Dynaaminen synapsi. Tomi Taira, Sari Lauri ja Heikki Rauvala

Transkriptio

1 Neurotiede Dynaaminen synapsi Tomi Taira, Sari Lauri ja Heikki Rauvala Hermosolut kommunikoivat keskenään pääasiassa solujen väliseen signalointiin erikoistuneiden rakenteiden eli synapsien välityksellä. Kemiallinen synaptinen viestinvälitys muodostaa perustan koko hermoston informaationkäsittelylle. Synapsit on nähty totunnaisesti staattisina kytkentöinä, joissa on ajateltu tapahtuvan muutoksia lähinnä hermoston kehityksen aikana ja ainoastaan pitkillä, tuntien tai päivien aikajaksoilla. Viimeaikaiset havainnot ovat kuitenkin osoittaneet, että synaptiset yhteydet ovat rakenteellisesti ja toiminnallisesti alati muuttuvassa tilassa hermosolujen koko elinkaaren ajan. Uudet funktionaaliset mittausmenetelmät yhdistettyinä molekyylibiologisiin tekniikoihin ovat muuttamassa perusluonteisella tavalla käsitystä synaptisen viestinvälityksen säätelystä ja muovautuvuudesta. On selvää, että viimeaikaisilla havainnoilla synapsien hienorakenteen ja toiminnan nopeista muutoksista ja niiden mekanismeista tulee olemaan laajaa merkitystä myös pyrittäessä ymmärtämään koko hermoston integratiivisen toiminnan perusteita. Hermosolujen välisen sähkökemiallisen viestinvälityksen perusperiaatteet alkoivat selvitä 1900-luvun alkupuoliskolla. Keskeisenä tekijänä tähän olivat vaikuttamassa hieman aiemmin tehdyt, Camillo Golgin kehittämien värjäysmenetelmien mahdollistamat tarkat histologiset havainnot hermoston hienorakenteesta (mm. Cajal 1891). Näin löydettyjen synapsien, hermosolujen välisten erikoistuneiden rakenteiden, osoitettiin sittemmin välittävän neuronien toiminnallisia yhteyksiä. Mikroskooppisten tekniikoiden kehittyessä kuva synapsien hienorakenteesta on ajan myötä luonnollisesti tarkentunut, mutta käsitys synapsien toiminnan ja erityisesti rakenteen stabiiliudesta aikuisen keskushermostossa pysyi pitkään lähes muuttumattomana luvulla kuvattu synaptisen toiminnan pitkäkestoinen vahvistuminen hetkellisen sähköärsykkeen vaikutuksesta (longterm potentiation, LTP) (Bliss ja Lømø 1973) aiheutti kenties viime vuosikymmenien suurimman muutoksen tässä suhteessa. Viime vuosina on jouduttu hylkäämään myös käsitys synapsien rakenteellisesta stabiiliudesta: uusien kuvantamismenetelmien avulla on havaittu dendriittisten okahaarakkeiden ja synaptisen kalvon reseptorimolekyylien olevan jatkuvassa liikkeessä. Synapsien rakenteen suhde toimintaan Voidaan katsoa, että ajatus synapseista dynaamisina rakenteina syntyi juuri uusien kuvantamismenetelmien myötä kuten koko synaptisen transmission käsite aikoinaan. Suurin osa keskushermoston ärsyttävistä synapseista (joita tässä kirjoituksessa pääasiallisesti käsitellään) sijaitsee hermosolujen vastaanottajahaarakkeiden eli dendriittien okamaisissa ulokkeissa (spine). Elektronimikroskooppikuvissa okahaarakkeet voivat olla kooltaan ja muodoltaan hyvinkin vaihtelevia samassakin dendriitissä, ja yleensä ne luokitellaan muotonsa mukaisesti tyyppeihin»stubby»,»thin»,»mushroom» ja»branched» (Harris ym. 1992, Harris 1999) (kuva 1). Sy- Duodecim 2003;119:

2 Kuva 1. A) Hippokampuksen pyramidisolun apikaalidendriitti (Golgi Coxin värjäys). B) Kolmiulotteinen rekonstruktio pyramidisolun dendriitistä okahaarakkeineen (b = branched, m = mushroom, t = thin). napsin sähkökemiallisen toiminnan kannalta keskeinen rakenne on postsynaptinen densiteetti (postsynaptic density, PSD). Se koostuu lukuisista multimolekulaarisista komplekseista ja sisältää mm. välittäjäainereseptoreita, niiden toimintaa sääteleviä kinaaseja ja fosfataaseja, soluadheesiomolekyylejä ja sytoskeletaalista matriksia (Sheng 2001). Mm. hippokampuksen neuroneissa AMPA- ja NMDA-tyypin glutamaattireseptorit sijaitsevat PSD:ssä (AMPA = α- amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo, NMDA = N-metyyli-D-aspartaatti). Kuten okahaarakkeiden myös PSD:n muoto vaihtelee yksinkertaisesta levystä hyvinkin epäsäännöllisiin muotoihin ja kattaa yleensä noin 10 % okahaarakkeen pinta-alasta. Okahaarakkeiden muodolla voi olla keskeinen merkitys synaptisen viestinvälityksen tehokkuuden kannalta. Mitä pidempi ja ohuempi haarakkeen varsi on, sitä tehokkaammin sen postsynaptinen alue depolaroituu synaptisen aktiivisuuden seurauksena. Tämä puolestaan voi vaikuttaa mm. siihen, millä tavoin postsynaptisen kalvon jänniteohjauksiset ionikanavat aktivoituvat. Toisaalta okahaarakkeen varsi rajoittaa tehokkaasti myös biokemiallista signalointia samalla dendriittisellä alueella olevien haarakkeiden välillä. Optisilla kuvantamismenetelmillä saatujen havaintojen perusteella tiedetäänkin jo, että okahaarakkeen muodolla ja sijainnilla on suuri merkitys esimerkiksi postsynaptisen solun Ca 2+ -signaloinnin kannalta (Holthoff ym. 2002). Ca 2+ on tärkeimpiä solunsisäisiä säätelysignaaleja ja keskeinen tekijä mm. LTP:n synnyssä ja ylläpidossa. Postsynaptisessa solussa tapahtuvat huomattavatkin Ca 2+ -pitoisuuden suurenemat voivat okahaarakkeen muodon takia rajoittua tarkasti vain kyseiseen rakenteeseen. Tämä puolestaan korostaa transmission synapsispesifisyyttä: viestinsiirto vahvistuu vain aktivoituneissa synapseissa (Yuste ym. 2000). Lisäksi signaloinnin paikallinen rajautuvuus voi toimia neuroprotektiivisena tekijänä voimakkaan synaptisen aktivaation aikana. On myös huomattava, että okahaarakkeen muoto saattaa vaikuttaa suuresti pre- ja postsynaptisten kontaktipintojen laajuuteen ja tällä tavoin suoraan siihen, miten tehokkaasti postsynaptiset reseptorit»näkevät» vapautuneen välittäjäaineen. Liikkuvia synapseja? Dendriittisten haarakkeiden muodolla saattaa siis olla erittäin suuri merkitys hermostollisen signaalinvälityksen säätelyssä. Kuten edellä todettiin, fiksatuissa näytteissä (esim. elektronimikroskooppikuvat) okahaarakkeiden morfologia voi olla hyvin vaihteleva. Tämä saattaa itse asiassa olla seurausta kyseisten rakenteiden nopeista muutoksista esimerkiksi fysiologisen aktiivisuuden seurauksena. Hermosoluille tämä tarjoaisi erittäin tehokkaan keinon sähkökemiallisen viestinvälityksen muokkaamiseen. Jokin aika sitten saatiinkin ensimmäinen suora näyttö dendriittisten okahaarakkeiden todellisesta dynamiikasta. Käyttämällä solutukirangan aktiiniin kytkettyä fluoresoivaa merkkiainetta (green fluorescent protein, GFP) pystyttiin okahaarakkeiden liikkeitä kuvaamaan suoraan. Liikkeet perustuvat aktiinin Ca 2+ :sta riippuvaan polymerisaatioon. Haarakkeiden muodon havaittiin saattavan muuttua huomattavasti jo sekuntien aikavälillä. Näissä nopeissa liikkeissä kyse näyttäisi olevan nimenomaan hienorakenteen muodonmuutoksista, sillä haarakkeiden pituus ja tilavuus pysyivät liikkeiden ajan lähes muuttumattomina (Fischer ym. 1998). Koska 1480 T. Taira, ym.

3 kemiallisen viestinvälityksen (neurotransmitterireseptorivaikutus) kytkeytyminen ja muuttuminen sähköiseksi informaatioksi määräytyy paljolti okahaarakkeen morfologian mukaan, on selvää, että havainto nopeista muodonmuutoksista tuo aivan uuden näkökulman hermostollisen viestinnän säätelymekanismeihin. Neuronien rakennemuutokset ja synaptinen plastisuus Synaptisen viestinvälityksen kiehtovimpia piirteitä on sen kyky muuttaa toimintaansa aikaisemman sähköisen aktiivisuuden mukaan eli kyky»oppia». Tämän synaptiseksi plastisuudeksi kutsutun ilmiön (jota mm. LTP edustaa) oletetaan muodossa tai toisessa olevan paitsi tärkeä osa muistin ja oppimisen solubiologista perustaa (Bliss ja Collingridge 1993, Ylinen ja Sirviö 1997, Pitkänen, tässä numerossa), myös keskeinen tekijä mm. monissa lääkeainevaikutuksissa (Castrén ja Panula, tässä numerossa). Tiedetään myös, että sähköisellä aktiivisuudella on suuri merkitys kehityksenaikaisten hermosolukontaktien muodostumisessa (mm. Lauri ym. 2003) ja että esimerkiksi hermosolujen toiminnallisessa regeneraatiossa LTP:n kaltaisilla ilmiöillä on keskeinen merkitys. Tässä yhteydessä on huomion arvoista, että mm. neuroprotektiivisina ja antiepileptogeenisina lääkeaineina tunnetut NMDA-reseptoriantagonistit ovat myös erityisen tehokkaita LTP:n synnyn estäjiä. Tämä hankaloittaa huomattavasti NMDA-reseptoriantagonismiin perustuvien lääkeainehoitojen kehittelyä. Aivan viime aikoihin saakka on ollut kiistanalaista, liittyykö synapsien toiminnalliseen plastisuuteen myös morfologisia muutoksia. Synapsien rakenteen ja määrän muutoksien on ajateltu liittyvän plastisuuden säätelyyn nimenomaan pitkäkestoisten toiminnallisten muutosten yhteydessä. Elävien solujen kuvantamismenetelmien kehityttyä (mm. uudet mikroskopointimenetelmät yhdistettynä fluoresoiviin merkkiaineisiin; Dailey ja Smith 1996, Fischer ym. 1998, Dunaevsky ym. 2001) on kuitenkin vahvistumassa käsitys siitä, että okahaarakkeiden määrän ja morfologian säätely on tärkeä mekanismi useiden plastisten muutosten taustalla. Kokeellisesti on havaittu, että muun muassa LTP:n yhteydessä tapahtuvaan synaptisen transmission toiminnalliseen vahvistumiseen liittyy sen kanssa ajallisesti korreloivia muutoksia okahaarakkeiden morfologiassa. Okahaarakkeiden määrän ja yksittäisten haarakkeiden kärkien pinta-alan on huomattu kasvavan LTP-induktion jälkeen. Lisäksi haarakkeiden varren pituus voi muuttua (Yuste ja Bonhoeffer 2001). Kuitenkaan ei ole saatu kiistattomia suoria todisteita siitä, että nämä rakennemuutokset olisivat pitkäaikaisen synaptisen toiminnan vahvistumisen edellytys. Korrelaatio toiminnallisten ja rakennemuutosten välillä on kuitenkin nykytiedon valossa selkeä. Lisäksi on huomattava, että jo biofysikaalisten seikkojen vuoksi edellä mainituilla rakennemuutoksilla on joka tapauksessa väistämättömiä ja välittömiä vaikutuksia synaptisen transmission tehokkuuteen. Epäselvää on vielä se, miten ensisijaisia tekijöitä dendriittisen hienorakenteen muutokset ovat hermoston toiminnan plastisuudessa. On kuitenkin todennäköistä, että hermosolukytkentöjen toiminnallisella muovautuvuudella on useita rinnakkaisia mekanismeja, joista okahaarakkeiden rakennemuutokset voivat edustavaa yhtä, tietyissä tilanteissa käyttökelpoista strategiaa. Plastisuusilmiöihin liittyvät muutokset synapsien rakenteessa ovat myös muuttaneet paljolti käsityksiä hermosolujen pinnan adheesiomolekyylien merkityksestä keskushermoston toiminnassa. Hermosolun kontaktit solunulkoiseen matriksiin on jo kauan tiedetty tärkeiksi erityisesti varhaiskehityksen aikana, jolloin hermosolujen ulokkeet (filopodit) ohjautuvat kohdealueilleen ja hermosolujen väliset kontaktit muodostuvat. Nyt on kuitenkin käymässä ilmeiseksi, että myös aikuisen hermostossa solujen kontaktit toisiin soluihin ja soluväliaineeseen ovat oleellisia synapsien liikkeen ja morfologian säätelyssä. Esimerkiksi kadheriinit, NCAM (neuronal cell adhesion molecule), tenaskiinit sekä syndekaanit ja niihin sitoutuvat proteiinit onkin havaittu oleellisiksi synaptisen plastisuuden säätelyssä (Rauvala ja Peng 1997, Cotman ym. 1998, Lauri ym. 1999). Dynaaminen synapsi 1481

4 Glutamaattireseptoreiden säätely ja synaptinen plastisuus Viimeisten viiden vuoden kuluessa on tehty lukuisia läpimurtolöytöjä paitsi varsinaisella rakennetasolla myös synaptisen transmission ja muovautuvuuden molekulaaristen mekanismien selvittämisessä. Vielä viime vuosikymmenellä puhuttiin yleisesti molekyylien»vuoropuhelusta», jos jokin signaalireitti sääteli toista tietyssä kriittisessä vaiheessa. Biokemiallisten signalointireittien lukuisten vuorovaikutusten alkaessa paljastua lienee jo ehkä oikeutetumpaa puhua biokemiallisista verkostoista, joissa molekyylit ovat jatkuvassa dynaamisessa interaktiossa keskenään. Kenties selvimmin tämä on tullut esiin tutkittaessa glutamaattireseptoreiden synaptista säätelyä. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on havaittu, että postsynaptiset glutamaattireseptorit ovat itse asiassa osa monimutkaista signalointiyksikköä, joka ligandin sitoutuessa välittää paitsi sähköisiä signaaleja ionikanavan avautuessa myös biokemiallisia viestejä laajan toisiolähettiverkoston avulla (Song ja Huganir 2002). Glutamaattireseptorien toimintaa, paikantumista ja signalointia säätelee sytoplasmiseen osaan sitoutuva molekyylikompleksi (kuva 2). Tällainen signaaliyksikkö on ehkä parhaiten kuvattu NMDA-tyypin glutamaattireseptorien osalta. Sen sytoplasminen häntä on A B PSD Syndekaani AMPAR NMDAR NMDAR SER CV Ulokejärjestelmä F-aktiini GRIP CASK PICK Synbindiini F-aktiini Ca 2+ Ca 2+ Sileäpintainen solulimakalvosto SPAR GKAP Kali-7 GKAP Shank Shank Homer Kortaktiini InsP 3 R mglur Polyribosomeja Ca 2+ Ca 2+ Drebriini C AMPA-R Jatkuva/aktiivisuudesta riippuva kierto Kuva 2. Postsynaptisen kalvon glutamaattireseptorien säätely. Postsynaptinen densiteetti (A) sisältää monimutkaisen proteiinikompleksin (B), joka säätelee mm. synaptisten glutamaattireseptorien paikantumista. Säätelyn alainen glutamaattireseptorien kierto synaptisen kalvon ja solunsisäisten varastojen välillä on tärkeä mekanismi toiminnallisessa synaptisessa muovautuvuudessa, kuten pitkäkestoisessa vahvistumisessa ja heikentymisessä (LTP, LTD) (C). LTP Eksosytoosi LTD Endosytoosi Synteesi Degradaatio 1482 T. Taira, ym.

5 vuorovaikutuksessa suoraan tai välillisesti lähes 80:n eri proteiinimolekyylin kanssa (Husi ym. 2000). Myös useita AMPA-tyypin glutamaattireseptorien kanssa vuorovaikutuksessa olevia solunsisäisiä proteiineja on kuvattu. AMPA-reseptorien tapauksessa näiden proteiinien tehtävänä näyttäisi olevan nimenomaan reseptorien paikantumisen säätely. Synaptiset AMPA-reseptorit ovat jatkuvassa liikkeessä; postsynaptisen kalvon reseptorit korvautuvat alituiseen uusilla (constitutive recycling). Tätä ilmiötä näyttäisivät säätelevän reseptorin GluR2-alayksikkö ja siihen tarttuvat, solunsisäiset GRIP- ja PICK-proteiinit. Muutamia vuosia sitten havaittiin AMPA-reseptorien sitoutuvan myös NSF-proteiiniin (NSF = N-ethylmaleimide-sensitive fusion), joka on osa solukalvon fuusiota säätelevää koneistoa. Näiden sekä muiden kokeellisten havaintojen avulla on päätelty AMPA-reseptorien kiertävän jatkuvasti solunsisäisen»varaston» ja solun pinnan välillä vesikkeliliikenteen välityksellä (Sheng ja Kim 2002). Mihin tällaista jatkuvaa reseptorikierrätystä sitten tarvitaan? Reseptorien dynaaminen liike antaa mahdollisuudet synaptisen toiminnan tehokkuuden nopeaan säätelyyn. Nykykäsityksen mukaan synaptisen toiminnan nopeat ja pitkään säilyvät muutokset LTP ja LTD (long term depression), välittyvät monissa synapseissa aluksi nimenomaan kalvon reseptorimäärän säätelyn kautta. Hippokampuksen CA1-alueen glutamaattivälitteisissä synapseissa AMPA-reseptoreja siirtyy LTP:n yhteydessä postsynaptiselle kalvolle solunsisäisistä varastoista. LTD:ssä sen sijaan AMPA-reseptorien jatkuva korvautuminen vähenee ja seurauksena on synaptisten reseptorien määrän väheneminen. Tässä yhteydessä on mielenkiintoista, että sekä AMPA- että NMDAtyypin glutamaattireseptoriaktivaatio vähentää dendriittisten okahaarakkeiden nopeaa liikettä (Fischer ym. 2000). Onkin esitetty, että tämän ilmiön tarkoituksena olisi»stabiloida» synaptisia kontakteja LTP:n synnyn yhteydessä ja näin edistää synaptista vahvistumista. Toisaalta myös glutamaattiantagonistien on raportoitu vähentävän okahaarakkeiden liikkuvuutta (Wong ja Wong 2001). Joka tapauksessa glutamaattireseptoreilla näyttäisi olevan suuri merkitys okahaarakkeiden liikkeiden säätelyssä. On vielä selvittämättä, miten nämä ilmiöt nivoutuvat toisiinsa ja mikä tämän mekanismin fysiologinen merkitys on. Glutamaattireseptorien kierrätys mahdollistaa paitsi määrän myös reseptorin tyypin eli alayksikkökoostumuksen nopean säätelyn. Sitä näyttäisi tapahtuvan varsinkin hermoston kehityksen aikana. Synaptisen kontaktin muodostuessa ja kypsyessä rotan sensorisessa aivokuoressa kainaattityyppiset glutamaattireseptorit korvautuvat AMPA-reseptoreilla (Kidd ja Isaac 1999). On myös esitetty ns.»silent synapse» -hypoteesi, jonka mukaan ainoastaan NMDA-reseptoreja sisältävä»hiljainen» synapsi aktivoituu hermosolujen sähköisen aktiivisuuden vaikutuksesta nopeasti kalvolle insertoituvien AMPA-reseptorien ansiosta (Durand ym. 1996, Isaac ym. 1997). Tämä mekanismi näyttäisi toimivan sekä kehityksen aikana tapahtuvan synaptogeneesin että LTP:n induktion yhteydessä (Isaac ym. 1995, Liao ym. 1995). Lopuksi Informaation käsittely aivoissa poikkeaa olennaisesti tietokoneiden toiminnasta: vaste ärsykkeeseen ei ole vakio vaan vaihtelee varsin väljissä rajoissa. Yhtenä olennaisena syynä tähän on synaptisen hienorakenteen nopea muovautuvuus hermoston aikaisemman aktiivisuuden seurauksena. Synaptisen viestinvälityksen tehon vahvistuminen ja heikkeneminen sekä niihin liittyvät rakennemuutokset ovat avaamassa uudella tavalla neurotieteilijöitä jo pitkään askarruttanutta ongelmaa muistin ja oppimisen mekanismeista. Synapsien ja hermoverkoston muovautuvuuden hallitseminen on asettanut neurotieteilijöille uuden haasteen keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden suunnittelussa. Alan tutkimus tarjoaa myös lähtökohtia aivokudoksen akuuttien häiriöiden kuten aivovammojen ja aivohalvauksen sekä ehkä myös degeneratiivisten aivosairauksien hoitoon ja kuntoutukseen. * * * Kiitämme Suomen Akatemiaa ja Sigrid Juséliuksen Säätiötä taloudellisesta tuesta. Dynaaminen synapsi 1483

6 Kirjallisuutta Bliss TVP, Collingridge GL. A synaptic model of memory-long-term potentiation in the hippocampus. Nature 1993;361:31 9. Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 1973;232(2): Cajal, S. Ramo n y (1891). Significacio n fisiologica de las expansions protoplasmicas y nerviosas de la sustancia gris. Revista de Ciencias Medicas de Barcelona 1891;22:23. Cotman CW, Hailer NP, Pfister KK, Soltesz I, Schachner M. Cell adhesion molecules in neural plasticity and pathology: similar mechanisms, distinct organizations? Progr Neurobiol 1998;55(6): Dailey ME, Smith SJ. The dynamics of dendritic structure in developing hippocampal slices. J Neurosci 1996;16: Dunaevsky A, Blazeski R, Yuste R, Mason C. Spine motility with synaptic contact. Nat Neurosci 2001;4: Durand GM, Kovalchuk Y, Konnerth A. Long-term potentiation and functional synapseinduction in developing hippocampus. Nature 1996;381:71 5. Fischer M, Kaech S, Knutti D, Matus A. Rapid actin-based plasticity in dendritic spine. Neuron 1998;20: Fischer M, Kaech S, Wagner U, Brinkhaus H, Matus A. Glutamate receptors regulate actin-based plasticity in dendritic spines. Nat Neurosci 2000;3(9): Harris KM. Structure, development and plasticity of dendritic spines. Curr Opin Neurobiol 1999, Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Three-dimensional structure of dendritic spines and synapses in rat hippocampus (CA1) at postnatal day 15 and adult ages: implications for the maturation of synaptic physiology and long-term potentiation. J Neurosci 1992;12: Holthoff K, Tsay D, Yuste R. Calcium dynamics of spines depend on their dendritic location. Neuron 2002;33: Husi H, Ward MA, Choudhary JS, Blackstock WP, Grant SG. Nature Neurosci 2000;3:661. Isaac JTR, Crair MC, Nicoll RA, Malenka RC. Silent synapses during development of thalamocortical input. Neuron 1997;18: Isaac JTR, Nicoll RA, Malenka RC. Evidence for silent synapses: implications for the expression of LTP. Neuron 1995;15: Kidd FL, Isaac JTR. Developmental and activity-dependent regulation of kainite receptors at thalamocortical synapses. Nature 1999; 400: Lauri SE, Kaukinen S, Kinnunen T, ym. Regulatory role and molecular interactions of a cell surface heparan sulfate proteoglycan (Nsyndecan) in hippocampal long-term potentiation, J Neurosci 1999;19(4): Lauri SE, Lamsa K, Pavlov I, ym. Activity-blockade induces formation of functional synapses in the newborn rat hippocampus. Mol Cell Neurosci 2003;22: Liao D, Hessler NA, Malinow R. Activation of postsynaptically silent synapses during pairing-induced LTP in CA1 region of hippocampal slice. Nature 1995;375: Nishimune A, Isaac JTR, Molnar E, ym. NSF binding to GluR2 regulates synaptic transmission. Neuron 1998;21: Rauvala H. Peng HB. HB-GAM (heparin-binding growth-associated molecule) and heparin-type glycans in the development and plasticity of neuron-target contacts. Progr Neurobiol 1997;52(2): Sheng, M. Molecular organization of the postsynaptic specialization. Proc Natl Acad Sciences U S A 2001;98(13): Sheng M, Kim MJ. Postsynaptic signaling and plasticity mechanisms. Science 2002;298: Song I, Huganir RL. Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity. TINS 2002;25(11): Wong WT, Wong RO. Changing specificity of neurotransmitter regulation of rapid dendritic remodeling during synaptogenesis. Nat Neurosci 2001;4: Ylinen A, Sirviö J. Muistin biologinen perusta. Duodecim 1997;113: Yuste R, Bonhoeffer T. Morphological changes in dendritic spines associated with long-term synaptic plasticity. Annu Rev Neurosci 2001;24: Yuste R, Majewska A, Holthoff K. From form to function: calcium compartmentalization in dendritic spines. Nat Neurosci 2000;3: TOMI TAIRA, FT, dosentti, akatemiatutkija Helsingin yliopisto, Neurotieteen tutkimuskeskus PL 56, Helsingin yliopisto SARI LAURI, FT, dosentti, tutkijatohtori Helsingin yliopiston biotieteiden laitos, eläinfysiologian osasto PL 65, Helsingin yliopisto HEIKKI RAUVALA, LKT, professori Helsingin yliopisto, Neurotieteen tutkimuskeskus PL 56, Helsingin yliopisto 1484