Tapausselostus Riitta Pirilä, Saara Lehmus, Hannu Somer ja Peter Baumann Jaksoittaiset paralyysit (hyper-, hypo- ja normokaleeminen) ovat harvinaisia, vallitsevasti periytyviä luurankolihaksiston ionikanavasairauksia. Ne aiheuttavat lihasheikkouskohtauksia ja lihasjäykkyyttä, joiden syynä on lihassolukalvon aktiopotentiaalin pitkittynyt depolarisaatio. Hyperkaleeminen muoto aiheutuu natriumkanavaa (SCN4A) koodaavan geenin mutaatioista. Yleisin tunnettu mutaatio, joka aiheuttaa hyperkaleemisen jaksoittaisen paralyysin, on T704M kromosomin 17 kohdassa 17q23.1-24.3. Hypokaleemisen jaksoittaisen paralyysin aiheuttavat tavallisimmin mutaatiot kromosomissa 1 kohdassa 1q31-32. Normokaleeminen jaksoittainen paralyysi on sairauden harvinaisin muoto, ja sitä pidetään hyperkaleemisen muodon yhtenä ilmentymänä. Molekyyligenetiikan merkitys jaksoittaisten paralyysien diagnoosin varmistamisessa korostuu, koska aiemmin käytetyt diagnostiset menetelmät voivat aiheuttaa komplikaatioita. Kuvaamme ensimmäisen kerran suomalaisessa suvussa molekyyligeneettisesti varmistetun autosomissa vallitsevasti periytyvän hyperkaleemisen jaksoittaisen paralyysin. Jaksoittaiset paralyysit ovat harvinaisia perinnöllisiä luurankolihaksiston solujen ionikanavasairauksia, jotka aiheuttavat lihasheikkouskohtauksia ja lihasjäykkyyttä. Ionikanavien aktiopotentiaali mahdollistaa tiedonsiirron hermojen aksoneissa ja lihassäikeissä. Esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium- ja kloridi-ionikanavien geenimutaatiot voivat häiritä aktiopotentiaalin muodostumista luurankolihaksiston ohella mm. sydämessä, aivoissa ja munuaisissa. Yksi esimerkki sydämen ionikanavasairauksista on pitkä QT -oireyhtymä. Jaksoittaisten paralyysien syy ja mekanismi selkiytyivät ionikanavien rakenteen ja geenimutaatioiden selvittämisen myötä 1990-luvun alussa; tosin ionikanavien toimintahäiriötä epäiltiin jo aikaisemmin (Kantola 1988, Hoffman ym. 1995, Lehmann-Horn ja Rüdel 1996, Reinikainen ym. 1998, Gutmann 2000). Ensimmäinen tapausselostus hypokaleemisesta jaksoittaisesta paralyysistä on vuodelta 1727 (Lehmann-Horn ja Rüdel l997). Jaksoittaisista paralyyseistä on julkaistu niukasti epidemiologisia tutkimuksia (Fink ym. 1998, Yeh ym. 1999). Hypokaleemisen jaksoittaisen paralyysin esiintyvyydeksi arvellaan 1 : 100 000 (Gutmann 2000). Vuonna 1987 Suomen perinnöllisten neuromuskulaaritautien rekisterissä oli tiedot ainoastaan 20:stä jaksoittaista paralyysiä sairastavasta potilaasta (Reinikainen ym. 1988). Jaksoittaiset paralyysit on totunnaisesti jaettu eri tyyppeihin lihasheikkoudessa ilmenevän kaliumpitoisuuden vaihtelun mukaan. Hypokaleeminen jaksoittainen paralyysi on muodoista yleisin. Se aiheutuu valtaosin mutaatioista kromosomissa 1q31-32, joka koodaa luurankolihaksiston L-tyypin kalsiumkanavan α1-alayksikköä (CACNL1A3) dihydropyridiinireseptorissa. Kyseiset mutaatiot aiheuttavat muutoksen, jonka seurauksena ionikanavan toiminta häiriintyy (Lehmann-Horn ja Rüdel 1996, Kim ym. 2001). Vastikään on kuvattu myös mutaatioita natriumkanavageenissä (SCN4A) sairau- Duodecim 2002;118:1475 9 1475
den aiheuttajana (Davies ym. 2001, Sternberg ym. 2001). Fyysinen rasitus ja hiilihydraattipitoinen ateria voivat laukaista ionikanavan toiminnan häiriön ja siten kohtauksittaisen ja joskus pysyvänkin lihasheikkouden (Kantola 1988, Reinikainen ym. 1988, Gutmann 2000). Hyperkaleemisen jaksoittaisen paralyysin aiheuttavat tunnetut mutaatiot sijaitsevat SCN4Ageenissä kromosomissa 17q23.1-24.1. Nykyisin tunnetaan seitsemän eri mutaatiota, jotka aiheuttavat tätä sairautta (Bendahhou ym. 2000). Natriumkanavan alfa-alayksikön muutos aiheuttaa aktiopotentiaalin depolarisaation pitkittymisen. Hyperkaleemista jaksoittaista paralyysiä sairastavilla rasitusta seuraa hyperkalemiavaihe lihasheikkousoireineen. Kaliumin lisääntynyt eritys virtsaan korjaa tilanteen (Kantola 1988, Reinikainen 1988, Lehmann-Horn ja Rüdel 1996, Gutmann 2000). Normokaleeminen jaksoittainen paralyysi on harvinaisin tyyppi. Sitä pidetään hyperkaleemisen jaksoittaisen paralyysin yhtenä muotona. Normokaleemisessa jaksoittaisessa paralyysissä kaliumpitoisuus pysyy normaalina lihasheikkouden ajan (Kantola 1988, Reinikainen 1988, Hoffman ym. 1995, Gutmann 2000). Sekundaarinen hypokaleeminen jaksoittainen paralyysi voi liittyä sairauksiin, joissa kaliumpitoisuus pienenee. Näitä ovat esimerkiksi ruoansulatuskanavan sairaudet, munuaissairaudet ja tyreotoksikoosi sekä hoitamaton diabetes. Luonnollisesti lääkkeet ja alkoholi voivat myös aiheuttaa kyseisen tilan (Kantola 1988, Gutmann 2000). Vuonna 1992 kuvattiin autosomissa vallitsevasti periytyvä Andersenin oireyhtymä, jossa voi esiintyä mikä tahansa edellä mainituista paralyysityypeistä. Muista jaksoittaisista paralyyseistä poiketen Andersenin oireyhtymässä myös sydänlihaksen kalsiumkanavat ovat affisioituneet. Tämä aiheuttaa pitkän QT-ajan ja kammioperäisiä rytmihäiriöitä, jotka voivat olla oireyhtymän ainoa oire. Molekyyligeneettisesti kyseessä on itsenäinen ionikanavasairaus, koska oireyhtymää sairastavilla ei ole voitu osoittaa hypo- tai hyperkaleemiselle jaksoittaiselle paralyysille tyypillisiä kalsium- tai natriumkanavien mutaatioita (Sansone ym. 1997). Lihasheikkouden luonne, kohtaustaajuus ja kohtauksen kesto vaihtelevat jaksoittaisen paralyysin tyypin mukaan kuten myös lihasheikkouskohtauksen laukaisevat tekijät. Hyper- ja normokaleemisen jaksoittaisen paralyysin oireet ilmaantuvat yleensä jo leikki-iässä, mutta hypokaleemisessa muodossa ensioireet voivat ilmaantua vasta murrosiän jälkeen. Tässä muodossa lihasheikkouteen saattaa liittyä myös tuntopuutoksia mutta harvoin myotoniaa, jota puolestaan tavataan usein hyperkaleemisessa jaksoittaisessa paralyysissä (Kantola 1988, Reinikainen 1988, Lehmann-Horn ja Rüdel 1996, Gutmann 2000). Diagnostiikka Jaksoittaisten paralyysien perustutkimuksia olivat aiemmin glukoosi- ja kaliumrasitustesti. Ensin mainitussa tutkittavalle annetaan glukoosia suun kautta, minkä jälkeen seurataan seerumin kaliumarvoja tietyin välein noin kahden tunnin ajan. Jos tutkittavalle ilmaantuu lihasheikkousoireita ja todetaan hypokalemia, kyseessä katsotaan olevan hypokaleeminen jaksoittainen paralyysi. Kaliumia suun kautta antamalla voidaan vastaavasti yrittää provosoida oireita ja diagnosoida hyperkaleeminen jaksoittainen paralyysi, jos potilaalle ilmaantuu lihasheikkousoireita hyperkalemian aikana. Tämänkaltaiset testit voivat kuitenkin kaliumin sydäntoksisuuden vuoksi aiheuttaa henkeä uhkaavia rytmihäiriöitä, kuten asystolen tai kammiovärinän, ja voimakkaita lihasheikkousoireita, joten hengityksen ja sydämen toiminnan tukemiseen on varauduttava jopa elvytysvalmiudessa. Sekundaarista jaksoittaista paralyysiä epäiltäessä (oireiden alkamisikä epätyypillinen ja muut mahdolliset liitännäisoireet) rasitustestejä ei tule käyttää (Kantola 1988, Reinikainen ym. 1988, Gutmann 2000). Rasitusergometrialla voidaan pyrkiä aiheuttamaan hyperkaleemista jaksoittaista paralyysiä sairastavalle lihasheikkousoireet. Rasituksen jälkeen lyhyen vuodelevon aikana ilmaantuvat lihasheikkousoireet viittaavat hyperkaleemiseen jaksoittaiseen paralyysiin. Laskimoverinäytteestä voidaan todeta mahdollinen hyperkalemia lihasheikkousoireiden aikana ja kreatiniinikinaasiarvon nousu. Kaliumin eritys virtsaan on myös lisääntynyt 1476 R. Pirilä ym.
(Kantola 1988, Gutmann 2000). Elektroneuromyografiassa tiedetään esiintyvän fibrillaatioita ja erilaisia sarjoja taudin hyperkaleemisessa muodossa runsaammin kuin hypokaleemisessa, mutta nämä ilmiöt ovat tavallisia muissakin lihasten ja hermojen sairauksissa (Lang ym. 1991). Lihasbiopsia saattaa auttaa erotusdiagnostiikassa, mutta se ei mahdollista jaksoittaisen paralyysin tyypin tarkkaa diagnoosia (Bradley ym. 1990). Oma potilas Potilas on 45-vuotias nainen, jolla on esiintynyt lihasheikkouskohtauksia kolmivuotiaasta asti. Oireita ilmeni aluksi heräämisen yhteydessä. Lastenneuvolassa tehtyjen tutkimusten jälkeen diagnoosi jäi avoimeksi. Kun potilaan poika alkoi oireilla, tutkimukset aloitettiin uudelleen. Lihasheikkouskohtauksia provosoivat nälkä, kylmä, fyysinen rasitus, vähäinenkin alkoholinkäyttö ja uni. Kohtausten voimakkuus ja kesto vaihtelevat, mutta yleensä ne ovat kohtalaisen lieviä, eikä esimerkiksi hengitysvaikeuksia ole esiintynyt. Oireita esiintyy yleensä päivittäin, ja oireettomat ajanjaksot ovat vain muutaman kuukauden mittaisia. Esitietojen mukaan samanlaisia oireita on ollut potilaan pojalla, äidillä, isoäidillä, enolla ja tämän tyttärellä sekä isoäidin puoleisessa sukuhaarassa (kuva). Potilaalle tehtiin ensimmäinen glukoosirasituskoe v. 1994 (taulukko). Kokeen aikana potilaalle ilmaantui selkeä lihasheikkous mutta ei diagnostista hypokalemiaa. Lihasbiopsiassa v. 1994 todettiin hypokaleemiseen jaksoittaiseen paralyysiin sopivat epäspesifiset muutokset. Elektroneuromyografiassa todettiin v. 1993 voimattomuuskohtauksen aikana aktivoituvien yksikköpotentiaalien vähenemistä ja hermostimulaation aiheuttaman lihasvasteen vaimenemista. Vuonna 1997 todettiin kohtausten välillä lihaksissa joitakin sarjoja, ei kuitenkaan myotonisia ilmentymiä eikä fibrillointia kuten ei myöskään lihastautiin liittyviä muutoksia yksikköpotentiaaleissa. Glukoosirasituskoe uusittiin 1998, mutta potilaalle ei ilmaantunut lihasheikkoutta eikä diagnostista kaliumpitoisuuden muutosta (taulukko). Seerumin kaliumpitoisuus vaihtelee normaalitilassa hyvin vähän. Taulukon mukaiset kaliumarvot ovat ristiriitaisia; erityisesti vuoden 1994 alkuarvot ovat vahvasti hyperkaleemiset. Potilaalla ei tiedetä olevan muita kaliumpitoisuuden vaihtelulle altistavia sairauksia, eikä hän käyttänyt tuolloin mitään säännöllistä lääkitystä. Potilaan oireet ja niitä provosoivat tekijät sopivat hyvin hyperkaleemiseen jaksoittaiseen paralyysiin. Vuonna 2000 Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laitoksen DNA-laboratoriossa monistettiin potilaan leukosyytti- DNA:sta PCR-tekniikalla natriumkanavageenin eksonit 13, 19 ja 24, joista tutkittiin restriktioentsyymianalyyseillä mutaatiot T704M-, A1156T- ja M1592V. Näytteestä oli osoitettavissa T704M-mutaatio, joka on yleisin hyperkaleemiseen jaksoittaiseen paralyysiin liittyvä geenivirhe. Hoito + + T704M Kuva. Suomalainen suku, jossa hyperkaleeminen jaksoittainen paralyysi periytyy vallitsevasti. Tautia sairastavat on merkitty mustalla symbolilla. Indeksihenkilö on merkitty nuolella ja itse diagnosoimamme potilaat plusmerkillä. Taudin aiheuttaa natriumkanavan (SCN4A) geenin mutaatio T704M kromosomin 17 kohdassa 17q23.1-25.3. Taulukko. Potilaan glukoosirasituskokeiden tulokset. Seerumin kaliumpitoisuus (mmol/l) Aika (min) 1994 1998 0 6,2 3,5 30 5,9 3,7 60 4,2 4,5 90 4,5 5,9 100 4,1 5,8 102 4,4 5,6 Hyperkaleemisen jaksoittaisen paralyysin oireita ehkäistään fyysisen rasituksen asteittaisella vähentämisellä ja säännöllisillä aterioilla. Asetatsoliamidi (125 mg x 3/vrk) ja hydroklooritiatsidi (25 50 mg/vrk) estävät solunsisäisen kaliumin vaihtoa ja ehkäisevät näin oireita. Inhaloitavaa salbutamolia voi myös kokeilla. Lihasheikkousoireen hoitoon käy kalsiumglukonaatti tai inhaloitava salbutamoli (Kantola 1988, Reinikainen 1988, Gutmann 2000). 1477
Hypokaleemisessa jaksoittaisessa paralyysissä oireiden esiintymistä voidaan vähentää hiilihydraatti- ja suolarajoituksella. Spironolaktonia on myös käytetty, mutta muut diureetit ovat haitallisia, koska esimerkiksi hyperkaleemisen jaksoittaisen paralyysin hoidossa käytetyn asetatsoliamidin tiedetään pahentavan hypokaleemisen jaksoittaisen paralyysin oireita, jos taustalla on SCN4A-geenin mutaatio (Sternberg ym. 2001). Oireiden hoitoon suositellaan kaliumkloridia (Kantola 1988, Reinikainen ym. 1988, Gutmann 2000). Normokaleemisessa jaksoittaisessa paralyysissä fyysisen rasituksen asteittainen vähentäminen ja runsassuolainen ruoka sekä asetatsoliamidi tai fluorohydrokortisoni ehkäisevät oireita. Tarvittaessa oireisiin suositellaan natriumkloridia (Kantola 1988, Reinikainen ym. 1988, Gutmann 2000). Molekyyligeneettisesti varmistettu diagnoosi mahdollistaa potilaan ohjauksen perinnöllisyysneuvontaan. Pohdinta Tietojemme mukaan suomalaisessa kirjallisuudessa on kuvattu aiemmin joitakin jaksoittaisia paralyysitapauksia, joista yksi on ollut hyperkaleemista tyyppiä (Savola ym. 1978, Reinikainen ym. 1988, Kantola ja Tarssanen 1992a). Potilaamme perhe on tietääksemme ensimmäinen suomalaisessa kirjallisuudessa kuvattu perhe, jossa hyperkaleemisen jaksoittaisen paralyysin diagnoosi on varmistettu molekyyligeneettisesti. Jaksoittaisten paralyysien diagnostiikassa aiemmin käytettyihin menetelmiin voi liittyä vakavia haittavaikutuksia. Glukoosi- ja kaliumrasitustestit saattavat aiheuttaa henkeä uhkaavia rytmihäiriöitä ja voimakkaitakin lihasheikkouskohtauksia, joten hengityksen ja sydämen toiminnan tukemiseen on varauduttava jopa elvytysvalmiudessa. Epäspesifiset testit eivät myöskään sovellu oireettomien perheenjäsenten seulontaan mahdollisten vaarallisten haittavaikutustensa vuoksi (Kantola ja Tarssanen 1992b). Oman potilaamme ENMG-tutkimuksen löydösprofiili vuonna 1993 sopi parhaiten hypokaleemiseen tyyppiin ja vuonna 1997 hyperkaleemiseen tyyppiin, eivätkä glukoosirasituskokeetkaan johtaneet oikeaan diagnoosiin. Myöskään lihasbiopsia vuonna 1994 ei auttanut oikeaan diagnoosiin pääsemisessä. Molekyyligenetiikan merkitys diagnostiikassa korostuu myös patogeneesin tuntemuksessa ja paralyysien luokituksessa, koska esimerkiksi hyperkaleemisen jaksoittaisen paralyysin hoidossa käytetyn asetatsoliamidin tiedetään pahentavan hypokaleemisen tautimuodon oireita, jos taustalla on SCN4A-geenin mutaatio (Sternberg ym. 2001). Koska rasitustestit eivät johda tarkkaan molekyyligeneettiseen diagnoosin ja lisäksi voivat aiheuttaa hengenvaarallisiakin haittavaikutuksia, niitä ei suositella ensisijaisiksi tutkimuksiksi. Tarkka molekyyligeneettinen diagnoosi mahdollistaa myös asianmukaisen potilasohjauksen ja perinnöllisyysneuvonnan. RIITTA PIRILÄ, LL, erikoistuva lääkäri riittapirila@hotmail.com PETER BAUMANN, LT, erikoislääkäri, ylilääkäri Lapin keskussairaala, neurologian yksikkö PL 8041, 96101 Rovaniemi SAARA LEHMUS, LL, erikoislääkäri, ylilääkäri Lapin keskussairaala, kliinisen neurofysiologian yksikkö PL 8041, 96101 Rovaniemi HANNU SOMER, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n neurologian klinikka, Meilahden sairaala PL 340, 00029 HUS 1478 R. Pirilä ym.
Kirjallisuutta Bendahhou S, Cummins TR, Hahn AF, ym. A double mutation in families with periodic paralysis defines new aspects of sodium channel slow inactivation. J Clin Invest 2000;106:431 8. Bradley WG, Taylor R, Rice DR, ym. Progressive myopathy in hyperkalemic periodic paralysis. Arch Neurol 1990 47:1013 7. Davies NP, Eunson LH, Samuel M, Hanna MG. Sodium channel gene mutations in hypokalemic periodic paralysis: an uncommon cause in the UK. Neurology 2001;9:1323 5. Fink JN, Donaldson IM, Avery SF, Anderson T. Is hypokalemic periodic paralysis more prevalent in Maori? Aust N Z J Med 1998;28:477 578. Gutmann L. Periodic paralyses. Neurol Clin 2000;18:195 202. Hoffman EP, Lehmann-Horn F, Rüdel R. Overexcited or inactive: ion channels in muscle disease. Cell 1995;80:681 6. Kantola I. Familial hypokalemic periodic paralysis in Finland with special reference to the potassium exercise test. Väitöskirja. Turun yliopisto, 1988. Kantola I, Tarssanen L. Anestesia ja hypokaleeminen periodinen paralyysi. Duodecim 1992(a);108:400 2. Kantola I, Tarssanen L. Diagnosis of familial hypokalemic periodic paralysis: Role of the potassium exercise test. Neurology 1992(b);42:2158 61. Kim SH, Kim UK, Chae JJ, ym. Identification of mutations including de novo mutations in Korean patients with hypokalemic periodic paralysis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:939 44. Lang H, Häkkinen V, Larsen TA, Partanen J. Sähköiset hermomme. Turku: Suomen kliinisen neurofysiologian yhdistys r.y., 1991. Lehmann-Horn F, Rüdel R. Molecular pathophysiology of voltage-gated ion channels. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1996;128:195 268. Lehmann-Horn F, Rüdel R. Channelopathies: their contribution to our knowledge about voltage-gated ion channels. News Physiol Sci 1997;12:105 12. Reinikainen K, Laulumaa V, Paljärvi L. Hyperkaleeminen periodinen paralyysi. Duodecim 1988;104:1625 9. Sansone V, Griggs RC, Meola G, ym. Andersen s syndrome: a distinct periodic paralysis. Ann Neurol 1997;42:305 12. Savola J, Sorjonen M, Ylönen K. Hypokaleeminen periodeittainen paralyysi. Duodecim 1978;94:52 6. Sternberg D, Maisonobe T, Jurkat-Rott K, ym. Hypokalemic periodic paralysis type 2 caused by mutations at codon 672 in the muscle sodium channel gene SCN4A. Brain 2001;124:1091 9. Yeh JH, Sun MH, Chiu HC. Dominant-inherited hypokalemic periodic paralysis in a large Chinese fam. J Formos Med Assoc 1999;98:277 82. 1479