Luentorunko Jorma Keski-Oja. Robert Weinberg: Biology of Cancer Bruce Alberts et al: Molecular Biology of the Cell, Chapter 20, Cancer

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "Luentorunko Jorma Keski-Oja. Robert Weinberg: Biology of Cancer Bruce Alberts et al: Molecular Biology of the Cell, Chapter 20, Cancer"

Anne Järvenpää
5 vuotta sitten
Katselukertoja:

Syövän invaasio ja leviäminen Etäpesäke eli metastaasi Luentorunko 27.8.

al: Molecular Biology of the Cell, Chapter 20, Cancer kasvainsolukon

primääripaikkaan synty perustuu kasvainsolujen invasiivisiin

ja imusuonten kautta ja ruumiinonteloita pitkin dormancy (dormire,

ennustetekijä Invaasion ja metastasoinnin käsitteitä Voidakseen kasvaa

tunnistuskoneistonsa sekä proteaasijärjestelmänsä From Primary Tumor to

Tyvikalvot muodostavat verkoston, jonka solu läpäisee invaasiotapahtuman

1 Syövän invaasio ja leviäminen Etäpesäke eli metastaasi Luentorunko Jorma Keski-Oja Robert Weinberg: Biology of Cancer Bruce Alberts et al: Molecular Biology of the Cell, Chapter 20, Cancer kasvainsolukon esiiintyminen paikassa, joka ei ole välittömässä yhteydessä kasvaimen primääripaikkaan synty perustuu kasvainsolujen invasiivisiin ominaisuuksiin muistuttaa ulkonäöltään primäärikasvainta tapahtuu veri- ja imusuonten kautta ja ruumiinonteloita pitkin dormancy (dormire, nukkua): etäpesäkkeiden ilmaantuminen pitkän latenssiajan jälkeen huono ennustetekijä Invaasion ja metastasoinnin käsitteitä Voidakseen kasvaa tyvikalvojen läpi on syöpäsolun aktivoitava sidekudoksen tunnistuskoneistonsa sekä proteaasijärjestelmänsä From Primary Tumor to Metastasis Fidler (2003) Nat Rev Cancer 3:453 Tyvikalvon rakenne Tyvikalvot muodostavat verkoston, jonka solu läpäisee invaasiotapahtuman aikana spesifein mekanismein Proteaasit, ameebamainen liike Figure 2.6a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) 1

2 Patterns of invasion Melanoma Superficially spreading melanoma Slow radial growth phase (RGP) Vertical growth phase (VGP) Metastatic Nodular melanoma the most aggressive melanoma subtype lacks RGP, progresses rapidly and metastasizes at the early stage Metastatic melanoma 5-year survival rate 10-15% Melanoma growth The metastable cell phenotype J.M. Lee et al, JCB 2006 vrt. initiatio, promootio ja progressio. Muutos plastiseen suuntaan Epiteeli-mesenkyymi (EMT) transitio syövän invaasiossa ja vastakkainen tapahtuma, MET, kudoksissa etäpesäkkeiden muodostuessa 2

3 Epiteeli-mesenkyymi (EMT) transitio Kang and Massague, Cell 2004 Perisellulaarinen proteolyysi ja solumigraatio Tiellä olevan soluväliaineen hajoittaminen Voidakseen kasvaa ja infiltroida syöpäsolun (karsinooma) on hankittava plastisempi, mukautuvampi ilmiasu, mikä johtaa mm. lukuisiin muutoksiin Matriksin muokkaaminen migraatioon liittyville interaktioille sopivaksi (MMP-2 ja laminiini-5). Regulatoristen matriksfragmenttien synty Sytokiinien, kasvutekijöiden ja kemokiinien vapauttaminen, aktivointi ja inaktivointi Liotta 2001 Solun pinnan integriini reseptorin rakenne Syövän invaasio: proteaasikoneistojen aktivoituminen. Syöpäsolun pintaan ilmaantuu plasminogeeniaktivaattori upa:n reseptoreita, jotka kohdistavat kudoksissa aktivoituvan plasminogeenin hajoittamaan etenemisreitiltä esteitä, sekä aktivoivat ja vapauttavat kasvua edesauttavia kasvutekijöitä kuten TGF-betaa ja HGF:ää Integriinit koostuvat erilaisista alfa- ja betaketjuista, joiden yhteinen avaruusrakenne määrittelee sen sidekudoskomponentteja tunnistavan spesifiteetin. 24 hetero-dimeeriä v Interaktiot mm. Kasvutekijäreseptorien sekä solumembraaniin assosioituvien proteaasien kanssa Transforming growth factor-ß (1,2,3) Mesenchymal cell proliferation Angiogenesis ECM synthesis Soluinvaasioon osallistuvia proteaaseja Seriiniproteaasit Plasminogeeniaktivaattorit (upa, tpa) aktivoivat plasminogeenin plasmiiniksi, joka on laajaspektrinen proteaasi Epithelial/endothelial cell proliferation TGF- ECM degradation Elastaasi, katepsiini G Metalloproteinaasit digeroivat mm. kollageeneja, mutta myös laajasti ottaen kaikkia sidekudosproteiineja Kysteiini- ja aspartaattiproteaasit Epithelial/endothelial cell migration Immune responses 3

4 -li k e MMP-inhibiittorit syövän hoidossa Hi n g Pe xin e Ca taly tic S ig na P ro l se do q. ma in Matriksin metalloproteinaasit: domeenirakenne Collagenases: MMP-1, -8,and -13 Gelatinases: MMP-2 and -9 Stromelysins and others: MMP-3,-10,-12, -19,and -20, MMP-11, and -28 MMP-7, and -26 TM MMP-24, and -25 MMP-23 C.A. Ig-like Bayer (BAY ) pienisoluinen keuhkosyöpä Kaikki kokeet keskeytetty, koska kuolleisuus suurempi kuin plasebolla Pfizer (prinomastat + kemoterapia) Pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja prostataca Ei parempi kuin pelkkä kemoterapia kokeet keskeytetty GPI Steps leading to extravasation Invasion-metastasis cascade Colonkarsinooman leviämis- ja metastasointireittejä Hematogeeninen Lymfateitse tapahtuva Leviäminen vatsaontelossa 4

Eri syöpätyyppien metasasoimisreittejä ja kohteita Hallmarks of Cancer: The Next Generation Douglas Hanahan and Robert A.

tumors. The hallmarks constitute an organizing principle for rationalizing the complexities of neoplastic disease.

angiogenesis, and activating invasion and metastasis.

5 Eri syöpätyyppien metasasoimisreittejä ja kohteita Hallmarks of Cancer: The Next Generation Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg (Cell 144: , 2011) The hallmarks of cancer comprise six biological capabilities acquired during the multistep development of human tumors. The hallmarks constitute an organizing principle for rationalizing the complexities of neoplastic disease. They include sustaining proliferative signaling, evading growth suppressors, resisting cell death, enabling replicative immortality, inducing angiogenesis, and activating invasion and metastasis. Underlying these hallmarks are genome instability, which generates the genetic diversity that expedites their acquisition, and inflammation, which fosters multiple hallmark functions. Conceptual progress in the last decade has added two emerging hallmarks of potential generality to this list reprogramming of energy metabolism and evading immune destruction. In addition to cancer cells, tumors exhibit another dimension of complexity: they contain a repertoire of recruited, ostensibly normal cells that contribute to the acquisition of hallmark traits by creating the tumor microenvironment. Recognition of the widespread applicability of these concepts will increasingly affect the development of new means to treat human cancer. Fig. 1. The Hallmarks of Cancer Fig. 3. Emerging Hallmarks and Enabling Characteristics Fig. 2. Intracellular Signaling Networks Regulate the Operations of the Cancer Cell 5

6 Fig 4. The Cells of the Tumor Microenvironment (Upper) (Lower) The distinctive microenvironments of tumors. Fig. 5. Signaling Interactions in the Tumor Microenvironment during Malignant Progression Fig. 6. Therapeutic Targeting of the Hallmarks of Cancer Drugs 6

Samankaltaiset tiedostot

Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) cilinical progress

Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) cilinical progress Twan Lammers, Fabian Kiessling, Wim E. Hennik, Gert Storm Journal of Controlled Release 161: 175-187, 2012 Sampo Kurvonen 9.11.2017