Masennuslääkkeet edistävät hermoverkkojen muovautuvuutta

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Tomi Rantamäki FaT, dosentti eurotieteen tutkimuskeskus, Helsingin yliopisto Masennuslääkkeet edistävät hermoverkkojen muovautuvuutta mitä hyötyä siitä on aivoille? Lähes joka kymmenes suomalainen käyttää masennuslääkkeitä vuosittain. Masennuslääkkeiden käyttöön liittyy monia sel(v)ittämättömiä kliinisiä ilmiöitä: monet käyttöaiheet, terapeuttisen vaikutuksen viive ja tehon puute. Masennuslääkkeet lisäävät hermoston muovautuvuuteen liittyviä ilmiöitä vaikuttamalla monoamiinien ja aivoperäisen hermokasvutekijän (BDF) toimintoihin. Masennuslääkkeiden aikaansaamat muovautuvuuden edistävät ympäristön ohjaamaa ja hermoston aktiivisuudesta riippuvaista hermoverkkojen uudelleenjärjestäytymistä koe-eläimillä. Suoraan kiihdyttävään tai estävään hermovälitykseen vaikuttavat masennuslääkkeet vaikuttavat nopeasti hermoverkkojen informaation prosessointiin ja muovautuvuuteen. Kokeelliset havainnot kannustavat ymmärtämään masennuslääkkeet aivojen muovautuvuutta ja toiminnallista terapiaa tukevana hoitomuotona. Vertaisarvioitu VV Masennuslääkkeiden löytymisestä tulee pian kuluneeksi 70 vuotta. Kun ensimmäisten masennuslääkkeiden farmakologiset mekanismit saatiin selvitettyä, tuli mahdolliseksi kehittää selektiivisimpiä ja turvallisempia lääkkeitä, joista on sittemmin muodostunut masennuksen hoidon kulmakivi. Masennuslääkkeiden kulutus onkin hyvin yleistä Suomessa ja muissa länsimaissa; lääkekorvaustilastojen mukaan noin joka kymmenes suomalainen käyttää näitä lääkkeitä vuosittain (1). Masennuslääkkeiden käyttöön liittyy kuitenkin monia sel(v)ittämättömiä ilmiöitä (kuvio 1). e on alun perin löydetty sattumalta ja niiden terapeuttisen vaikutuksen mekanismi on edelleen epäselvä. Vaikka masennuslääkkeet vaikuttavat välittömästi aivojen neurokemiaan, niiden terapeuttiset vaikutukset tulevat selkeästi esiin vasta päivien tai viikkojen kuluttua lääkehoidon aloittamisesta (2,3). Masennuslääkkeitä ei myöskään käytetä ainoastaan masennuksen hoitoon, vaan niiden käyttöaiheisiin kuuluu monia yleisiä ja tautipatologioiltaan erilaisia hermosairauksia, kuten ahdistuneisuus, neuropaattinen kipu, pakko-oireyhtymä ja riippuvuus. äiden ihmelääkkeiden todellinen hyöty on kuitenkin viimeaikoina kyseenalaistettu. Merkittävä osa potilaista ei reagoi masennuksen lääke terapiaan toivotulla tavalla, joskin teho paranee lääkkeitä yhdistellessä (3). Joidenkin meta analyysien mukaan masennuslääkkeet ovat vain hieman lumelääkettä tehokkaampia masennuksen hoidossa (4). Lääkehoidon tehon arviointia hankaloittaa kuitenkin monien lumelääkettä saaneiden potilaiden oireiden spontaani lievittyminen (kuvio 1). Lääketerapian hoitovastetta voidaan usein vahvistaa lääkeaineen vaihtamisella tai lääkeaineiden yhdistelemisellä. Silti moni potilas jää lääkehoidolle resistentiksi. Viimeaikaiset eläintutkimukset ovat tuottaneet merkittäviä läpimurtoja, joiden avulla voidaan kenties paremmin ymmärtää masennuslääkkeiden käyttöön liittyviä ominaispiirteitä ja ongelmia ja mahdollisesti kehittää masennuslääketerapiaa tulevaisuudessa. Masennuslääkkeet voimistavat monoaminergista hermovälitystä Vaikka masennuslääkkeiden farmakologiset ominaisuudet poikkeavat toisistaan, niiden vaikutuksissa aivojen neurokemiaan on paljon yhteistä. Käytännössä kaikki markkinoilla olevat masennuslääkkeet lisäävät monoamiinirakenteisten hermovälittäjäaineiden (serotoniini, noradrenaliini ja/tai dopamiini) solunulkoisia pitoisuuksia ja siten voimistavat solukalvoilla sijaitsevien monoamiinireseptorien signaalinvälitystä. Monoamiineja syntetisoivien hermosolujen soomaosat sijaitsevat keskiaivojen tumakkeissa, joista ne kurottavat hermopäätteitään laajoille alueille keskushermostoon. ämä hermo radat säätelevät lukuisten hermoverkkojen toimintaa. 2675

2 Katsaus Kuvio 1. Masennuslääkkeiden käyttöön liittyviä ilmiöitä ja ongelmia. A. Masennuslääkkeiden löytyminen on sattumaa. Ensimmäisinä masennuslääkkeinä pidetään antipsykootti klooripromatsiinin johdosta imipramiinia ja tuberkuloosilääke isoniatsidin johdosta iproniatsidia. Molempien osoitettiin myöhemmin lisäävän nopeasti monoamiinien (5-HT, serotoniini; A, noradrenaliini; DA, dopamiini) määrää hermopäätteessä: imipramiini estämällä monoamiinien takaisinottoa ja iproniatsidi estämällä monoamiinien hajoamista. ämä farmakologiset mekanismit ovat toimineet uusien selektiivisempien ja turvallisempien masennuslääkkeiden kehitystyön pohjana. Fluoksetiini ja moklobemidi ovat tyyppiesimerkkejä selektiivisistä masennuslääkkeistä, joskin molempia tutkittiin ja käytettiin aluksi ensisijaisesti lipidiaineenvaihduntaan vaikuttavina lääkeaineina. B. Masennuslääkkeiden toivotut vaikutukset ilmenevät usein hitaasti. Huomattavaa on, että myös lumelääke kohentaa usein mielialaa ja siksi masennuslääkkeen todelliset terapeuttiset hyödyt tulevat esiin yleensä vasta viikkojen viiveellä kliinisissä lääketutkimuksissa. C. Masennuslääke ei ole pelkkä masennuslääke. Masennuslääkkeiden käyttöaiheisiin kuuluu masennuksen ohella monia taudinkuviltaan erilaisia hermostoperäisiä sairauksia. D. Huonoja masennuslääkkeitä? Liki kolmannes potilaista ei näyttäisi hyötyvän markkinoilla olevista masennuslääkkeistä monoterapiassa, ja merkittävä osa lääkehoitoon reagoivistakin hyötyy vain osittain. Ensisijaisesti valitun lääkeaineen vaihtaminen tai lääkeaineiden yhdisteleminen usein kuitenkin voimistaa hoidon tehoa. A H2 CI H S Klooripromatsiini Isoniatsidi C Masennuslääkkeiden käyttöaiheita H Imipramiini Monoamiinien takaisinottoproteiinien esto hermopäätteessä CH3 CH3 CF3 Fluoksetiini (selektiivinen serotoniinin takaisinottoproteiinin estäjä) Monoamiinien (5-HT, A, DA) vaikutusten vahvistuminen hermopäätteessä H Iproniatsidi CI Monoamiinien hajoamista säätelevien MAentsyymien esto hermopäätteessä H Moklobemidi (selektiivinen MA-Aentsyymin estäjä) Masennus Ahdistuneisuus Fobiat europaattinen kipu Pakko-oireyhtymä Syömishäiriöt Unihäiriöt Riippuvuustilat B D ireet Lumelääke sittainen vaste Ei riittävää vastetta Masennuslääke Täysi vaste Tunteja Päiviä Viikkoja 2676

3 tieteessä Kirjallisuutta 1 Suomen Lääketilasto 2011 (2012). Lääkealan turvallisuus ja kehittämis keskus Fimea ja Kansaneläkelaitos. Edita Prima y. 2 Taylor MJ. Rapid onset of true antidepressant action. Curr Psychiatry Rep 2007;9: Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Depressio. Käypä hoito -suositus (päivitetty ). www. terveysportti.fi/xmedia/hoi/ hoi50023.pdf 4 Kirsch I, Deacon BJ, Huedo- Medina TB ym. Initial severity and anti depressant benefits: a meta- analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008;5:e45. 5 Pringle A, Browning M, Cowen PJ, Harmer CJ. A cognitive neuro psychological model of anti depressant drug action. Prog europsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35: Castrén E, Rantamäki T. The role of BDF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity. Dev eurobiol 2010;70: Castrén E, Võikar V, Rantamäki T. Role of neurotrophic factors in depression. Curr pin Pharmacol 2007;7: Castrén E, Hen R. euronal plasticity and antidepressant actions. Trends eurosci 2013;6: Malberg JE, Eisch AJ, estler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J eurosci 2000; 20: Chen F, Madsen TM, Wegener G, yengaard JR. Changes in rat hippocampal CA1 synapses following imipramine treatment. Hippocampus 2008;18: Rocher C, Spedding M, Munoz C, Jay TM. Acute stressinduced changes in hippocampal/ prefrontal circuits in rats: effects of antidepressants. Cereb Cortex 2004;14: Karpova, Pickenhagen A, Lindholm J ym. Fear erasure in mice requires synergy between antidepressant drugs and extinction training. Science 2011; 334: Maya Vetencourt JF, Sale A, Viegi A ym. The antidepressant fluoxetine restores plasticity in the adult visual cortex. Science 2008;320: Huang EJ, Reichardt LF. eurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu Rev eurosci 2001; 24: McAllister AK, Katz LC, Lo DC. eurotrophins and synaptic plasticity. Annu Rev eurosci 1999;22: Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later. Science 1987; 237: Hensch TK. Critical period mechanisms in developing visual cortex. Curr Top Dev Biol 2005;69: Tutkimukset ovat liittäneet monoamiinivälittäjäaineet muun muassa tarkkaavaisuuden, muistin, unirytmin, ruokahalun, mielihyvän ja tunnetilojen säätelyyn. Masennuslääkkeet säätelevätkin hyvin nopeasti esimerkiksi tunnetilojen ja muistin prosessointia (5). Masennuslääkkeiden terapeuttiset hyödyt ilmenevät kuitenkin hitaasti ja asteittain päivien tai usein vasta viikkojen kuluessa lääkehoidon aloittamisesta. Masennuslääkkeet ja muovautuvuuden ilmiöt Masennuslääkkeiden terapeuttisen viiveen selvittämiseksi tutkijat ovat pyrkineet selvittämään masennuslääkkeiden aikaansaamia pitkäaikaisia ja aikaavieviä muovautuvuuden muutoksia aivoissa (6,7,8). Masennuslääkkeiden on esimerkiksi osoitettu lisäävän uusien hermosolujen syntymistä (neurogeneesi) jyrsijöiden hippokampuksessa (9). Masennuslääkkeet lisäävät myös hermoyhteyksien eli synapsien lukumäärää (synaptogeneesi) ja voimistavat synapsien toimintaa koe-eläimillä (10,11,12,13). ämä on keskeisesti liitetty aivoperäisen hermokasvutekijän (BDF) toiminnan säätelyyn (6,7,8). BDF on hermosoluista paikallisesti ja säädellysti vapautuva proteiini, jolla on keskeinen rooli hermosolujen erilaistumisen ja muovautuvuuden säätelyssä (14,15). Masennus ja stressi vähentävät aivoperäisen hermokasvutekijän synteesiä ja aiheuttavat atrofisia muutoksia ihmisten ja koe-eläinten hippokampuksessa ja etuaivokuorella (6,8). Masennuslääkkeet puolestaan lisäävät aivoperäisen hermokasvutekijän synteesiä, voimistavat sen vaikutuksia välittävän tyrosiinikinaasi B (TrkB) -reseptorin toimintaa ja normalisoivat stressin ja stressihormonien aikaansaamia atrofisia hermosolumuutoksia (6,7,8). äiden havaintojen pohjalta on esitetty, että masennus aiheutuu aivojen alentuneesta BDF-tasosta, jonka masennuslääkkeet korjaavat. Hermoston aktiivisuus ohjaa hermoverkkojen muovautuvuutta Monet teoriat masennuslääkkeiden vaikutusmekanismeista tarkastelevat masennuslääkkeiden terapeuttisia vaikutuksia neurokemiakeskeisesti, sivuuttaen aivojen neurobiologiset kehitys- ja säätelymekanismit sekä aivosairauksien tautimekanismien monimutkaisuuden ja moniulotteisuuden. Viimeaikoina onkin pyritty paremmin ymmärtämään, mitä masennuslääkkeiden aikaansaamat aivoperäisen hermokasvutekijän signaloinnissa ja edelleen aivojen muovautuvuudessa viime kädessä merkitsevät. Hermoverkkojen toiminnallisen muovautuvuuden mekanismit ymmärretään parhaiten varhaiskehityksen aikana, jolloin myös hermoverkkojen kyky muovautua on huipussaan. Ääreishermoston kehityksen aikana tuotetaan ylimäärin hermosoluja. iistä valikoituvat ne, jotka onnistuvat muodostamaan toiminnallisen yhteyden kohdekudoksen kanssa ja saamaan riittävästi kohdekudoksen erittämää hermokasvutekijää (16). Massiivinen, mutta ohjelmoitu hermosolujen karsiminen on siis välttämätön ei haitallinen ilmiö parhaiden hermoyhteyksien ja toiminnallisen hermoverkon muodostumisen kannalta varhaiskehityksen aikana. Mekanistisesti samantyyppistä hermoston aktiivisuudesta ja ympäristöstä riippuvaista valintaprosessia tapahtuu myös aivoissa, joskin lähinnä synapsien tasolla. Tunnetuin esimerkki tästä on nisäkkäiden näköaivokuoren kehitys (17). Vaikka vastasyntyneen näköjärjestelmä ei ole vielä täysin kehittynyt, järjestelmän perushermotus on mm. geneettisten säätelymekanismien pohjalta muodostunut pitkälle ja näköaivokuoren hermosolut reagoivat näköaistimukseen. Tässä vaiheessa näköaivokuoren bino kulaarisella alueella sijaitsevat hermosolut kuitenkin vastaanottavat aisti-informaatiota vielä tasaisesti molemmista silmistä. Hermosolut kuitenkin valikoituvat aisti-ärsykkeiden kilpailuttamina vastaanottamaan informaatiota vain toisesta silmästä mikä johtaa ns. näköaivokuoren dominanssipylväiden muodostumiseen. Hermokasvutekijöillä ja erityisesti BDF:llä on keskeinen merkitys tässä kehityksellisessä ja hermoston aktiivisuudesta riippuvaisessa hermoyhteyksien järjestäytymisprosessissa. Ympäristön ohjaamaa hermoverkkojen virittymistä oletetaan ilmenevän kaikkialla aivoissa (18). Virittyminen on voimakkainta hermoverkolle ominaisessa herkimmässä kehitysvaiheessa, jota seuraa muovautuvuuden vähentyminen ja hermoyhteyksien stabiloituminen. Joidenkin hermoverkkojen kohdalla voidaan puhua kriittisistä kehitysjaksoista, joiden sulkeutumisen jälkeen hermoverkon kyky mukautua ympäristön olosuhteisiin loppuu lähes täysin. Sensitiivisten 2677

4 Katsaus 18 Hensch TK. Critical period plasticity in local cortical circuits. at Rev eurosci 2005;6: Hetrick SE, Purcell R, Garner B, Parslow R. Combined pharmacotherapy and psychological therapies for post traumatic stress disorder (PTSD). Cochrane Database Syst Rev 2010;CD Heikman P. Sähköhoidon uusia näkymiä. Duodecim 2004;120: Baghai TC, Moller HJ. Electroconvulsive therapy and its different indications. Dialogues Clin eurosci 2008;10: Mathews DC, Henter ID, Zarate CA. Targeting the glutamatergic system to treat major depressive disorder: rationale and progress to date. Drugs 2012; 72: Skolnick P, Layer RT, Popik P ym. Adaptation of -methyl- D- aspartate (MDA) receptors following antidepressant treatment: implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry 1996;29: Trullas R, Skolnick P. Functional antagonists at the MDA receptor complex exhibit antidepressant actions. Eur J Pharmacol 1990;185: Berman RM, Cappiello A, Anand A ym. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 2000;47: Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ ym. A randomized trial of an -methyl-d-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006;63: Li, Lee B, Liu RJ ym. mtrdependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of MDA antagonists. Science 2010;329: Langer G, eumark J, Koinig G, Graf M, Schonbeck G. Rapid psycho therapeutic effects of anesthesia with isoflurane (ES narcotherapy) in treatmentrefractory depressed patients. europsychobiol 1985;14: Langer G, Karazman R, eumark J ym. Isoflurane narcotherapy in depressive patients refractory to conventional antidepressant drug treatment. A double-blind comparison with electroconvulsive treatment. europsychobiol 1995;31: Weeks HR 3rd, Tadler SC, Smith KW ym. Antidepressant and neuro cognitive effects of isoflurane anesthesia versus electroconvulsive therapy in refractory depression. PLoS ne 2013;8:e ja kriittisten kehitysjaksojen sulkeutumista voidaan pitää aivojen ja elimistön toiminnan kannalta tärkeinä neurobiologisina kehitysprosesseina: aivot pyrkivät ikään kuin luomaan varhaiskehityksen aikana hermoverkot, jotka parhaimmalla ja tehokkaimmalla mahdollisella tavalla mallintavat ympäröivää maailmaa aikuisiällä. Mikäli hermoverkkojen virittyminen on epänormaalia tai puutteellista, niiden korjautuminen on helpompaa ja pysyvämpää, kun sensitiiviset kehitysjaksot ovat vielä auki. Jos esimerkiksi näköaivokuoren muovautuvuushuipun aikana toinen silmistä karsastaa voimakkaasti, tila voidaan korjata peittämällä toiminnallisesti parempi silmä; muuten merkittävä osa näköaivokuoren hermosoluista virittyy pysyvästi vastaanottamaan aisti-informaatiota ainoastaan toisesta silmästä. eurobiologiset mekanismit, jotka säätelevät herkkyyskausien sulkeutumista ja hermoverkkojen stabiloitumista, ovat vielä osin epäselviä. Tutkimukset kuitenkin viittaavat siihen, että keskeinen merkitys on aivojen hermovälitystä estävän eli inhibitorisen GABA (gamma-aminovoihappo) -säätelyjärjestelmän kehittymisellä ja hermoyhteyksiä ympäröivien perineuronaalisten verkkojen kehittymisellä (17,18). Perineuronaalisten verkkojen entsymaattinen pilkkominen näyttäisi nostavan hermoverkkojen muovautuvuuskapasiteettia herkkyyskausien jälkeen. Toisaalta inhibitorisen säätelyjärjestelmän farmakologinen manipuloiminen varhaiskehityksen aikana muuttaa sekä herkkyys kausien käynnistymistä että sulkeutumista. Masennuslääkkeiden hermoverkkoteoria Tutkijat ovat äskettäin selvittäneet näköaivokuoren muovautuvuusmallin avulla masennuslääkkeiden vaikutuksia hermoverkkojen toiminnalliseen muovautuvuuteen (13). Koe-eläiminä käytettyjen rottien toinen silmä suljettiin näköaivokuoren herkän kehitysjakson aikana. Tämä johti suljettuna olleen silmän heikkonäköisyyteen (amblyopia) aikuisiällä. Jos aikuisille rotille suoritettiin paremman silmän peittohoito ilman lääkehoitoa, silmien näkökyvyssä ei havaittu muutoksia. Muutoksia ei myöskään havaittu, kun aikuisille rotille annosteltiin ainoastaan masennuslääkettä, vaikka käsittely lisää aivoperäisen hermokasvutekijän signalointia näköaivokuorella. Mikäli peittohoito kuitenkin yhdistettiin masennuslääkekäsittelyyn (tai aivoperäisen hermokasvutekijän paikalliseen annosteluun näköaivokuorelle), heikon silmän näkö kyky palautui täysin normaaliksi. Masennuslääkkeet eivät siis itse korjanneet rottien kehityksellistä toisen silmän heikkonäköisyyttä, vaan ainoastaan palauttivat näköaivokuoren varhaiskehitykselle tyypilliseen muovautuvuuden tilaan, mikä mahdollisti ympäristön ohjaaman hermoverkkojen uudelleenjärjestäytymisen. Selvittääkseen onko ilmiö yleistettävissä myös muihin aivojen hermoverkkoihin, tutkijat siirtyivät tutkimaan vastaavaa ilmiötä pelkoehdollistumismallissa. Pelkoehdollistuminen on tehokas mantelitumakkeessa tapahtuva oppimismekanismi, jonka avulla opitaan välttämään elimistölle vaarallisia tilanteita. Ilmiö voi kuitenkin johtaa epäfysiologiseen pelkoreaktioon, jolloin myös turvalliset tilanteet koetaan vaarallisiksi tai pelottaviksi. Hyvä esimerkki tästä on posttraumaattinen stressireaktio. ngelmasta pyritään oppimaan pois siedätyshoidolla, jossa pelkoon yhdistetty ympäristö tai ärsyke toistuvasti yhdistetään miellyttäviin tai neutraaleihin asioihin. Muistijäljen pysyvä poistaminen (tai uuden korvaavan muistijäljen muodostaminen) on mahdollista varhaislapsuudessa, muovautuvuushuipun aikana, mutta vaikeaa aikuisiällä. Kliiniset havainnot kuitenkin viittaavat siihen, että masennuslääkkeet tehostavat toiminnallisen terapian pysyviä hoitovasteita (19). Äskettäin julkaistun tutkimuksen mukaan masennuslääkekäsittely lisää aivoperäisen hermokasvutekijän signalointia ja muovautuvuutta myös aikuisten jyrsijöiden mantelitumakkeessa sekä tehostaa siedätyshoidon vaikutuksia pelkoehdollistumisen poisoppimisessa (12). Masennuslääkekäsittelyllä ilman uudelleenoppimista eli toiminnallista ohjaavaa ympäristöä ei sen sijaan ollut vaikutusta eläinten käyttäytymiseen. Uudet muovautuvuutta edistävät masennuslääkkeet Uudentyyppiset, hermoverkkojen tiedonkäsittelyyn ja aivoperäisen hermokasvutekijän toimintoihin vaikuttavat hoitokeinot saattavat tarjota perinteisiä masennuslääkkeitä tehokkaamman ja nopeamman keinon vaikuttaa tunnetilojen säätelyyn ja aivojen muovautuvuuteen. 2678

5 tieteessä sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Konsulttipalkkio (GSK) ja apurahat lääkeyrityksiltä (no Pharmaceuticals Ltd, rion Pharma, Hermo Pharma), luentopalkkiot (Farmasian oppimis keskus, GSK, Tampereen lääkäriseuran psykiatriajaos), korvaus käsikirjoituksen valmistelusta (Tiede-lehti), patentti (Keksintösäätiö), lisenssitulot ja tekijänpalkkiot (Helsingin yliopisto). Kuvio 2. eurobiologinen selitys masennuslääkkeiden käyttöön liittyville ilmiöille ja ongelmille? Masennuslääkkeiden on osoitettu lisäävän monoamiinien toimintoja sekä aivoperäisen hermokasvutekijän (BDF) määrää ja signalointia monissa (indikaatioiden määrä?) aivojen hermoverkoissa ja sitä kautta hitaasti (kliininen viive?) edistävän monia hermoston muovautuvuuteen liittyviä ilmiöitä. ämä edistävät hermoyhteyksien uudelleenjärjestäytymistä, jota ei ohjaa lääkehoito (kliininen viive ja tehon puute) vaan ympäristö ja hermoverkon sisäinen aktiivisuus. Suoraan aivojen kiihdyttävään tai estävään hermovälitykseen vaikuttavat lääkeaineet, kuten ketamiini ja isofluraani, ja hoitomuodot (sähköhoito) lievittävät masennusoireita nopeammin kuin perinteiset monoaminergiset masennuslääkkeet. äiden hoitomuotojen terapeuttisten vaikutusten mekanismit ovat vielä epäselviä, mutta saattavat selittyä laadullisesti, määrällisesti ja ajallisesti perinteisistä masennuslääkkeistä poikkeavilla vaikutuksilla tunteita säätelevien hermoverkkojen informaation prosessointiin ja aivojen muovautuvuuteen. ireet - Hermoverkkojen informaation prosessoinnin nopeat - Synaptogeneesi - Synapsien toiminnan (LTP, LTD) Ketamiini - eurogeneesi - Synaptogeneesi - Synapsien toiminnan (LTP, LTD) - Perineuronaalisten verkkojen - Inhibitorisen ja eksitatorisen järjestelmän Klassinen Sähköhoito, masennnuslääke anestesia? Tunteja Päiviä Viikkoja LTP: synapsin pitkäaikaispotentiaatio. LTD: synapsin pitkäaikaisheikentyminen. - Ympäristön ja hermoston aktiivisuuden ohjaama hermoyhteyksien uudelleenjärjestäytyminen Lumelääke - Hermoyhteyksien stabiloituminen Sähköhoito on tehokkuutensa ja nopean terapeuttisen vaikutuksensa vuoksi säilynyt masennuksen hoitomuotona, mutta sen käyttö on yleensä rajattu muulle hoidolle reagoimattomiin potilaisiin (20). Potilaiden oireet lievittyvät usein jo ensimmäisten hoitokertojen aikana, mutta masennuslääkkeiden tavoin paras hoitovaste saavutetaan vasta toistettujen käsittelyjen jälkeen (20,21) (kuvio 2). Sähköhoidon terapeuttisten vaikutusten mekanismit ovat yhä epäselviä. Hoito kuitenkin lisää hyvin voimakkaasti ja nopeasti aivoperäisen hermokasvutekijän synteesiä ja saa aikaan erilaisia neurotrofisia muutoksia aivoissa (21). Masennuslääkkeiden tavoin sähköhoidon käyttö ei rajoitu ainoastaan masennukseen (21). Myös suoraan aivojen kiihdyttävään hermovälitykseen vaikuttavien lääkkeiden mahdolliset masennuslääkevaikutukset ovat olleet tutkimuksen kohteena (22). Jo 1990-luvun alussa monoamiinien aineenvaihduntaan vaikuttavien masennuslääkkeiden osoitettiin aikaansaavan toiminnallisia muutoksia hermosolujen aktiivisuutta kiihdyttävässä MDA (-metyyli-d-asparagiinihappo) -reseptorisignaloinnissa, mutta ainoastaan pitkäaikaisen annostelun jälkeen (23). MDA-reseptoriantagonistien osoitettiin toimivan masennuslääkkeen kaltaisesti eläinmalleissa (24) luvun taitteessa yhdysvaltalaiset tutkijat päättivät selvittää MDA-reseptoriantagonisti ketamiinin vaikutuksia masennuspotilaiden hoidossa. Tutkimuksissa potilaille annosteltiin suonensisäisesti subanesteettinen annos ketamiinia, jonka tutkijoiden yllätykseksi havaittiin vähentävän potilaiden masennusoireita jo muutamassa tunnissa (25,26) ( kuvio 2). Ketamiinin masennuslääkevaikutus saattaa kestää pitkään joidenkin tutkimusten mukaan jopa viikon ajan yhden lääkeannoksen jälkeen. Ketamiinin vaikutuksia hermosolujen muovautuvuuden mekanismeihin on viimeaikoina selvitetty kokeellisissa malleissa. Ketamiinin on osoitettu esimerkiksi aktivoivan voimakkaasti aivoperäisen hermokasvutekijän signalointia synapseissa ja lisäävän synapsien muodostumista jyrsijöillä (27). Aivoperäisen hermokasvutekijän signaloinnin ja synapsien muodostumisen esto puolestaan estää ketamiinin käyttäytymisvaikutukset koe-eläimissä (27). Hermovälitystä kiihdyttävät ja estävät järjestelmät säätelevät toinen toistaan. Esimerkiksi sähkösokin aikaansaama epileptinen kohtaus johtaa kohtauksen jälkeiseen hermovälitystä estävien mekanismien aktivoitumiseen aivoissa. Ilmiön merkitys sähköhoidon terapeuttisten vaikutusten kannalta on jäänyt epäselväksi, vaikka kyseistä vaikutusta mallintavien nukutusaineiden mahdollisia suoria vaikutuksia masennuspotilailla on tutkittu 1980-luvulta asti (28,29,30). Potilaat on nukutettu lyhytaikaisesti inhalaatioanesteetti isofluraanilla ja heidän ma 2679

6 katsaus Masennuslääkkeet voidaan nähdä aivojen toimintoja vahvistavina työkaluina. sennusoireitaan sekä kognitiivista tilaansa on seurattu. Isofluraanin on havaittu helpottavan masennusoireita hyvin nopeasti ja yhtä tehokkaasti kuin sähköhoito (kuvio 2). Anestesia ei aiheuta sähköhoidolle tyypillisiä kognitiivisia sivuvaikutuksia. äistä havainnoista huolimatta masennuksen anestesiahoidon kliininen tutkimus on jäänyt vähäiseksi. sittain syynä on, että isofluraanianestesian potentiaalisen masennuslääkevaikutuksen neurobiologista vaikutusmekanismia ei ole selvitetty kokeellisissa malleissa. Tutkimusryhmämme julkaisemattomat havainnot kuitenkin osoittavat isofluraanianestesian käynnistävän aivojen BDF-signaloinnin minuuteissa ja aktivoivan synapsien muodostumiseen liittyviä solunsisäisiä signalointireittejä jyrsijöiden aivoissa (Antila H, Castrén E, Rantamäki T ym. käsikirjoitus valmisteilla). Anestesiahoidon todellinen potentiaali masennuslääkkeenä odottaa vielä systemaattisia kokeellisia ja kliinisiä tutkimuksia. Lopuksi Masennuslääkevaikutuksen neurobiologiset taustat ovat säilyneet mysteereinä vuosikymmeniä. Viimeaikaiset kokeelliset tutkimustulokset saattavat kuitenkin auttaa ymmärtämään paremmin masennuslääkkeiden vaikutusten mekanismeja sekä niiden käyttöön liittyviä kliinisiä ominaispiirteitä ja ongelmia. Masennuslääkkeet tulisi kenties nähdä eräänlaisina aivojen toimintoja vahvistavina työkaluina ei itsessään sairauksia parantavina ihmelääkkeinä. Hypoteesin kliininen mallintaminen on kuitenkin haastavaa erityisesti masennuksen hoidossa. Ilmiön kliininen todentaminen tarjoaisi kuitenkin merkittäviä mahdollisuuksia ymmärtää paremmin masennuslääkkeiden hoidollinen potentiaali ja kehittää uusia toiminnallisia hoitokokonaisuuksia monien hermosairauksien hoitoon. Suoraan aivojen kiihdyttävään tai estävään hermovälitykseen vaikuttavat lääkeaineet saattavat tarjota perinteisiä masennuslääkkeitä tehokkaamman keinon vaikuttaa tunteiden säätelyyn ja aivojen muovautuvuuteen, mutta vasta niiden kliininen teho ja haittavaikutukset kertovat, kuinka hyvin uudet potentiaaliset muovautuvuuden mahdollistajat soveltuvat osaksi masennuksen hoitoa. n Kiitokset Haluan kiittää pitkäaikaista ohjaajaani ja yhteistyökumppaniani professori Eero Castrénia ja hänen työryhmänsä jäseniä lukuisista rakentavista kommenteista ja keskusteluista. Kiitän myös FT Kirsty Hewitsonia englanninkielisen tiivistelmän oikoluvusta. English summary > in english Potential benefits of synaptic plasticity caused by antidepressants 2680

7 tieteessä english summary Tomi Rantamäki Pharm.D., docent University of Helsinki, euroscience Center helsinki.fi Language checked by FT Kirsty Hewitson (Helsinki Innovation Services). Potential benefits of synaptic plasticity caused by antidepressants Although monoaminergic antidepressant drugs were discovered serendipitously almost 70 years ago, their therapeutic mechanism of action has remained obscure. However, emerging evidence suggests that antidepressant drugs produce several neurotrophic changes (e.g., synaptogenesis, neurogenesis) and reopen juvenile-types of plasticity mechanisms in brain that allow environment-driven reorganisation of neuronal connections. Thus, antidepressant drugs might be considered as tools that the brain can use to cure itself? This network theory of antidepressant drug action potentially helps to explain many clinical characteristics associated with current antidepressant use: delayed-onset of action, indication spectrum, and poor efficacy in some patients. ovel drugs that directly target brain excitatory (MDA, -methyl-d-aspartate) or inhibitory (GABA, gamma-aminobutyric acid) systems may be powerful facilitators of synaptic plasticity. Future studies are needed to test the network theory of antidepressant action in clinical settings and to understand the potential efficacy and adverse effects of novel fast-acting antidepressant drugs for the treatment of depression. 2680a