Viimeisten kymmenen vuoden aikana on

Transkriptio

1 Katsaus Sikiön kipu totta vai yliempaattista kuvittelua? Sampsa Vanhatalo Viime vuosien aikana on ulkomaisissa joukkoviestimissä keskusteltu runsaasti siitä, tunteeko sikiö kipua esimerkiksi abortin ja kohdunsisäisten toimenpiteiden yhteydessä. Keskustelua ovat virittäneet tutkimukset, joissa on osoitettu sikiön jo hyvin varhain reagoivan kipuärsykkeisiin mm. hormonaalisin ja motorisin vastein. Tässä katsauksessa tarkastellaan sikiön kipujärjestelmän kehitystä ja kivun tuntemisen yhteyttä kipuärsykkeen aiheuttamiin monenlaisiin reaktioihin. Vaikka varsinainen kipukokemus on teoriassakin mahdollista vasta raskausviikolla 26, niin kipuärsykkeet voivat mitä ilmeisimmin vaikuttaa kehittyvään yksilöön jo paljon aikaisemmin. Täten on kliinisesti relevanttia pyrkiä ennemmin ehkäisemään kipuärsykkeiden aiheuttamia ongelmia kuin subjektiivista kiputuntemusta. Viimeisten kymmenen vuoden aikana on kiinnitetty yhä enemmän huomiota vastasyntyneen lapsen kivun kokemiseen ja hoitoon (Iisalo 1993, Pokela 1996, Anand 1998). Tätä on seurannut julkisuudessakin laaja spekulointi sikiön mahdollisesta kipukokemuksesta. Julkinen mielenkiinto on herännyt erityisesti myöhään suoritettavien aborttien vuoksi (McCullagh 1997, Savage 1997), mutta myös kohdunsisäisten toimenpiteiden lisääntyessä. Laajempi keskustelu syntyi Giannakoulopouloksen ym. (1994) julkaistua Lancetissa tutkimuksen, jossa osoitettiin, että 23 viikon ikäisen sikiön pistely neuloilla johtaa plasman kortisolija endorfiinipitoisuuksien kasvuun. Erityisen kiivasta keskustelua on käyty mm. Isossa-Britanniassa, jossa paikallinen parlamentti lopulta tilasi asiantuntijalausunnon kipuaistin sikiönkautisesta kehityksestä lontoolaiselta professori Maria Fitzgeraldilta (Fitzgerald 1995). Tässä katsauksessa tarkastellaan vallitsevaa käsitystä kipujärjestelmän kehityksestä, sikiön kyvystä tuntea kipua ja varhaisten kipuaistimusten merkityksestä myöhemmälle kehitykselle. Kipuaisti ja kivun mittaaminen Kansainvälisen kipututkimusyhdistyksen määritelmän mukaan kipu on epämiellyttävä sensorinen ja emotionaalinen kokemus, johon liittyy aktuaalinen tai potentiaalinen kudosvaurio tai jota kuvataan samoilla vaurion termeillä. Kivun biologinen tehtävä on tunnistaa ja ohjata välttämään elimistöä välittömästi uhkaavia vaaroja. Kipuun siis liittyy toisaalta varsinainen kipuaistimus (nosiseptio) ja toisaalta affektiivinen osa, joka on kivun aiheuttama epämiellyttävä tunne. Nämä kaksi komponenttia pohjautuvat sekä anatomisesti että fysiologisesti erillisten järjestelmien toimintaan (Kalso ja Vainio 1993, Casey 1996). Kipuaistimuksen syntyminen edellyttää anatomisesti kehittynyttä kipujärjestelmää, johon kuuluvat perifeeriset kipureseptorit, afferentit hermoradat selkäytimeen, nousevat radat sieltä talamukseen ja edelleen talamuksesta aivokuoreen (kuva 1). Aistimuksen ja kivuntunteen lisäksi kipu saa elimistössä aikaan suojareaktioita kipua synnyttävää uhkaa vastaan monin eri 1458 Duodecim 1999; 115: S. Vanhatalo

2 1 2 6 Kuva 1. Kaavio kipuun liittyvistä hermoradoista. Perifeerinen kipuhermosta (1) synapsoi selkäytimen nousevien ratojen (2) kanssa ja seuraavan kerran talamuksessa (3). Talamuksesta kipuviesti jakautuu somatosensoriseen aivokuoreen»tietoiseksi» kivuksi (4) ja limbiseen aivokuoreen kivun affektiivisia osia käsitteleväksi komponentiksi (5). Täten kipuviestin täytyy joka tapauksessa tavoittaa aivokuori tullakseen»kivuksi». Lisäksi kivun käsittelyyn osallistuu mm. laskevia hermoratoja (6), jotka moduloivat nousevaa kipuviestiä. tavoin, mm. vetäytymisrefleksein tai hormonaalisin muutoksin. Erityisesti sikiön kipua tutkittaessa on tärkeää erottaa varsinainen kiputuntemus reflektorisista mekanismeista, jotka eivät edellytä minkääntasoista tietoisuutta. Tietoisuuden ulkopuolisilla toiminnoillahan ei pitäisi olla merkitystä esimerkiksi abortin yhteydessä, jolloin pitkäaikaisvaikutuksia ei kyseisen yksilön kannalta ole olemassa. Kipu on subjektiivisuutensa vuoksi ollut vaikeasti mitattavissa, ja mittaus on perustunut mm. erilaisten subjektiivisten asteikkojen käyttämiseen (Kalso ja Vainio 1993). Vastasyntyneen tai keskosen kivun arviointi on erityinen haaste, joka on viime vuosina ollut runsaan kliinisen kehittelyn kohteena (Porter 1989, Craig ym. 1993, Johnston ym. 1993). Kirjallisuudessa esitetyt lukuisat menetelmät perustuvat syntyneen lapsen käyttäytymismuutoksiin (esim. itkun laatu tai motorinen toiminta) tai autonomisiin vasteisiin (esim. verenpaine tai syke). Kuitenkaan sikiön kivun mittaukseen ei toistaiseksi ole mitään kliinisesti soveltuvaa menetelmää. Nykyiset kivunarviointitavat jättävät avoimeksi kysymyksen siitä, missä määrin käytetty kivunhoitomenetelmä vain vaimentaa lapsen kipukäyttäytymistä ja jättää itse kipuaistimuksen ennalleen (Lindahl 1997). Kiputoimintaa voidaan niin sikiössä kuin aikuisessakin yksilössä tarkastella järkevästi kolmella eri tasolla, jotka ovat kivun aiheuttama somatosensorinen toiminta, kivun synnyttämät fysiologiset (autonomiset ja endokriiniset) vasteet ja kipukäyttäytyminen. Seuraavassa tarkastellaan näiden toimintojen sikiöaikaista kehitystä. Somatosensorisen kipujärjestelmän kehitys Kipuun liittyvät neuroanatomiset kokonaisuudet (kuva 1) kehittyvät ensimmäisten toiminnallisten kokonaisuuksien joukossa pitkällä aikavälillä sikiökautena (taulukko 1). Ensimmäiset kipureseptorit ilmaantuvat suun ympäristöön jo seitsemännellä raskausviikolla, mutta vasta viikolla 20 reseptoreita on koko kehossa. Toisaalta perifeeriset radat synapsoituvat selkäytimeen vasta tämän jälkeen, viikoilla Sitä seuraa pian näiden ratojen myelinisaatio. Kipujärjestelmän ylempien osien eli spinotalaamisten ja talamokortikaalisten ratojen kehityksestä on vähemmän tietoa. Ihmisellä nämä radat syntyvät raskausviikoilla 26 34, joten kipuärsyke voi ensimmäisen kerran tavoittaa aivokuoren vasta viikolla 26 (Anand ja Hickey 1987, Fitzgerald 1995). Toisaalta aivokuoresta voidaan sähköfysiologisesti mitata herätepotentiaaleja vasta viikosta 29 alkaen, mikä viittaisi siihen, että varsinainen toiminnallisesti mielekäs hermorata periferiasta aivokuoreen valmistuisi vasta tuossa vaiheessa. Kipuärsykkeen tarkempi käsittely edellyttää aivokuoren organisoitumista, joka puolestaan tapahtuu kipuärsykkeiden tuottaman aktiivisuuden avulla vasta pitkään syntymän jälkeen. Aivokuoren ja talamokortikaalisten ratojen integriteettiä (monin varauksin) kuvaava aivosähkötoiminta (EEG) ilmaantuu ensimmäistä kertaa viikolla 20; se muuttuu synkroniseksi viikolla 26, ja uni-valverytmit erottuvat vasta viikosta 30 alkaen (Anand ja Hickey 1987). Mielenkiintoista tässä yhteydessä on, että tuntoärsykkeitä käsittelevät hermoston osat kehittyvät ensimmäisten joukossa (Anand ja Hickey 1987), joten kipu on ilmeisen tärkeä signaali yksilön kehityksessä. Kipua säätelevien järjestelmien kypsyminen on tärkeä vaihe kivun kokemisen kehityksessä. Selkäytimen laskevat, kipuviestiä muokkaavat hermoradat kehittyvät vasta hyvin myöhään. Sikiön kipu totta vai yliempaattista kuvittelua? 1459

3 Taulukko 1. Kirjallisuudessa esitetyt tiedot kipujärjestelmän eri osien anatomisesta ja toiminnallisesta kehityksestä sikiöllä (Humphrey 1964, Molliver ym. 1973, Anand ja Hickey 1987, Rizvi ym. 1987, Fitzgerald 1995). Järjestelmän osa Tapahtuma Ajankohta (vko) Kipureseptorien kehitys kipureseptorit ilmaantuvat (alkaen suun ympäriltä edeten koko kehoon) 7 20 Kipuafferenttien kasvu synapsit selkäytimeen muodostuvat Selkäytimen ratojen kasvu/toiminta stimulaatio aiheuttaa motorisia vasteita 7.5 kipuradat myelinisoituvat toisella raskauskolmanneksella 2. trimesteri laskevat radat muodostuvat syntymän jälkeen Talamokortikaaliset radat ensimmäiset radat työntyvät aivokuoreen Aivokuoren kehitys aivokuori muodostuu 8 20 ensimmäiset EEG-purkaukset havaittavissa 20 symmetrinen synkroninen EEG-toiminta ilmaantuu 26 uni- ja valve-eeg erottuvat 30 herätepontentiaalit ilmestyvät 29 Rotilla niiden on todettu olevan toiminnallisia vasta kymmenennen elinpäivän aikoihin. Myöhäinen kehitys johtuu ilmeisesti laskevien serotoniini- ja noradrenaliinijärjestelmien sekä säätelyyn osallistuvien interneuroneiden myöhäisestä kehityksestä (Fitzgerald 1995). Sikiöllä ja vastasyntyneellä esiintyvät voimakkaat kipurefleksit johtuvatkin todennäköisesti osittain siitä, että kipujärjestelmässä ei ole muokkaavia mekanismeja vaan perifeeriset ärsykkeet saavuttavat keskushermoston huomattavasti voimakkaampina kuin kypsässä hermostossa (Fitzgerald 1995). Kehitysneurobiologiassa on viime aikoina kiinnitetty runsaasti huomiota myös siihen, että kehittyvässä hermostossa on väliaikaisia, kypsästä hermostosta poikkeavia, välittäjäainejärjestelmiä (Anand ja Hickey 1987, Sutor ja Luhmann 1995, Levitt ym. 1997). Vaikka ihmisaivojen vastaavista mekanismeista on toistaiseksi vähän tietoa, voidaan nykytietämyksen perusteella ajatella, että ihmissikiön kipumekanismit eroavat kemiallisilta ominaisuuksiltaan kypsästä aivostosta (Hamilton ja Zeltzer 1994). Kliinisesti tämä voi selittää sen, että kypsässä hermostossa toimiva kivunhoito ei välttämättä autakaan kehittymättömän hermoston kivussa ja päinvastoin. Kun pohditaan sikiön kipufysiologiaa, on kiinnitettävä huomiota erityisesti siihen, että ensimmäiseksi kehittyvät hermostolliset yhteydet eroavat toiminnaltaan oleellisesti kypsästä kipujärjestelmästä. Esimerkiksi kosketusärsykkeitä aistivista ihoreseptoreista tulevat hermoradat synapsoivat sikiön selkäytimessä myös niihin ratoihin, jotka aikuisella ovat erikoistuneet puhtaasti kipuviestintään (Fitzgerald 1995). Lisäksi yksittäisen kipua välittävän hermosolun aistima alue (reseptiivinen kenttä) iholla on sikiöajalla huomattavasti laajempi kuin kypsässä elimistössä. Näiden seikkojen vuoksi sikiön hermosto ei ilmeisestikään kykene erottamaan kivuliasta ärsykettä muista ärsykkeistä, ja lisäksi ärsykkeen paikantaminen on hyvin summittaista. Tästä syystä hyvin monenlaiset ärsykkeet aiheuttavat hyvin kokonaisvaltaisia motorisia reaktioita sikiöllä. Kehittyessään hermosto organisoituu nimenomaan asteittaisen karsiutumisen kautta, eli aluksi muodostuneesta valtavasta hermosolujen ja synapsien joukosta turhat surkastuvat vähitellen pois. Siksi kaikenlaiset ärsykkeet saavat aikaan yksilönkehityksen alussa laaja-alaisia, toiminnoiltaan hyvin epäspesifisiä ja tarkoituksettomiakin vasteita, jotka myöhemmän kehityksen aikana rajautuvat mielekkäiksi kokonaisuuksiksi. Kivun aiheuttamat käytösvasteet sikiökaudella Kivulias ärsyke aiheuttaa motorisia liikkeitä, kuten väistörefleksejä, kehon liikkeitä tai jopa 1460 S. Vanhatalo

4 äännähdyksiä, joita usein pidetään kivun mittareina vastasyntyneellä lapsella (Anand ja Hickey 1987, Craig ym. 1993, Johnston ym. 1993, Hadjistavropoulos ym. 1997). Ensimmäiset somaattisen ärsykkeen laukaisemat refleksit ilmaantuvat ihmissikiöllä 7.5 viikon iässä, jolloin suun seudun ärsytys laukaisee pään kallistuksen; 10.5 viikon iässä tulevat mukaan käsien kosketusherkkyys, ja 14 viikon iässä alaraajatkin osallistuvat reflektorisiin liikkeisiin (Fitzgerald 1995). Tärkeää on huomata, että nämä liikkeet ovat kaikki täysin reflektorisia, selkäytimen hermojärjestelmän ohjaamia liiketoimintoja, eikä siksi tässä vaiheessa voida vielä puhua kivun varsinaisesta (kortikaalisesta) aistimisesta saati tiedostamisesta (Lloyd-Thomas ja Fitzgerald 1996). Koska hermoston kipuärsykettä moduloivat järjestelmät ovat kypsymättömiä, refleksikynnys on sikiökaudella hyvin matala ja refleksit ovat laaja-alaisia. Tällöin rajattu ärsyke (esim. jalan nipistys) aiheuttaa koko kehon liikehtimistä (Fitzgerald 1995). Vaikka näitä kokonaisvaltaisia refleksejä tarkastellaan keskosten ja imeväisten kliinisessä tutkimuksessa, on huomattava, että niiden yhteys kivun aistimiseen on epäsuora. Voimakas heijaste kertoo ennemminkin hermoston kypsymättömyydestä refleksien ohjaamisessa. Vastaavaa refleksien vapautumista kortikaalisesta ohjauksesta esiintyy vaikeissa aivovaurioissa, joissa kortikaalinen aivotoiminta on nimenomaan täysin tietämätön perifeerisistä ärsykkeistä (Schepelmann 1979, Randle ym. 1983, Woolf 1984, Wu ja Li 1993). Muista reflekseistä poiketen kasvojen mimiikka saattaa heijastaa spesifisesti kipuaistimusta, ja tällä voi olla kliinistäkin merkitystä vastasyntyneen kivun arvioinnissa (Craig ym. 1993, Johnston ym. 1993). Ajatusta tukevat havainnot, joiden mukaan jo viikolla 26 syntyneillä keskosilla olisi havaittavissa tyypillinen miiminen vaste kivuliaaseen ärsykkeeseen (Anand ja Hickey 1987, Craig ym. 1993). Tämänkaltainen motoriikan säätely tapahtuu mitä ilmeisimmin nk. emotionaalisen motorisen järjestelmän avulla (Holstege 1991), ja siksi se heijastanee myös kivun emotionaalisten komponenttien kehitystä. Autonomisten ja endokriinisten vasteiden kehitys Sikiön kivun»kokemista» on pyritty mittaamaan myös autonomisten tai neuroendokriinisten vasteiden avulla (Anand ja Hickey 1987, Porter 1989). Näiden vasteiden tulkintaa vaikeuttaa kuitenkin se, että jopa aikuisella autonomiset ja endokriiniset vasteet ovat kovin epäspesifisiä parametreja osoittamaan ärsykkeen subjektiivisesti koettua kivuliaisuutta. Giannakoulopouloksen ym. (1994) tutkimus osoitti, että viikolla 23 neulan pistäminen sikiön hermottuneeseen maksalaskimoon aiheuttaa plasman kortisoli- ja beetaendorfiinipitoisuuksien kasvun, kun taas hermottumattoman istukkanuoran ärsytys ei saa aikaan näitä vasteita. Tuloksia tulkittiin siten, että kyseiset hormonaaliset muutokset todistaisivat jo tämänikäisen sikiön tuntevan kipua. Koska talamokortikaaliset radat puuttuvat tuossa vaiheessa, voidaan neurobiologian kannalta kestävästi todeta vain, että vaikka varsinainen kipukokemus puuttui, kipuärsyke kykeni aktivoimaan hypotalamus-aivolisäkeakselin tuottamaan mainitut hormonivasteet. Autonomisen säätelyn alaisissa muuttujissa, kuten hengitys- ja syketaajuudessa, voidaan havaita huomattavia vasteita kivuliaaseen ärsykkeeseen (Anand ym. 1987, Craig ym. 1993). Näiden vasteiden arviointia vaikeuttaa se, että itse autonominen järjestelmä on sikiövaiheessa vasta kehittymässä eikä vasteiden voimakkuudella ole välttämättä luotettavaa yhteyttä edes ärsykkeen intensiteettiin saati kivuliaisuuteen (Craig ym. 1993). Mielenkiintoista kuitenkin on, että hormonaaliset, metaboliset ja autonomiset vasteet vaimenevat analgeettien vaikutuksesta: keskosille viikolla 28 tehdyissä kirurgisissa toimenpiteissä mitatut hormonaaliset ja autonomiset vasteet saatiin vaimenemaan fentanyylilla (Anand ym. 1987, Anand ja Hickey 1987), kun taas viikkoisten tehohoidossa olevien keskosten adrenaliinipitoisuudet pienenivät morfiinia annettaessa (Quinn ym. 1993). Näiden vaikutusten mekanismeja ei ymmärretä tarkasti. Vaikutukset osoittavat silti, että sikiön tai keskosen stres- Sikiön kipu totta vai yliempaattista kuvittelua? 1461

5 sivasteisiin voidaan oleellisesti vaikuttaa lääkityksellä (Anand ja Hickey 1987). Kipukokemusten vaikutus kehitykseen Hermosto on varhaiskehityksen aikana erityisen herkkä ulkoisille ärsykkeille, joiden ohjaamana koko hermoston organisoituminen varsinaisesti tapahtuukin. Voimakas tai pitkäaikainen ärsyke vaikuttaa siten väistämättä kehitykseen, mutta syysuhteiden osoittaminen on vaikeaa. Kokonaan uuden ulottuvuuden kipukeskusteluun ovat tuoneet ne muutamat havainnot, joiden mukaan kipukokemukset voivat aiheuttaa hyvinkin pitkäaikaisia seuraamuksia yksilön käyttäytymisessä (Anand ja Hickey 1987, Lloyd-Thomas ja Fitzgerald 1996). Kanadalaiset osoittivat, että neonataaliajan ympärileikkauksen aiheuttaman kivun hoito vaikuttaa lapsen kipukäyttäytymiseen neljän ja kuuden kuukauden iässä annettavien rokotusten yhteydessä (Taddio ym. 1997). Oululaisryhmä on puolestaan hiljattain osoittanut, että isompien lasten kirurgisen kivun hoitotavalla on objektiivisesti havaittavia vaikutuksia lapsen käyttäytymiseen jopa neljän viikon kuluttua kivun syntymisestä (Kotiniemi ym. 1997). Tutkimus tällä rintamalla on vasta alullaan. Silti on varmasti syytä ajatella, että riippumatta kypsymättömän hermoston kyvystä aistia kipua aikuisen tavoin, kipuärsykkeet voivat vaikuttaa hermoston kehitykseen hyvinkin voimakkaasti (Anand ja Hickey 1987, Lloyd-Thomas ja Fitzgerald 1996). Lopuksi Sikiö reagoi kipuärsykkeisiin jo varsin varhain erilaisin motorisin, autonomisin, hormonaalisin ja metabolisin muutoksin. Ensimmäiset vasteet syntyvät puhtaasti reflektoriselta pohjalta. Vasteet voivat olla hyvinkin voimakkaita ja epäspesifisiä, mikä johtuu hermoston kypsymättömyydestä. Lisäksi ne saattavat tulla esille samankaltaisina myös kivuttomien ärsykkeiden vaikutuksesta. Vaikka nämä vasteet ovat selvästi reaktioita mahdollisesti kudosvauriota aiheuttaviin ärsykkeisiin, niistä puuttuu kivulta vaadittava sensorinen tai emotionaalinen kokemus. Ensimmäiset sensoriset kokemukset mahdollistuvat vasta talamokortikaalisten ratojen syntyessä viikolla 26. Mutta koska herätevasteet puuttuvat ennen viikkoa 29, voidaan tuolloin lähinnä vasta spekuloida kivun mahdollisuudella. Yksi painava argumentti käydyssä kipukeskustelussa on ollut minän (self) kehittymisen suhde mahdollisuuteen kokea kipua: on esitetty, että ilman minää ei olisi kipuakaan (Derbyshire ja Furedi 1996, Szawarski 1996). Sikiöaikaisesta minätietoisuudesta ei toki ole objektiivista näyttöä, mutta täysiaikainen vastasyntynyt osoittaa jollakin tasolla tiedostavansa kehonsa, mikä viittaisi kehonedustuksen hyvin varhaiseen syntymiseen aivoissa (Berlucchi ja Aglioti 1997). Kivun varsinaiseen kognitiiviseen ulottuvuuteen tarvitaan kuitenkin frontaalisen aivokuoren toimintaa (Casey 1996), ja tämä alue aktivoituu vasta ensimmäisenä elinvuotena (Chugani ja Phelps 1986). Niinpä kipu saavuttaa aikuiselle ominaiset piirteet joka tapauksessa vasta kauan syntymän jälkeen. Kokonaan toinen kysymys on, minkälaisia vaikutuksia kipuärsykkeet voivat saada aikaan kehittyvässä yksilössä riippumatta niiden käsittelyn laadusta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kipuärsykkeiden aikaansaamia stressireaktioita voidaan hillitä analgeeteilla. Toisaalta kipuärsyke voi aiheuttaa pitkäaikaisia käyttäytymisen muutoksia. On osoitettu, että sensoriset ärsykkeet saattavat johtaa assosiatiiviseen oppimiseen myös aivottomalla yksilöllä (deserebraatio) (Berntson ym. 1983). Vaikuttaakseen yksilöön kivun ei siis tarvitse välttämättä tavoittaa aivokuorta, eikä hoidon tarvitse vaikuttaakseen puuttua kivun prosessointiin aivokuoressa. Kaiken pohdinnan jälkeen voidaan todeta, että 1990-luvulla virinnyt yleinen keskustelu sikiön kivusta on ajautunut kliiniseltä kannalta ilmeisen epärelevantille alueelle pyrittäessä pohtimaan sikiön kykyä»kokea» kipua tietoisena yksilönä. Tietoisuuden eli minän puuttuessa ei ole olemassa myöskään kipukokemusta, vaikka neuroanatomisen ja neurofysiologisen kehityksen ansiosta kyky tähän kortikaaliseen aistimi S. Vanhatalo

6 seen olisikin olemassa. Kliinisesti relevantti kysymys on: mitkä sensoriset ärsykkeet ovat mahdollisesti haitallisia sikiön kehitykselle? Tähän kysymykseen vastaamiseen on vielä pitkä matka, ja hoidossa tuleekin toistaiseksi pyrkiä vain lievittämään mahdollisimman huolellisesti kipua mahdollisesti aiheuttavia tilanteita (Anand ja Hickey 1987, Lloyd-Thomas ja Fitzgerald 1996). * * * Kirjoittaja kiittää FM Pauliina Peltokorpea kieltä koskevista kommenteista. Kirjallisuutta Anand K J S. Clinical importance of pain and stress in preterm neonales. Biol Neonate 1998; 73: 1 9. Anand K J S, Hickey P R. Pain and its effects in the human neonate and fetus. N Engl J Med 1987; 317: Anand K J S, Sippell W G, Aynsley-Green A. Randomised trial of fentanyl anaesthesia in preterm babies undergoing surgery: effects on the stress response. Lancet 1987; Berlucchi G, Aglioti S. The body in the brain: neural bases of corporeal awareness. Trends Neurosci 1997; 20: Berntson G G, Tuber D S, Ronca A E, ym. The decerebrate human: associative learning. Exp Neurol 1983; 81: Casey K L. Match and mismatch: identifying the neuronal determinants of pain. Ann Intern Med 1996; 124: Chugani H T, Phelps M E. Maturational changes in cerebral function in infants determined by 18-FDG positron emission tomography. Science 1986; 231: Craig K D, Whitfield M F, Grunau R V, ym. Pain in the preterm neonate: behavioural and physiological indices (published erratum appears in Pain 1993; 54: 111). Pain 1993; 52: Derbyshire S W G, Furedi A.»Fetal pain» is a misnomer. BMJ 1996; 313: 795. Fitzgerald M. Fetal pain: An update of current scientific knowledge. Kirjassa: For the Department of Health. London: Department of Health, Giannakoulopoulos X, Sepulveda W, Kourtis P, ym. Fetal plasma cortison and -endorphin response to intrauterine needling. Lancet 1994; 344: Hadjistavropoulos H D, Craig K D, Grunau R E, ym. Judging pain in infants: behavioral, contextual, and developmental determinants. Pain 1997; 73: Hamilton A B, Zeltzer L K. Visceral pain in infants. J Pediatr 1994; 125: S Holstege G. Descending motor pathways and the spinal motor system: limbic and non-limbic components. Prog Brain Res 1991; 87: Humphrey T. Some correlations between the appearance of human fetal reflexes and the development of the nervous system. Prog Brain Res 1964; 4: Iisalo E. Tunteeko vastasyntynyt kipua? Suom Lääkäril 1993; 24: Johnston C C, Stevens B, Craig K D, ym. Developmental changes in pain expression in premature, full-term, two- and four-month old infants. Pain 1993; 52: Kalso E, Vainio A. Kipu. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, Kotiniemi L H, Ryhanen P T, Moilanen I K. Behavioural changes in children following day-case surgery: a 4-week follow-up of 551 children. Anaesthesia 1997; 52: Levitt P, Harvey J A, Friedman E, ym. New evidence for neurotransmitter influences on brain development. Trends Neurosci 1997; 20: Lindahl S. Calming minds or killing pain in newborn infants? Acta Paed 1997; 86: Lloyd-Thomas A R, Fitzgerald M. Reflex responses do not necessarily signify pain. BMJ 1996; 313: McCullagh P. Can fetal suffering be excluded beyond reasonable doubt? BMJ 1997; 314: Molliver M E, Kostovic E, Van der Loos H. The development of synapses in cerebral cortex of human fetus. Brain Res 1973; 50: Pokela M-L. Vastasyntyneen kipulääkitys. Suom Lääkäril 1996; 16: Porter F. Pain in the newborn. Clin Perinatol 1989; 16: Quinn M W. Randomised double blind controlled trial of effect of morphine on catecholamine concetrations in ventilated babies. Lancet 1993; 342: Randle J C, Moor B C, Kraicer J. Differential control of the release of pro-opiomelanocortin-derived peptides from the pars intermedia of the rat pituitary. Response to serotonin. Neuroendocrinology 1983; 37: Rizvi T, Wadhwa S, Bijlani V. Development of spinal substrate for nociception. Pain 1987; Suppl 4: 195. Savage W. Do fetuses feel pain? Surgical terminations of pregnancy take place under general anaesthesia. BMJ 1997; 314: Schepelmann F. Human motor activity in decerabrate states and their sequelae. Acta Neurochir 1979; 46: Sutor B, Luhmann H J. Development of excitatory and inhibitory postsynaptic potentials in the rat neocortex. Persp Dev Neurobiol 1995; 2: Szawarski Z. Propably no pain in the absence of»self». BMJ 1996; 313: Taddio A, Katz J, Ilersich A L, ym. Effect of neonatal circumcision on pain response during subsequent routine vaccination (see comments). Lancet 1997; 349: Woolf C J. Long term alterations in the excitability of the flexion reflex produced by peripheral tissue injury in the chronic decerebrate rat. Pain 1984; 18: Wu W, Li L. Inhibition of nitric oxide synthase reduces motoneuron death due to spinal root avulsion. Neurosci Lett 1993; 153: SAMPSA VANHATALO, LT svanhata@helsinki.fi Helsingin yliopiston biolääketieteen laitos, anatomian osasto PL 9, Helsingin yliopisto ja Lasten ja nuorten sairaala, lastenneurologian klinikka PL 29, HYKS Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi Sikiön kipu totta vai yliempaattista kuvittelua? 1463