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta ei ole havaittu annettaessa trimetopriimia yhdessä oraalisen gansikloviirin kanssa. Koska molemmilla lääkkeillä tiedetään olevan myelosuppressiivinen vaikutus, toksisuusriski kasvaa ja siksi näitä kahta lääkettä tulisi käyttää samanaikaisesti vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski. Muut antiretroviraaliset lääkkeet On epätodennäköistä, että gansikloviirin kliinisesti vaikuttava pitoisuus aiheuttaisi synergiaa tai antagonismia HIV:n replikaation estoon tai että monien antiretroviraalisten lääkkeiden kliinisesti vaikuttavat pitoisuudet aiheuttaisivat synergiaa tai antagonismia CMV:n replikaation estoon. Metaboliset yhteisvaikutukset esim. proteaasinestäjien ja ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI) kanssa eivät ole todennäköisiä, koska P450-entsyymit eivät osallistu valgansikloviirin eivätkä gansikloviirin metaboliaan. Muita mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia Toksisuus saattaa lisääntyä, jos gansikloviiria käytetään samanaikaisesti tai välittömästi ennen tai jälkeen nopeasti jakautuvien solujen replikaatiota estävien lääkkeiden kanssa. Tällaisia nopeasti jakautuvia soluja esiintyy luuytimessä, kiveksissä sekä iholla ja ruoansulatuskanavan limakalvon itukerroksessa. Tämäntyyppisiä lääkkeitä ovat esim. dapsoni, pentamidiini, flusytosiini, vinkristiini, vinblastiini, adriamysiini, amfoterisiini B, trimetopriimi-sulfayhdistelmät, nukleosidijohdokset ja hydroksiurea. Koska gansikloviiri erittyy munuaisten kautta (ks. 5.2), toksisuus saattaa lisääntyä annettaessa valgansikloviiria yhdessä lääkkeiden kanssa, jotka voivat vähentää gansikloviirin munuaispuhdistumaa ja siten lisätä altistusta ganskloviirille. Gansikloviirin munuaispuhdistuma voi estyä kahden eri mekanismin kautta: (a) nefrotoksisuus, jonka aiheuttajana ovat esimerkiksi sidofoviiri ja foskarneetti ja (b) kilpailu munuaistiehyiden aktiivisesta erityksestä, aiheuttajana esim. muut nukleosidijohdokset. Siksi kaikkia näitä lääkkeitä tulisi käyttää yhdessä gansikloviirin kanssa vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

6 4.6 Raskaus ja imetys Cymevenen turvallisuutta raskauden aikana ei ole tutkittu ihmisillä. Gansikloviiri läpäisee istukan helposti. Farmakologisen vaikutusmekanismin ja eläinkokeissa havaitun reproduktiivisen toksisuuden perusteella on olemassa teoreettinen riski, että gansikloviiri on teratogeeninen ihmiselle (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulisi neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Miespotilaiden tulisi huolehtia ehkäisystä käyttämällä kondomia hoidon aikana ja vähintään 90 päivää hoidon jälkeen, ellei raskausriski ole täysin poissuljettu (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Gansikloviirin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa, mutta mahdollisuutta, että gansikloviiri erittyy rintamaitoon aiheuttaen vakavia haittavaikutuksia imetettävälle vauvalle, ei voida jättää huomioimatta. Siksi imetys on lopetettava hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Valmisteen vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Cymevenen käytön yhteydessä on raportoitu kouristuskohtauksia, uneliaisuutta, huimausta, ataksiaa ja/tai sekavuustiloja. Nämä oireet voivat esiintyessään vaikuttaa potilaan valppauteen ja siten myös ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät hematologiset haittavaikutukset, jotka ilmenevät gansikloviirilla hoidetuilla potilailla on neutropenia, anemia ja trombosytopenia. Muita olennaisia, laskimonsisäisen tai oraaliseen gansikloviirin käytön yhteydessä raportoituja haittavaikutuksia on lueteltu seuraavassa taulukossa. Näiden haittavaikutusten frekvenssiluokitus perustuu haittavaikutusten esiintymistiheyteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistu AIDS-potilaita ja elinsiirtopotilaita. Infektiot ja infestaatiot: Sepsis (bakteremia, viremia), selluliitti, virtsatieinfektio, sammas Veri ja verta muodostavat elimet: Erittäin yleinen ( 1/10): Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Luuydinlama Immuunijärjestelmän häiriöt: Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Anafylaktinen reaktio Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Psykiatriset häiriöt: Neutropenia, anemia Trombosytopenia, leukopenia, pansytopenia Vähentynyt ruokahalu, anoreksia Masentuneisuus, ahdistuneisuus, sekavuus, epänormaalit ajatukset Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Agitaatio, psykoottinen häiriö

7 Hermosto-oireet: Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Vapina Silmäoireet: Kuulo- ja tasapainohäiriöt: Korvakipu Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Kuurous Sydänoireet: Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Rytmihäiriöt Verisuonisto: Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Hypotensio Hengityksen, rintakehän ja mediastinaaliset häiriöt: Erittäin yleinen ( 1/10): Ruoansulatuskanavan häiriöt: Erittäin yleinen ( 1/10): Päänsärky, unettomuus, dysgeusia (makuhäiriöt), heikentynyt tunto, tuntoharhat, perifeerinen neuropatia, huimaus (vertigoa lukuun ottamatta) Makulaarinen ödeema, verkkokalvon irtauma, lasiaisen sisällä liikkuvat kappaleet, kipu silmissä Hengenahdistus Yskä Ripuli Ummetus, ilmavaivat, nielemishäiriöt, ruoansulatushäiriöt Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Pullistunut vatsa, suun haavaumat, pankreatiitti Maksa ja sappi: Maksan toimintahäiriö, kohonneet seerumin AFOS-, ASAT-arvot Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Kohonneet seerumin ALAT-arvot Iho liitännäiselimineen: Ihottuma, yöhikoilu, kutina Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Hiustenlähtö, urtikaria, kuiva iho Lihakset ja luusto: Selkäkipu, lihas-, nivelkipu, lihaskouristukset Munuaiset ja virtsatiet: Alentunut kreatiniinipuhdistuma, munuaisten toiminnan heikentyminen Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Hematuria, munuaisten vajaatoiminta Lisääntymiskykyyn liittyvät häiriöt: Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100): Miesten infertiliteetti Koko elimistö: huonovointisuus, Muut: Jäykkyys, kipu, rintakipu, voimattomuus Kohonnut seerumin kreatiniiniarvo 4.9. Yliannostus

8 Yliannostuskokemukset laskimonsisäisen gansikloviirin käytöstä Laskimonsisäisen gansikloviirin yliannostustapauksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen. Muutamissa tapauksissa ei raportoitu haittavaikutuksia. Suurin osa potilaista koki yhden tai useamman seuraavista haittavaikutuksista: Hematologinen toksisuus: pansytopenia, luuydinlama, luuytimen aplasia, leukopenia, neutropenia, granulosytopenia Maksatoksisuus: maksatulehdus, maksan toimintahäiriö Munuaistoksisuus: hematurian eteneminen munuaisten vajaatoimintapotilaalla, akuutti munuaisten toimintahäiriö, kohonnut kreatiniiniarvo Gastrointestinaalinen toksisuus: vatsakipu, ripuli, oksentaminen Neurotoksisuus: yleistynyt vapina, kouristukset Yliannostustapauksissa hemodialyysistä ja nesteytyksestä voi olla hyötyä gansikloviiripitoisuuksien alentamisessa plasmassa (ks. 5.2 Farmakokinetiikka, Hemodialyysihoitoa saavat potilaat). Yliannostuskokemukset valgansikloviirin käytöstä Yhden aikuisen munuaisten vajaatoimintapotilaan luuydintoiminta heikkeni fataalisesti (luuytimen aplasia) hänen käytettyään useamman päivän ajan annosta, joka oli vähintään kymmenen kertaa isompi kuin hänen suositusannoksensa (potilaan kreatiniinipuhdistuma oli pienentynyt). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi J05AB06 (systeemiset viruslääkkeet). Vaikutusmekanismi Gansikloviiri on 2-deoksiguanosiinin synteettinen analogi, joka estää herpesviruksen replikaatiota in vitro ja in vivo. Seuraavat ihmisvirukset ovat herkkiä gansikloviirille: ihmisen sytomegalovirus (HCMV), herpes simplex -virukset 1 ja 2 (HSV-1 ja HSV-2), ihmisen herpesvirukset -6, 7 ja 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrin virus (EBV), varicella zoster -virus (VZV) ja hepatiitti B -virus. Kliinisissä tutkimuksissa gansikloviirin tehoa on selvitetty ainoastaan CMV-infektion saaneilla potilailla. Sytomegaloviruksen infektoimissa soluissa viruksen proteiinikinaasi pul97 fosforyloi gansikloviirin ensin monofosfaatiksi. Useat solun kinaasit fosforyloivat sen edelleen gansikloviiritrifosfaatiksi, joka sen jälkeen hitaasti metaboloituu solun sisällä. Trifosfaattimetabolismia on havaittu herpes simplex -viruksen ja sytomegaloviruksen infektoimissa soluissa, joissa gansikloviirin puoliintumisaika on 18 tuntia (HSV) ja 6 24 tuntia (HCMV), sen jälkeen kun solunulkoinen gansikloviiri on poistettu. Koska fosforylaatio laajalti on riippuvainen viruskinaasista, gansikloviirin fosforylaatiota esiintyy pääasiassa viruksen infektoimissa soluissa. Gansikloviirin antiviraalinen vaikutus perustuu viruksen DNA-synteesin estämiseen. Estomekanismeja on kahdenlaisia: a) gansikloviiri estää kilpailevasti DNApolymeraasin katalysoimaa deoksiguanosiinitrifosfaatin liittymistä DNA:han ja b)

9 gansikloviiritrifosfaatti liittyy viruksen DNA:han, jolloin DNA-ketjun pidentyminen loppuu tai on hyvin vähäistä. Antiviraalinen vaikutus Gansikloviirin antiviraalinen IC 50 -arvo sytomegalovirusta (CMV) vastaan on in vitro 0,08 μm (0,02 μg/ml) 14 μm (3,5 μg/ml). Virusresistenssi Nykykäsityksen mukaan CMV-kanta on resistentti gansikloviirille, jos IC 50 -arvo in vitro -tutkimusten perusteella on isompi kuin 1,5 μg/ml (6,0 μm). Gansikloviirille resistentti CMV on epätavallinen (n. 1 %). Resistenssiä on havaittu CMV-retiniittiä sairastavilla AIDS-potilailla, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet gansikloviirihoitoa. Hoidettaessa näitä potilaita Cymevene-infuusiolla tai kapseleilla havaittiin kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana virusresistenssiä 3 8 %:lla potilaista. Useimmilla potilailla, joiden CMV-retiniitti paheni hoidon aikana, ei ollut resistenttejä CMV-kantoja. Virusresistenssiä on myös havaittu CMV-retiniittipotilailla, joita on pitkään hoidettu Cymevene-infuusiolla. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa AIDS-potilaille annettiin oraalista gansikloviiria CMV-taudin estohoitona. Hoidon jatkuttua vähintään 90 päivää otettiin yksi tai useampi virusviljely 365 potilaalta. Tästä potilasryhmästä 113 potilaalla oli vähintään yksi positiivinen viljely. Jokaisen potilaan viimeistä saatavissa olevaa isolaattia tutkittiin vähentyneen herkkyyden selvittämiseksi, ja kahden isolaatian 40:stä todettiin olevan resistenttejä gansikloviirille. Nämä resistentit isolaatit aiheuttavat myöhempien retiniittihoitojen epäonnistumisen. Virusresistenssin mahdollisuutta tulisi harkita, jos potilaan kliininen vaste toistuvasti on huono tai jos hän jatkuvasti erittää virusta hoidon aikana. Solun heikentynyt kyky muodostaa aktiivista gansikloviiritrifosfaattia on päämekanismi gansikloviirille resistenttien CMV-kantojen syntymiselle. Resistenteillä viruksilla on mutaatioita CMV:n geenissä UL97, joka vastaa gansikloviirifosforylaatiosta. Mutaatioiden viruksen DNA-polymeraasigeenissä on myös havaittu aiheuttavan resistenssiä gansikloviirille ja virukset, joilla on tämä mutaatio voivat olla resistenttejä myös muille CMV-taudissa käytetyille lääkkeille. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen HIV- ja CMV-seropositiivisilta potilailta sekä aikuisilta AIDS-potilailta mitatut AUC arvot tunnin kestäneen laskimonsisäisen 5 mg:n/kg gansikloviiriannoksen jälkeen vaihtelivat arvosta 21,4 ± 3,1 mikrog t/ml (n = 16) arvoon 26,0 ± 6,06 mikrog t/ml (n = 16). Tässä potilasryhmässä plasman huippupitoisuus (C max ) vaihteli seuraavasti: 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 mikrog/ml (n = 16) ja 9,03 ± 1,42 mikrog/ml (n=16). Jakautuminen Laskimonsisäisesti annetun gansikloviirin vakaan tilan jakautumistilavuudet vaihtelivat arvosta 0,536 ± 0,078 l/kg (n = 15) arvoon 0,870 ± 0,116 l/kg (n = 16). Aivo-selkäydinnesteestä 0,25-5,67 tunnin kuluttua lääkkeen annosta mitatut arvot olivat 0,50 0,68 mikrog/ml kahdella potilaalla, jotka saivat laskimonsisäistä gansikloviiria 2,5 mg/kg joka 8. tai joka 12. tunti. Mitatut arvot vastasivat %:a pitoisuuksista plasmassa. Gansikloviiri sitoutuu plasman proteiineihin 1-2- prosenttisesti pitoisuusalueella 0,5-51 mikrog/ml.

10 Metabolia ja eliminaatio Laskimonsisäisesti annetun gansikloviirin farmakokinetiikka on lineaarinen alueella 1,6-5,0 mg/kg. Gansikloviiri erittyy pääasiallisesti muuttumattomana munuaisten kautta glomerulusfiltraation ja aktiivisen tubulussekreetion avulla. Gansikloviirin metaboliaa ja eliminaatiota on tutkittu potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Laskimonsisäisesti annetusta gansikloviirista 89,6 ± 5,0 % (n = 4) erittyi muuttumattomana virtsaan. Systeeminen puhdistuma vaihteli arvosta 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) arvoon 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6), ja munuaispuhdistuma vaihteli arvosta 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) arvoon 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20), joka vastasi %:a annetusta gansikloviiriannoksesta. Gansikloviirin biologinen puoliintumisaika vaihteli arvosta 2,73 ± 1,29 tuntia (n = 6) arvoon 3,98 ± 1,78 tuntia (n = 8). Farmakokinetiikka erityisryhmissä Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Laskimonsisäisesti annetun gansikloviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu kymmenellä munuaisten vajaatoiminta sairastavalla potilaalla, joiden immuunivaste oli heikentynyt. Tutkitut annokset olivat 1,25-5,0 mg/kg. Hemodialyysihoitoa saavat potilaat Hemodialyysi alentaa sekä laskimonsisäisesti että suun kautta annetun gansikloviirin pitoisuuksia plasmassa noin 50 %. Intermittoivassa hemodialyysissä gansikloviirin arvioitu puhdistuma oli ml/min ja dialyysin aikainen puoliintumisaika oli 3,3 4,5 tuntia. Jatkuvassa dialyysissä gansikloviirin arvioitu puhdistuma oli pienempi (4,0 29,6 ml/min), mutta johti yhdellä annosvälillä suurempaan gansikloviirin poistumaan. Intermittoivassa hemodialyysissä gansikloviiri poistui prosenttisesti yhden dialyysikerran aikana. Lapsipotilaat Gansikloviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu vastasyntyneillä (ikä päivää) laskimonsisäisillä annoksilla 4 mg/kg (n = 14) ja 6 mg/kg (n = 13). Keskimääräinen C max oli matalammalla annostasolla 5,5 ± 1,6 mikrog/ml ja korkeammalla annostasolla 7,0 ± 1,6 mikrog/ml. Vakaan tilan jakautumistilavuus (0,7 l/kg) ja systeeminen puhdistuma olivat matalammalla annostasolla (4 mg/kg) 3,15 ± 0,47 ml/min/kg ja korkeammalla annostasolla (6 mg/kg) 3,55 ± 0,35 ml/min/kg. Arvot olivat vastaavia kuin aikuisilla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Gansikloviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu kymmenellä lapsella, joiden munuaistoiminta oli normaali ja ikä vaihteli yhdeksästä kuukaudesta 12 vuoteen. Gansikloviirin farmakokinetiikka oli riippumaton siitä, annettiinko vain yksi 5 mg:n/kg annos vai toistuvia i.v.-annoksia (5 mg/kg joka 12. tunti). Päivänä 1 mitattu altistus (AUC ) oli 19,4 ± 7,1 mikrog/ml ja päivänä 14 mitattu altistus oli 24,1 ± 14,6 mikrog/ml. C max -arvot olivat 7,59 ± 3,21 mikrog/ml (päivänä 1) ja 8,31 ± 4,9 mikrog/ml (päivänä 14). Altistus oli samanlainen kuin aikuisilla. Vakaan tilan jakautumistilavuus oli 0,68 ± 0,20 l/kg mitattuna kerta-annoksen jälkeen päivänä 1 ja uudestaan toistuvien annosten jälkeen päivänä 14. Systeeminen puhdistuma oli 4,66 ± 1,72 ml/min/kg (päivänä 1) ja 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (päivänä 14). Munuaispuhdistuma (0 12 h) oli 3,49 ± 2,40 ml/min/kg (päivänä 1) ja 3,49 ± 1,19 ml/min/kg (päivänä 14). Puoliintumisaika oli 2,49 ± 0,57 tuntia (päivänä 1) ja 2,22 ± 0,76 tuntia (päivänä 14).

11 Laskimonsisäisesti annetun gansikloviirin farmakokinetiikka on samanlainen vastasyntyneillä, lapsilla sekä aikuisilla. Iäkkäät potilaat Farmakokineettisiä gansikloviiritutkimuksia ei ole tehty yli 65-vuotiailla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Gansikloviiri oli mutageeninen hiiren lymfoomasoluissa ja klastogeeninen nisäkkäillä. Tulokset hiiritutkimuksesta osoittivat, että gansikloviirilla on potentiaalinen karsinogeeninen vaikutus. Eläimillä gansikloviiri on teratogeeninen ja se myös vähentää hedelmällisyyttä. Eläintutkimuksissa aspermatogeneesiä esiintyi gansikloviirialtistustasoilla, jotka olivat alemmat kuin ihmisille annetut. Siksi pidetään todennäköisenä, että gansikloviiri estää spermatogeneesin miehillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ei sisällä apuaineita. 6.2 Yhteensopimattomuudet Parahydroksibentsoaatteja sisältävää bakteriostaattista, injektionesteisiin käytettävää vettä ei saa käyttää, sillä Cymevene-infuusiokuiva-aine saattaa saostua. 6.3 Kestoaika Infuusiokuiva-aine: 3 vuotta. Infuusiokonsentraatti: 12 tuntia huoneenlämmössä. Infuusiokonsentraatista edelleen laimennettu infuusioneste: 24 tuntia valmistamisesta. 6.4 Säilytys Infuusiokuiva-aine: Säilytettävä huoneenlämmössä (15-25 C). Infuusiokonsentraatti: Säilytettävä huoneenlämmössä (15-25 C). Valmis infuusioneste: Säilytettävä jääkaapissa (2-8 C). Säilyttämistä pakastimessa (alle -15 C:ssa) ei suositella kiteiden muodostumisen takia.

12 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 5 x 500 mg, infuusiokuiva-ainepullo (I-tyypin lasi, kirkas), käyttöohje, pahvikotelo. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Koska Cymeveneä pidetään potentiaalisena teratogeenisena ja karsinogeenisena aineena, sitä on käsiteltävä varoen (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vältä jauheen hengittämistä ja joutumista suoraan iholle tai limakalvoille. Cymevene-liuokset ovat emäksisiä (ph n. 11). Jos Cymeveneä joutuu iholle tai limakalvoille, altistunut kohta on pestävä huolellisesti vedellä ja saippualla. Jos sitä on joutunut silmiin, ne huuhdellaan hyvin pelkällä vedellä. Cymevene-infuusiokonsentraatin valmistaminen: Infuusiokonsentraatti on valmistettava aseptisesti. 1. Infuusiokuiva-ainetta sisältävään pulloon lisätään 10 ml steriiliä, injektionesteisiin käytettävää vettä. Parahydroksibentsoaatteja sisältävää bakteriostaattista, injektionesteisiin käytettävää vettä ei saa käyttää, sillä Cymevene-infuusiokuiva-aine saattaa saostua. 2. Pulloa on ravistettava, jotta infuusiokuiva-aine liukenee. 3. Ennen kuin infuusiokonsentraattia käytetään laimentamiseen, se tulisi tarkistaa mahdollisten kiteiden varalta. 4. Valmis infuusiokonsentraatti säilyy 12 tuntia huoneenlämmössä. Sitä ei pidä säilyttää jääkaapissa. Cymevene-infuusionesteen valmistaminen: Infuusioneste on valmistettava aseptisesti. Infuusiokonsentraattia (50 mg/ml) otetaan potilaan painon perusteella tarvittava määrä ja lisätään sopivaan infuusionesteeseen, kuten fysiologiseen keittosuolaliuokseen (9 mg/ml), glukoosin vesiliuokseen (50 mg/ml), Ringerin liuokseen tai Ringerin laktaattiin. Infuusionestettä, jonka gansikloviiripitoisuus on yli 10 mg/ml, ei suositella. Cymeveneä ei pidä sekoittaa muihin i.v.-lääkkeisiin. Koska Cymevene-infuusiokuiva-aine sekoitetaan steriiliin veteen, joka ei ole bakteriostaattinen, tulisi infuusiokonsentraatista edelleen laimennettu infuusioneste käyttää mahdollisimman pian, mutta viimeistään 24 tunnin sisällä valmistamisesta. Näin vältytään bakteerikontaminaatiolta. Valmis infuusioneste tulisi säilyttää jääkaapissa (2-8 C:ssa). Säilyttämistä pakastimessa (alle -15 C:ssa) ei suositella kiteiden muodostumisen takia. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

13 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Roche Oy, PL 12, ESPOO 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / / / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ