Katsaus MARJUKKA MYLLÄRNIEMI JA VUOKKO KINNULA Tupakoitsijan interstitiaalinen keuhkosairaus Tupakointi altistaa keuhkosyövän ja keuhkoahtaumataudin lisäksi myös harvinaisemmille keuhkosairauksille. Tupakointiin liittyvät interstitiaaliset keuhkosairaudet ovat heterogeeninen ryhmä sairauksia, joiden etiologiassa tupakointi on tärkeä yksittäinen tekijä. Tupakoinnin katsotaan olevan ainoa aiheuttaja tupakoitsijan bronkioliitissa ja deskvamatiivisessa interstitiaalipneumoniassa sekä altistavan langerhansinsoluhistiosytoosille, idiopaattiselle keuhkofibroosille ja alveolaariselle proteinoosille. On myös mahdollista, että lievät tupakointiin liittyvät keuhkoparenkyymireaktiot ovat paljon tavallisempia kuin on arveltu. Tupakoinnin tiedetään johtavan sekä keuhkoahtaumatautiin että keuhkosyöpään, mutta huonommin on tiedossa, että tupakointi altistaa myös interstitiaalisten keuhkoreaktioiden kehittymiselle. Tärkein tupakointiin suoraan liittyvä ja käytännössä tupakoinnin aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus on deskvamatiivinen interstitiaalipneumonia (DIP), joka kehittyy osalle tupakoivista pienten hengitysteiden tulehduksen laajentuessa keuhkoparenkyymiin ja alveolitiloihin. Toisaalta näillä potilailla ja tupakoivilla yleensäkin esiintyy säännönmukaisesti pienten hengitysteiden tulehdusta, ja on hyvin todennäköistä, että lievä interstitiaalinen keuhkoreaktio on tupakoivalla merkittävästi oletettua yleisempi. Tupakointi liittyy myös muihin harvinaisiin interstitiaalisiin keuhko sairauksiin, lähinnä langerhansinsoluhistiosytoosiin ja alveolaariseen proteinoosiin. Tupakoivan keuhkokuvassa esiintyvä diffuusi muutos ei siis ole aina infektio, lääkeainereaktio, tuberkuloosi tai karsinooosi, mutta kaikki nämä on pidettävä mielessä muutoksia selviteltäessä. Duodecim 2005;121:1547 52 Deskvamatiivinen interstitiaalipneumonia DIP on histopatologinen diagnoosi, ja se kuuluu yhtenä ryhmänä nk. idiopaattisiin interstitiaalisiin pneumonioihin. Termi on hieman huonosti valittu, sillä DIP ei ole idiopaattinen vaan lähes aina tupakointiin liittyvä. Tarkkaan ottaen se ei ole myöskään interstitiaalinen vaan alveolaarinen. Taudissa alveolitila täyttyy niin suuressa määrin makrofageilla, että toiseksi nimitykseksi on ulkomaisessa kirjallisuudessa ehdotettu makrofagivaltaista alveolaarista pneumoniaa (American Thoracic Society ja European Respiratory Society 2002). Kyseessä on käytännössä vaikka ei välttämättä patologisanatomisesti tupakanpolttajan pienten hengitysteiden tulehduksen pidemmälle edennyt muoto. Viimeksi mainitusta käytetään samassa idiopaattisten interstitiaalisten pneumonioiden luokittelussa nimeä respiratory bronchiolitis interstitial pneumonia (RB-ILD, tupakoivan bronkioliitti). Kliinisessä työssä rajanveto RB-ILD:n ja DIP:n välillä on vaikeaa, mutta tällä ei ole hoidon kan- 1547
KUVA 1. Deskvamatiivinen interstitiaalipneumonia (DIP). Tupakoiva 50-vuotias mies hakeutui tutkimuksiin väsymisoireiden vuoksi. Keuhkokuvassa oli havaittavissa hyvin vähäistä kuviolisää, joka olisi ilman kokeneen radiologin tulkintaa todennäköisesti jäänyt huomioimatta. Ohutleiketietokonetomografiassa nähtiin kuitenkin selkeä, kärkiin painottuva hento mattalasimuutos (A, nuolilla merkityt vaaleat alueet), ja keuhkohuuhtelunäyte (B) koostui monotonisesta alveolaarisesta makrofagisolukosta (kokonaissolu pitoisuus 1 200/l, viitealue 20 300/l). DIP:lle tyypillinen makrofagireaktio nähtiin myös torakoskopian avulla otetussa kudosnäytteessä, mikä varmisti diagnoosin. Potilaan oireet ja keuhkokuvamuutokset hävisivät tupakoinnin lopettamisen jälkeen nopeasti. Kuva B: Timo Löfgren. nalta oleellista merkitystä. Lievä interstitiaalinen muutos voi kuitenkin aiheuttaa erotusdiagnostisia ongelmia suhteessa moniin muihin sairauksiin, joiden hoito ja ennuste ovat hyvinkin erilaisia. On myös huomattava, että kaikilla tupakoitsijoilla esiintyy alveolitilassa selkeä makrofagireaktio. Niinpä keuhkohuuhtelunäytteen solupitoisuuden yläraja (joka kuvaa ensisijaisesti makro fagien määrää) on asetettu tupakoitsijoilla kaksinkertaiseksi (300 miljoonaa solua litrassa) tupakoimattomiin verrattuna (Taskinen 1994). RBILD-DIP-potilas on yleensä tupakoinut vuosikymmeniä. Oireet ovat tavallisia tupakanpolttajan oireita ja siten huomattavan epäspesifisiä: hengenahdistusta, limaisuutta ja yskää. Oireet alkavat vähitellen eivätkä yleensä ole kovin invalidisoivia. Myös kliiniset löydökset ovat epäspesifisiä ja usein niukkoja. Keuhkokuva on DIP:ssä normaali jopa 20 %:lla osittain siksikin, että tavallinen thoraxkuva on epäherkkä lievien diffuusien infiltraattien osoittamisessa. Tavallisesti todetaan molemminpuolisia diffuuseja infiltraatteja, jotka painottuvat alakenttiin (kuva 1). Jos muutoksia todetaan, herää samalla myös epäily muusta diffuusista keuhkosairaudesta, mikä johtaa tutkimuksiin erikoisklinikassa. Tutkimuksiin ajaudutaan siksikin, että diffuusien keuhkomuutosten takana voi olla useita muita tauteja parenkyymitaudeista, lääke reaktioista ja infektioista syöpiin (taulukko). Erikoisklinikassa muut interstitiaaliset keuhkosairaudet suljetaan pois ohutleiketietokonetomografialla (HRCT), bronkoskopialla ja bronkoalveolaarihuuhtelulla (BAL) sekä erityistilanteissa keuhkobiopsialla (American Thoracic Society ja European Respiratory Society 2002, Ruy ym. 2001, Kinnula ja Tukiainen 2003, Schwartz ja King 2003). DIP:n tyypillinen keuhkohuuhtelulöydös on huomattava makrofagireaktio (kuva 1), kun sen sijaan infektioissa todetaan neutrofiliaa tai spesifinen infektioagenssi, allergisissa reaktioissa eosinofi liaa ja joissakin muissa interstitiaalissa sairauksissa lymfosytoosia. Kuten muissakin parenkyymitaudeissa keuhkofunktiotutkimukset osoittavat TAULUKKO. Tavallisimpia erotusdiagnostisia vaihtoehtoja tupakoitsijan interstitiaalista keuhkosairautta selvitettäessä. Infektio (bakteeri, virus, tuberkuloosi) Sydämen vajaatoiminta Emfyseema Lääkeainereaktio Karsinoosi Interstitiaalinen pneumonia Granulomatoottinen keuhkosairaus (esim. sarkoidoosi) Muu harvinainen interstitiaalinen keuhkosairaus (lymfangioleiomyomatoosi, mikrolitiaasi jne.) 1548 M. Myllärniemi ja V. Kinnula
Kumulatiivinen eloon jääminen (Kaplan-Meier) 1,0 0,8 0,6 Tupakointiin liittyvät interstitiaalipneumoniat Epäpesifiset interstitiaalipneumoniat Idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF/UIP) 0,4 0,2 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Aika (v) KUVA 2. Idiopaattisten interstitiaalisten pneumonioiden ennuste kansainvälisen tutkimuksen mukaan (Flaherty ym. 2002). Tupakointiin liittyvien interstitiaalisten pneumonioiden ennuste on erittäin hyvä idiopaattiseen keuhkofibroosiin verrattuna. restrik tiota, diffuusiokapasiteetin pienenemistä ja happikyllästeisyyden vähenemistä rasituksessa. Alkuvaiheessa voi esiintyä tupakoitsijoilla muutenkin yleistä pienten ilmateiden obstruktiota. Keuhkofunktiotutkimukset ovat tarpeen keuhkojen toimintahäiriön vaikeus asteen ja keuhkoahtaumataudin asteen arvioimisessa. DIP:n ennuste on hyvä: jos potilas lopettaa tupakoinnin, 20 25 % infiltraateista häviää itsestään. Usein tupakoivat saavat oireisiinsa kortikosteroidia, jonka on todettu nopeuttavan myös DIP:stä toipumista. Kuvassa 2 on esitetty kolmen interstitiaalisen tautiryhmän ennuste. DIP:n ennuste on paras ja oleellisesti parempi kuin interstitiaalisissa pneumonioissa, joiden tyyppisairaus on idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF, histopatologinen lyhenne UIP). Alveolaarinen proteinoosi Alveolaarinen proteinoosi (AP) on saanut viime vuosina osakseen huomiota lähinnä siksi, että siihen johtava geenivirhe löydettiin 1990-luvulla tavallaan yllättäen hematologisia sairauksia tutkittaessa. Luuytimen granulosyytti-makrofagikasvutekijän (GM-CSF) puutteen havaittiin johtavan AP:n tyyppisen taudin kehittymiseen hiirillä. Geenivirhe johti hiirillä kuten se johtaa myös ihmisillä PAS-positiivisen materiaalin kertymiseen alveolitilaan. Hiirillä GM-CSF:n anto vähensi taudin oireita ja ilmentymiä. Ihmisellä kyseistä geenivirhettä on raportoitu vain yksittäistapauksia; sen sijaan pääosa taudista liittyy GM-CSF:ään kohdistuvien IgG-vasta -aineiden muodostumiseen tupakanpolttajan keuhkoissa. Y D I N A S I A T Tupakoitsijan keuhkokuvassa usein todettavat diffuusit infiltraatit voivat olla lieviä parenkymaalisia reaktioita. Nämä reaktiot saattavat olla paljon uskottua yleisempiä. Tupakointi on tärkeä keuhkoparenkyymisairauksille altistava tekijä. Tupakoinnin lopettaminen parantaa yleensä täysin deskvamatiivisen interstitiaalipneumonian ja estää monien keuhkoparenkyymisairauksien etenemistä. Tupakoitsijan interstitiaalinen keuhkosairaus 1549
huomattavan kalliiseen GM-CSF-hoitoon asetettiin myös suuria toiveita. Langerhansinsoluhistiosytoosi KUVA 3. Alveolaarista proteinoosia sairastavan potilaan ohutleiketietokonetomografialöydös. Epäsäännölliset läiskittäiset muutokset molemmissa keuhkoissa (nuolet) tyypillisiä. Tässä leiketasossa erityisesti vasemmassa keuhkossa (kuvassa oikealla, suurempi nuoli) näkyy runsaasti muutoksia. Tosin AP:n on todettu liittyvän myös muihin sairauksiin, mm. hematologisiin syöpiin, infektioihin, elinsiirtoihin ja tiettyihin perinnöllisiin sairauksiin. Synnynnäisiä GM-CSF-reseptoripoikkeavuuksia, joihin liittyy AP, on maailmalla raportoitu vain muutamia (Seymour ja Presneill 2002, Trapnell ym. 2003). Aikuisilla noin 80 % tapauksista liittyy tupakointiin. Oirekuva on epäspesifinen kuten interstitiaalissa keuhkosairauksissa yleensä. Oireet kehittyvät vähitellen. Tulehdusparametrien poikkeavuus liittyy yleensä muihin tauteihin. Thorax kuvassa esiintyy diffuuseja infiltraatteja ja HRCT:ssä läiskittäisiä mattalasimaisia muutoksia (kuva 3), BAL-tutkimuksessa todetaan PAS-positiivista, alcian blue -negatiivista materiaalia sekä vaahtosoluja (foamy macrophages). Keuhkofunktiotutkimuksissa tulee esiin ensisijaisesti diffuusiokapasiteetin pienenemistä. BAL-tutkimus varmistaa diagnoosin noin 75 %:ssa tapauksista. Erotusdiagnostiikkaa on kuvattu taulukossa. Biopsiaa on pidetty parhaana menetelmänä diagnoosia varmistettaessa. Tautiin liittyy selvä spontaani paranemistaipumus (jopa kolmasosalla). Tehokkain hoito on keuhkohuuhtelu keittosuolaliuoksella. Sitä on käytetty 1960-luvulta lähtien. Se on edelleenkin ainoa hoitomuoto, joka parantaa näiden potilaiden ennustetta merkittävästi, vaikka esimerkiksi Langerhansinsoluhistiosytoosia pidetään harvinaisena sairautena, mutta se saattaa olla yleisempi kuin on arveltu. Nimitystä keuhkojen langerhansinsoluhistiosytoosi käytetään taudista, joka esiintyy aikuisilla pääosin vain keuhkomanifestaatioina. Aikaisemmin paikallisesta vain keuhkoja affisioivasta taudista on käytetty nimitystä eosinofiilinen granulooma. Sen sijaan monielinvarianteista on käytetty useitakin nimityksiä, esimerkiksi systeeminen histiosytoosi X, Letterer Siwen tauti ja Hand Schüller Christianin tauti. Taudin etiologia ja geneettinen tausta ovat epäselviä. Patogeneesi liittyy vahvasti tupakointiin (yli 90 %:lla). On myös todettu, että tupakansavulle altistuneelle hiirelle voi kehittyä samantyyppinen tulehdus kuin langerhansinsoluhistiosytoosissa. Kun tässä kokeessa altistus loppui, myös tauti parani. Langerhansin solut ovat erilaistuneita monosyytti-makrofagilinjan soluja. Niiden määrä lisääntyy yleensäkin tupakanpolttajan keuhkossa. Soluille tunnusomaisia piirteitä ovat ovat nk. Birbeckin granulat, jotka ovat elektronimikroskoopilla todettavia sauvamaisia rakenteita ja joiden solupinnalla esiintyy CD1a-antigeenia. Tätä antigeenia käytetään yhtenä diagnostiikan apuvälineenä. Monista sytokiineista varsinkin interleukiini 2 (IL-2) on liitetty langerhansinsoluhistiosytoosiin, ja yksittäistapauksissa IL-2-hoito on parantanut taudin. Noin neljäsosa potilaista on oireettomia. Tavallisimmat oireet ovat tässäkin taudissa epäspesifisiä: yskää ja hengenahdistusta. Thoraxröntgenlöydös on poikkeava useimmissa tapauksissa. Yleensä todetaan molemminpuolisia inter stiaalisia muutoksia pääosin keski- ja ylälohkoissa. Taudin edetessä mukaan tulee kystisiä muutoksia ja jopa kavitaatioita. HRCT antaa huomattavasti enemmän lisätietoa, sillä muutokset siinä ovat suhteellisen spesifisiä (kuva 4). Muutokset saattavat aiheuttaa erotusdiagnostisia ongelmia lähinnä emfyseeman suhteen. 1550 M. Myllärniemi ja V. Kinnula
A B Bronkoskopiassa ja bronkoalveolaarihuuhtelussa esiintyy runsaasti Langerhansin soluja, joiden esiintyminen varmistetaan CD1a-värjäyksellä. Torakoskooppinen keuhkobiopsia on herkin ja spesifisin tutkimusmenetelmä (Vassallo ym. 2002). Käytännössä langerhansinsoluhistiosytoosia epäillään tupakanpolttajalla, jolla todetaan ylä- tai keskilohkoon painottuvia molemminpuolisia infiltraatteja ja HRCT:ssä edellä lueteltuja tyypillisiä muutoksia. Taulukossa esitettyjen erotusdiagnostisia vaihtoehtojen lisäksi kyseeseen tulevat lähinnä lymfangioleiomyomatoosi ja emfyseema. Potilasta tulee kehottaa painokkaasti lopettamaan tupakointi, sillä spontaania parantumistaipumusta on todettu nimenomaan näillä potilailla. Joidenkin tutkimusten mukaan steroidihoidolla voidaan nopeuttaa parantumista, mutta tästä ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Lopuksi C KUVA 4. Histiosytoosi X. A) Vähäoireisella potilaalla, jonka thoraxkuva on normaali, esiintyy keuhkoissa kauttaaltaan pientä nodulaarisuutta (N) ja paksuseinäisiä ontelomaisia muutoksia (nuoli). B) Toisen potilaan tietokonetomografiakuvassa havaitaan pitkälle edennyt, jo emfyseemaa muistuttava tila (nuolet näyttävät runsaita ontelomaisia muutoksia). C) Muutokset ovat selvästi nähtävissä jo tavallisessa thoraxkuvassa. Näyttää siltä, että yksi laukaiseva tekijä idiopaattisen keuhkofibroosin (IPF/UIP) kehittymisessä tietyn geneettisen alttiuden omaavalla henkilöllä voisi olla tupakointi. Tupakointia ei kuitenkaan yleensä liitetä taudin syntyyn, ja tauti kehittyy usein myös tupakoimattomalle. Tupakoinnin aloittaminen on yksittäistapauksissa johtanut eosinofiilisen pneumonian puhkeamiseen (Watanabe ym. 2002). Toisaalta tupakointi saattaa»suojata» jonkin verran joiltakin hyväennusteisilta granulomatoottisilta keuhko sairauk silta, esimerkiksi sarkoidoosilta ja allergiselta alveoliitilta. On selvää, että tupakointi ei ole keino näiden tautien ehkäisyssä. Tavallisimmin löytyy jokin yleinen syy tupakoitsijan selvästi poikkeavaan keuhkokuvaan (esim. keuhkoahtaumatauti, siihen liittyvä infektio tai pneumonia tai keuhkosyöpä), mutta on hyvä tietää että nimenomaan tupakointiin liittyy myös interstitiaalisia keuhkoreaktioita, jotka ovat tavallisempia kuin on arveltu. Tupakoitsijalla yleisesti esiintyvän pienten hengitysteiden tulehduksen (RB-ILD) ja DIP:n erottaminen on käytännössä vaikeaa, ja raja saattaakin olla liukuva (oireettomasta hengitystietulehduksesta rajuun makrofagireaktioon). On mahdollista, että Tupakoitsijan interstitiaalinen keuhkosairaus 1551
lievät tupakointiin liittyvät keuhkoparenkyymireaktiot ovat tavallisempia kuin on arveltu mutta jäävät diagnosoimatta syistä, jotka johtuvat osittain potilaasta (tupakoitsija on tottunut tupakkayskäänsä) ja osin myös lääkäristä. On nimittäin totuttu näkemään juosteisuutta tupakoitsijan keuhkokuvassa, joten edellä mainitut muutokset voivat jäädä huomiotta, vaikka niillä olisi merkittävä lisäarvo myös motiivina tupakoinnin lopettamiseen. Kirjallisuutta American Thoracic Society / European Respiratory Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277 304. Flaherty KR, Toews GB, Travis WD, ym. Clinical significance of histological classification of idiopathic interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002;19:275 83. Kinnula V, Tukiainen P. Uusia tuulia fibroottisten keuhkosairauksien diagnostiikasta ja hoidosta. Duodecim, 2003. Ryu JH, Colby TV, Hartman TE, Vassallo R. Smoking-related interstitial lung diseases: a concise review. Eur Respir J 2001;17:122 32. Schwartz MI, King TE Jr. Interstitial lung disease. London: BC Decker Inc Hamilton, 2003. Seymour JF, Presneill JJ. Pulmonary alveolar proteinosis: progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:215 35. Taskinen E. Keuhkohuuhtelunäytteen sytologiaa. Kirjassa: Koivuniemi A, toim. Kliininen sytologia. Forssa: Kandidaattikustannus Oy, 1994, s. 221 32. Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2003;349:2527 39. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, Decker PA, Limper AH. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans -cell histiocytosis in adults. N Engl J Med 2002;346:484 90. Watanabe K, Fujimura M, Kasahara K, ym. Acute eosinophilic pneumonia following cigarette smoking: a case report including cigarettesmoking challenge test. Intern Med 2002;41:1016 20. MARJUKKA MYLLÄRNIEMI, LT, erikoislääkäri, kliininen opettaja marjukka.myllarniemi@hus.fi VUOKKO KINNULA, professori Helsingin yliopisto ja HYKS:n keuhkosairauksien klinikka PL 340, 00029 HUS 1552