14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) Sypatoieetit (adrenergiset aineet) Yleistä Sypatoieetit ovat lääkeaineita, jotka uistuttavat vaikutuksiltaan sypaattisen heroston välittäjäainetta noradrenaliinia. Tällaisia aineita ovat eliistön oat katekoliaiinit adrenaliini, dopaiini ja noradrenaliini. Lisäksi suuri joukko β-fenyylietyyliaiinijohdoksia ja uutaat keiallisesti näistä aineista täysin poikkeavat yhdisteet aiheuttavat saansuuntaisia vaikutuksia kuin sypaattisen heroston stiulaatio. Historiaa Klassisessa kokeessaan 1921 Otto Loewi osoitti, että sypaattisesta heropäätteestä vapautui stiuloitaessa ainetta, joka kiihdytti saakon sydäen lyöntitiheyttä saalla tavoin kuin adrenaliini. Myöhein on vahvistettu, että saakkoeläinten postganglionaarisen sypaattisen heron päätteestä todellakin vapautuu adrenaliinia. Nisäkkäissä adrenaliinin todettiin kuitenkin usein aiheuttavan erilaisia vaikutuksia kuin sypaattisen heron stiulaation ja eri nisäkäslajien sypaattisissa heroissa osoitettiin olevan noradrenaliinia oninkertaisesti eneän kuin adrenaliinia. Noradrenaliinin pitoisuuden eri kudoksissa todettiin olevan suoraan verrannollinen kudoksen sypaattisen herotuksen äärään. Lisäksi osoitettiin, että kissan sypaattista pernaheroa stiuloitaessa vereen vapautuu noradrenaliinia. Nykyään ollaankin yhtä ieltä siitä, että nisäkkäiden sypaattisen heroston päätteistä vapautuu noradrenaliinia; poikkeuksena ovat uutaat sypaattiset heropäätteet, joista vapautuu asetyylikoliinia. Postganglionaarisia sypaattisia heroja, joista vapautuu noradrenaliinia, niitetään adrenergisiksi heroiksi. Tää Dalen antaa nii vakiintui käyttöön ennen kuin oli sitovasti osoitettu, että sypaattisen heroston välittäjäaine on noradrenaliini. Myöhein on osoitettu sypaattisista heropäätteistä vapautuvan uitakin välittäjäaineita noradrenaliinin ohella, esi. neuropeptidi Y:tä, joka oduloi kohdekudoksen noradrenaliinivastetta. Lisäunuaisen ydin sisältää kaikkia kolea eliistön katekoliaiinia, eniten adrenaliinia ja niukasti dopaiinia. Oliver ja Schäfer osoittivat 1895 lisäunuaisuutteen kohottavan verenpainetta, ja tästä havainnosta alkoi sypatoieettejä koskeva tutkius. Noradrenaliini ja adrenaliini ovat saaneet latinasta johdetun niensä sijaintinsa perusteella (lat. ren = unuainen). Noradrenaliini = adrenaliini, jonka typpi on ilan radikaalia (n = Nitrogen, o = ohne, r = Radikal). Pohjois-Aerikassa käytetään kreikkalaisperäisiä terejä (kreik. nephros = unuainen) epinefriini (= adrenaliini) sekä norepinefriini (= noradrenaliini). 223
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit Sypaattisen heroston erkitys ja toiinta Autonoisen heroston osana sypaattinen herosto säätelee rauhasten, sileän lihaksen ja sydäen toiintaa sekä lisäksi lukuisia aineenvaihduntatoiintoja. Käytännössä todetaan usein, että sypaattisen heroston ärsytys vaikuttaa päinvastoin kuin parasypaattisen heroston ärsytys: esierkiksi siläterä laajenee sypaattisen ja supistuu parasypaattisen ärsytyksen vaikutuksesta. Eräissä kudoksissa on kuitenkin vain sypaattinen tai vain parasypaattinen herotus;. pikkuvaltioihin tulee lähes yksinoaan sypaattisia heroja. Sypaattisen ja parasypaattisen heroston erkitys elien toiinnalle ei ole aina yhtä suuri silloinkaan, kun elintä herottaa kupikin. Kuten taulukosta 14-1 käy ili, sypaattisen heroston stiulaatio aiheuttaa hyvin onia vaikutuksia. Se saa aikaan yös adrenaliinin vapautuista lisäunuaisen ytiestä. Adrenaliinin vaikutukset tehostavat ja täydentävät sypaattisen heroston stiulaation vaikutuksia, vaikka nää vaikutukset eivät aina olekaan identtisiä. Taulukko 14-1. Adrenergisten reseptorien aktivaation välittäiä vaikutuksia eri eliissä ja kudoksissa. Elin tai kudos Reseptori Vaikutus Sydän sinussoluke β 1 Lyöntinopeus kiihtyy eteis-kaiosoluke β 1 Johtuisnopeus lisääntyy eteiset ja kaiot β 1 Supistuvuus, johtuinen ja ärtyvyys lisääntyvät Verisuonet luurankolihaksiin α ja β α 1 ja α 2 g vasokonstriktio aksaan α ja β β 2 g vasodilataatio ihoon ja liakalvoihin α aivoihin α keuhkoihin α ja β sepelvaltiot α ja β Ruoansulatuskanava sulkijalihakset α 1 Supistus ahalaukku α ja β Relaksaatio suolisto α ja β Motiliteetin väheneinen Keuhkoputkien sileä lihas β 2 Relaksaatio Silä iiriksen radiaalilihas α 1 Supistus (pupilli laajenee) siliaarilihas (ukauttajalihas) β 2 Relaksaatio Iho pilootoriset lihakset α 1 Supistus Kohtu α Supistus β 2 Relaksaatio Virtsarakko tyhjentäjälihas (detrusor) β 2 Relaksaatio sulkijalihakset α 1 Supistus Verihiutaleet α 2 Aggregaatio 224
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) Adrenergiset reseptorit (adrenoseptorit) Sypatoieetit aktivoivat sypaattisten postganglionaaristen herojen kohde-eliissä olevia spesifisiä adrenergisiä reseptoreita eli adrenoseptoreita. Jo Dalen töiden perusteella vuodesta 1913 tiedettiin, että sypatoieettien oninaiset vaikutukset eivät voineet johtua yhden välittäjäaineen vaikutuksesta yhdenlaiseen reseptoriin. Selityksen esitti vasta vuonna 1948 Ahlquist. Hän päätteli, että adrenergisen heron kohde-eliissä on useanlaisia reseptoreita. Ahlquist oli verrannut useiden sypatoieettisten aiinien suhteellista kykyä aiheuttaa tiettyjä sypaattisen heroston välittäiä toiintoja, kuten vaikutusta verisuonistoon, sydäeen, kohtuun ja suolistoon useissa eri eläinlajeissa. Kokeittensa perusteella hän totesi, että sypatoieettien vaikutukset voitiin jakaa kahteen ryhään. Ahlquist päätteli näiden vaikutuserojen johtuvan siitä, että sypaattisen heron kohde-eliessä on kahdenlaisia reseptoreita, α- ja β-adrenoseptoreita. Vaikutukset ääräytyvät sen ukaan, ikä reseptori aktivoituu. Lopullisen vahvistuksen usean eri adrenoseptorialatyypin oleassaolosta antoivat spesifisillä reseptorinsalpaajilla suoritetut kokeet (ks. luku 15) ja yöhein adrenergisten reseptorien geenien löytyinen ja karakterisointi (tietoruutu L14). α-reseptorit ovat keskenään erilaisia ja ne jopa aktivoivat eri toisiolähettijärjesteliä. α 1 -reseptoreiksi niitetään klassisia sileälihassolujen, ja rauhassolujen postsynaptisia α-reseptoreita ja niitä koodaavia geenejä on löydetty kole. α 2 -reseptorit, joita on yös kole alatyyppiä, sijaitsevat pääasiassa presynaptisesti adrenergisten herojen päätteissä säädellen heroärsytyksen seurauksena tapahtuvaa noradrenaliinin vapautuista. Myös kolinergisten herojen päätteissä. suolistossa on α 2 -reseptoreita, joiden aktivoituessa asetyylikoliinin vapautuinen vähenee. Postsynaptisesti α 2 -reseptoreita on. eräissä verisuonissa sekä keskusherostossa. Verihiutaleissa, jotka eivät ole herotettua kudosta, α 2 -reseptorit välittävät aggregaatiota. Farakologisin ja olekyylibiologisin perustein β-reseptoreita on osoitettu olevan kole alatyyppiä: β 1 -reseptoreita on pääasiassa sydäessä, β 2 -reseptoreita taas sileässä lihaksessa, kuten verisuonissa ja keuhkoputkissa sekä. aksassa. β 3 -adrenoseptoreita on erityisesti rasvakudoksessa ja noradrenaliinin tiedetään sitoutuvan niihin herkein kuin adrenaliinin. On yös viitteitä neljännen alatyypin (β 4 -adrenoseptori) oleassaolosta. Adrenaliini aktivoi β 2 -adrenoseptorin pienepinä pitoisuuksina kuin noradrenaliini, utta β 1 - adrenoseptoriin adrenaliinilla ja noradrenaliinilla on saanlainen affiniteetti. Adrenergiset reseptorit sijaitsevat solukalvossa. Ne ovat G-proteiineihin liittyviä reseptoreita, joiden vastaanottaat viestit välittyvät G-proteiinien avulla toisioläheteille (luku 2 ja tietoruutu L14). α 1 -reseptorien aktivoituisesta seuraa fosfolipaasi C:n aktivaatio ja uodostuu toisiolähetteinä inositoli-1,4,5-trisfosfaattia ja diasyyliglyserolia, inkä seurauksena vapaan Ca 2+ -ionin pitoisuus suurenee solun sisällä. α 2 -reseptorien aktivoituessa adenylaattisyklaasi estyy α- ja ß-adrenergiset reseptorit α -adrenergisten reseptorien alatyypit ß-adrenergisten reseptorien alatyypit toisiolähetit 225
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit TIETORUUTU L14 ADRENERGISET RESEPTORIT Adrenergiset reseptorit jaettiin alun perin α- ja β- adrenergisiin reseptoreihin niitä aktivoivien lääkeaineiden suhteellisen voiakkuuden ja kudosvasteiden ukaisesti. Reseptorigeenien kloonaus ja reseptorialatyyppien kytkeytyinen eri toisiolähettiekaniseihin on tehnyt ahdolliseksi tarkean jaon, joka on esitetty kuvassa A. Adrenergiset reseptorit jaetaan nykyään koleen päätyyppiin, α 1 -, α 2 - ja β-reseptoreihin, joissa kussakin on kole alatyyppiä. Kaikki adrenergiset reseptorit kytkeytyvät G-proteiineihin. Yleistäen voidaan sanoa, että α 1 -adrenergisissä reseptoreissa signaali siirtyy G q/11 -proteiinien välityksellä fosfolipaasi C (PLC) -entsyyin aktivaation kautta, α 2 - adrenergisissä reseptoreissa G i -proteiinien välityksellä adenylaattisyklaasin eston kautta ja β-adrenergisissä reseptoreissa G s -proteiinien välityksellä adenylaattisyklaasin stiulaation kautta. Kuten taulukossa 1 esitetään, saattaa vasteenvälittäjinä ja toisiolähetteinä toiia kuitenkin uitakin ekaniseja reseptorin, kudoksen ja tilanteen ukaan. Joidenkin vasteiden tarkka välitysekanisi tunnetaan huonosti. Kuvassa B on esitetty kaavaaisesti kunkin adrenergisen reseptorin päätyypin toisiolähettiekanisit ja niiden kytkeytyinen edelleen uihin solunsisäisiin säätelyjärjesteliin. Taulukko 1: Adrenergisten reseptorien vasteenvälittäjät ja toisiolähettiekanisit. α 1 -reseptorit G q fosfolipaasi C h G q fosfolipaasi D h G q? fosfolipaasi A 2 h α 2 -reseptorit G i adenylaattisyklaasi i G i kaliukanava h G o kalsiukanava (L- ja N-tyyppi) i G q fosfolipaasi C, fosfolipaasi A 2 h G s adenylaattisyklaasi h β-reseptorit G s adenylaattisyklaasi h G s kalsiukanava (L-tyyppi) h Sen, iten sypaattisesta heropäätteestä ja lisäunuaisesta vapautuvat noradrenaliini ja adrenaliini vaikuttavat kohde-eliiin, ääräävät kohdekudoksessa olevat reseptorialatyypit ja niiden keskinäinen suhde. Monet kudokset ilentävät useita adrenergisiä reseptoreita koodaavia geenejä, ikä lisää eliistön säätelyahdollisuuksia eri fysiologisissa tilanteissa. Taulukossa 2 on esitetty kunkin adrenergisen reseptorialatyypin pääasialliset sijainnit eliistössä. Reseptorin sijaintijakauan tunteinen auttaa yärtäään niiden fysiologista toiintaa. Markku Koulu Taulukko 2: Adrenergisten reseptorien sijainti kudoksissa. Reseptori α 1A α 1B α 1D α 2A α 2B B. Sijainti sileälihas, unuainen, eturauhanen, aksa, sylkirauhaset perna, aksa, sileälihas, sydän (verisuonten) sileälihas, aivot aivot, selkäydin, haia, rasvakudos, unuainen, verihiutaleet, sypaattiset heropäätteet verisuonten sileälihas, uu sileälihas, unuainen A. α 2C β 1 aivot, selkäydin sydän, rasvakudos, aivot, käpylisäke, unuaisen jukstagloerulaarisolut β 2 verisuonten sileälihas, keuhkoputkien sileälihas, kohtu, aksa, haia, aivot, poikkijuovainen lihas, sydän β 3 rasvakudos, suolisto, aivot, poikkijuovainen lihas 226
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) ja solunsisäisen syklisen AMP:n pitoisuus pienenee. β-reseptorien aktivoituista seuraa adenylaattisyklaasin aktivoituinen ja syklisen AMP:n pitoisuuden lisääntyinen. Syklinen AMP aktivoi spesifisen proteiinikinaasin, joka fosforyloi ja siten säätelee onien proteiinien toiintaa. Paitsi aktivoialla adenylaattisyklaasientsyyi, kudosten syklisen AMP:n pitoisuutta voidaan suurentaa estäällä syklistä AMP:a hajottavan fosfodiesteraasin toiintaa. Esierkiksi etyyliksantiinit, kuten kofeiini ja teofylliini, estävät fosfodiesteraasia. Sypatoieettien fysiologiset ja farakologiset vaikutukset Sydän ja verisuonet Sypaattinen herosto on eliistön tärkein kardiovaskulaarisen tonuksen säätelijä. Lääkeaineet, jotka uuttavat sypaattista tonusta, vaikuttavat ennen kaikkea verenkiertoon. Sypatoieettien verisuonivaikutukset vaihtelevat eri kudoksissa (ks. taulukko 14-1). Ne kohdistuvat pääasiallisesti prekapillaarisiin pikkuvaltioihin ja sulkijalihaksiin ja jossakin äärin yös laskioihin ja suurepiin valtioihin. Sypatoieettien verisuonivaikutukset välittyvät α 1 -, α 2 - ja β 2 -reseptorien avulla. α 1 -reseptoreita on postsynaptisesti lähellä presynaptista heropäätettä, inkä vuoksi ne aktivoituvat heropäätteistä vapautuvan noradrenaliinin vaikutuksesta, kun taas uualla sileälihassolussa sijaitsevat α 2 -reseptorit aktivoituvat pääasiassa verenkierron ukana kulkevan adrenaliinin vaikutuksesta. Kaikkialla eliistössä ruoansulatuskanavaa lukuun ottaatta sileä lihas supistuu α-reseptorien aktivoituessa, jolloin solulian vapaan Ca 2+ :n pitoisuus kasvaa. Tällä ekanisilla sypatoieetit supistavat ihon, liakalvojen ja splanknikusalueen verisuonia. β 2 -reseptorivaikutuksen vuoksi sypatoieetit laajentavat verisuonia relaksoidessaan sileää lihasta. Relaksaatio seuraa syklisen AMP:n aktivoitua spesifisen proteiinikinaasin, joka fosforyloi ja siten inaktivoi yosiinin kevytketjukinaasin. Erityisen selvästi sypatoieettien verisuonia laajentava vaikutus on havaittavissa poikkijuovaisten lihasten verisuonissa. Poikkijuovaisen lihaksen verisuonissa on sekä α 1 - että β 2 -reseptoreita. β-reseptoreita aktivoiaan tarvitaan vähäisepi adrenaliinipitoisuus kuin α-reseptorien aktivoiiseen, ja siksi adrenaliini supistaa vasta suurina annoksina poikkijuovaisen lihaksiston verisuonia. Myös aksan verisuonissa on sekä α- että β-reseptoreita. Ihisellä pienet adrenaliiniannokset lisäävät aksan verenkiertoa, utta noradrenaliini, joka ei juurikaan aktivoi β 2 -reseptoreita, vähentää sitä. verisuonet ihon, liakalvojen ja splanknikusalueen verisuonet poikkijuovaisen lihaksen verisuonet aksa 227
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit unuainen dopaiinin verisuonivaikutukset aivojen verisuonet keuhkojen verisuonet sepelvaltiot sydänvaikutukset positiivinen kronotrooppinen vaikutus positiivinen inotrooppinen vaikutus johtuisnopeus spontaani aktiivisuus Adrenaliini ja noradrenaliini huonontavat (annoksina10 µg/in) unuaisverenkiertoa supistaalla efferenttejä pikkuvaltioja. Vaikutuksen välittää α-adrenoseptori. Munuaisten β 1 -adrenoseptorien aktivoituessa erittyy reniiniä, joka aiheuttaa verisuonten supistuista reniini-angiotensiinijärjestelän kautta. Sen sijaan β 2 -adrenoseptorien aktivaatio laajentaa verisuonia ja parantaa unuaisverenkiertoa. Kolannella endogeenisellä katekoliaiinilla dopaiinilla on spesifinen unuaisverisuonia laajentava vaikutus, joka välittyy unuaisverisuonissa olevien dopaiinireseptorien aktivoituisen kautta. Munuaisverisuoniston lisäksi vasodilataatiota välittäviä DA 1 - dopaiinireseptoreita on suoliliepeen suonissa sekä yös sepel- ja aivosuonissa. Dopaiinin DA 2 -reseptori sijaitsee presynaptisesti adrenergisten herojen päätteissä. Sen aktivoituessa noradrenaliinin vapautuinen vähenee. Useipia uita perifeerisiä valtioita dopaiini supistaa stiuloialla α-reseptoreita. Pienet dopaiiniannokset lisäävät kuitenkin varsin selektiivisesti ihisen unuaisverenkiertoa vaikuttaatta verenpaineeseen tai sydäen lyöntinopeuteen. Adrenaliini ja noradrenaliini supistavat keuhkoverisuonia, joissa on sekä α- että β-reseptoreita. Tavanoaisina annoksina isoprenaliini ei vaikuta lainkaan keuhkoverenkiertoon. Sypatoieettejä ihiselle annettaessa havaittava keuhkoverenpaineen kohoainen johtuu suuriaksi osaksi vasean eteisen paineen noususta ja siitä, että veriäärä keuhkoverenkierrossa lisääntyy suurten laskioiden supistuessa. Sypatoieettien liika-anto voi aiheuttaa kuoleaan johtavan keuhkopöhön kapillaaripaineen lisääntyessä. Sypatoieettien aiheuttaa sepelvaltiovirtauksen lisääntyinen johtuu pääasiassa niiden sydänvaikutuksista. Sydäen lisääntynyt supistusvoia ja hapenkulutus johtavat etaboliseen vasodilataatioon, joka suurelta osin välittyy yosyyteistä vapautuvan adenosiinin avulla. Sydäen adrenergiset reseptorit ovat pääasiassa β 1 -tyyppiä. Niitä on yokardiuissa, tahdistajasolukkeissa ja uissa johtoratajärjestelän soluissa. Näiden reseptorien aktivoituessa: 1) sydäen lyöntinopeus lisääntyy (= positiivinen kronotrooppinen vaikutus), ikä johtuu sinussolukkeen solujen depolarisaation nopeutuisesta 2) eteisten ja kaioiden supistusvoia lisääntyy (= positiivinen inotrooppinen vaikutus); oinaista on, että systole lyhenee ja sydäen lyöntivolyyi lisääntyy, sydäen hapenkulutus kasvaa huoattavasti ja niin ollen sydäen hyötysuhde (työ verrattuna hapenkulutukseen) vähenee 3) ipulssien johtuisnopeus sydäessä lisääntyy 4) kaioissa sijaitsevien tahdistajasolujen spontaani aktiivisuus lisääntyy ja tästä saattaa seurata kaioperäisiä rytihäiriöitä, esi. ekstrasystolioita, takykardiaa ja jopa fibrillaatiota (kaiovärinä). 228
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) Näiden vaikutusten ekanisia solutasolla selvitettäessä on havaittu, että ß 1 -adrenoseptorien aktivoituessa jännitteen sääteleät kalsiukanavat avautuvat yhä eneän ja siten Ca 2+ :n pääsy soluun lisääntyy. Tää on seurausta kalsiukanavien fosforyloituisesta syklisen AMP:n aktivoidessa spesifisen proteiinikinaasin. Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen ekanisina on yös supistuista välittävän järjestelän herkistyinen kalsiuille esi. troponiini C:n fosforyloituessa. Intaktin eliistön verenkiertojärjestelään sypatoieetit vaikuttavat paitsi suoraan α- ja β-reseptorien välityksellä, yös epäsuorasti hoeostaattisten refleksien välityksellä. Tätä selvittää kuvassa 14-1 esitetty koe, jossa nuorille terveille iehille on infusoitu laskioon 15 inuutin ajan pieniä ääriä noradrenaliinia, adrenaliinia, isoprenaliinia ja dopaiinia ja seurattu verenkierron vasteita. Kaikki sypatoieetit nostivat systolista verenpainetta, noradrenaliinin vaikutus oli voiakkain. Noradrenaliini nosti yös diastolista verenpainetta, adrenaliini taas laski sitä hiean ja isoprenaliini vielä eneän. Näin noradrenaliini nostaa keskipainetta ja isoprenaliini laskee; adrenaliini puolestaan ei uuta sitä juuri lainkaan. Dopaiini oli vaikutukseltaan adrenaliinin kaltainen, utta sitä tarvittiin 50 100 kertaa niin suuri annos kuin adrenaliinia. Erillään toiivan sydäen lyöntitiheyttä sypatoieetit nopeuttavat; noradrenaliini ja adrenaliini suunnilleen yhtä paljon ja isoprenaliini eniten. In vivo noradrenaliini kuitenkin hidastaa lyöntitiheyttä. Tää johtuu noradrenaliinin aiheuttaasta verenpaineen noususta. Verenpaineen kohotessa aortan kaaren ja karotissinuksen baroreseptorit stiuloituvat ja aiheuttavat vagusheron välityksellä sydäen lyöntien hidastuisen reflektorisesti.tää reflektorinen vaikutus peittää noradrenaliinin suoran vaikutuksen sydäen lyöntitiheyteen. Se voidaan estää atropiinilla tai koe-eläiessä katkaise- solutason ekanisi kardiovaskulaariset kokonaisvaikutukset syke Kuva 14-1. Noradrenaliini-, adrenaliini-, isoprenaliini- ja dopaiini-infuusion (15 in) kardiovaskulaariset vaikutukset. 229
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit sydäen inuuttitilavuus verenpaine alla vagusherot. Adrenaliini ja isoprenaliini nopeuttivat lyöntitiheyttä yös intaktissa eliistössä, koska ne eivät nosta keskiverenpainetta ja aiheuta näin ollen vaguksen reflektorista stiulaatiota. Sydäen inuuttitilavuuteen (cardiac output) noradrenaliini ei juuri vaikuta, koska lyöntitiheyden hidastuinen ja lyöntivolyyin suureneinen kopensoivat toisensa. Sekä adrenaliini että tavallisesti yös isoprenaliini lisäävät sydäen inuuttivolyyiä. Perifeeristä vastusta noradrenaliini lisää aktivoidessaan α 1 -reseptoreita, ja tästä seuraa. splanknikusalueen ja poikkijuovaisten lihasten verisuonien supistuinen. Sen sijaan adrenaliini ja vielä eneän isoprenaliini vähentävät perifeeristä vastusta, ikä johtuu niiden vaikutuksesta arteriolien sileän lihaksen β-reseptoreihin. Näin ollen pienet adrenaliiniannokset, jotka ensisijaisesti aktivoivat β 2 -reseptoreita, vähentävät perifeeristä vastusta. Isoprenaliini vaikuttaa voiakkaasti verisuonten β-reseptoreihin utta ei juuri lainkaan α- reseptoreihin, joten se pienentää perifeeristä vastusta eneän kuin adrenaliini. Noradrenaliini nostaa systolista verenpainetta pääasiassa siksi, että se supistaa ääreisverisuonia. Adrenaliini ja etenkin isoprenaliini nostavat systolista verenpainetta, koska ne lisäävät sydäen inuuttitilavuutta aiheuttaessaan sekä positiivisen krono- että inotrooppisen vaikutuksen. Minuuttitilavuuden lisääntyinen vastustaa systolisen verenpaineen aleneista, joka uutoin seuraisi näiden sypatoieettien aiheuttaasta perifeerisen vastuksen pieneneisestä. Suuret adrenaliiniannokset saattavat nostaa diastolistakin verenpainetta, koska silloin adrenaliinin α-reseptoreihinkin kohdistuvat vaikutukset tulevat esiin. Suuret isoprenaliiniannokset sen sijaan laajentavat verisuonia niin voiakkaasti, että ne laskevat sekä systolista että diastolista verenpainetta. Vaikutus hengityseliiin β 2 -reseptoreita aktivoivat sypatoieetit aiheuttavat keuhkoputkien sileän lihaksen relaksaation ja siten keuhkoputkien laajeneisen. Tää vaikutus tulee parhaiten esiin supistuneessa keuhkoputkessa esi. astapotilaalla tai anafylaktisessa sokissa, jonka hoidossa adrenaliini on ensisijainen lääke. Adrenaliini vähentää keuhkoputkien liakalvoturvotusta. Tää on α-reseptorivaikutus, ja ekanisia käytetään hyväksi nuhatipoissa nenän liakalvojen verentungoksen vähentäiseksi. β 2 -reseptoria stiuloivien sypatoieettien on todettu estävän antigeenin aiheuttaaa histaiinin y. välittäjäaineiden vapautuista syöttösoluista. Tää vaikutus on edullinen astassa ja allergisissa tiloissa (ks. hengityselinten sairauksien lääkehoito, luku 30). 230
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) Vaikutukset uihin sileälihaskudoksiin, avorauhasiin ja poikkijuovaiseen lihakseen Adrenergisiä reseptoreita on sileässä lihaksessa yös uualla kuin verisuonissa ja keuhkoputkissa. Vaikutukset ratkaisee se, inkätyyppinen reseptori on kyseessä. Yleensä α-reseptorin aktivaatio aiheuttaa sileän lihaksen supistuisen ja β-reseptorin aktivaatio relaksoituisen. Kuten jo edellä ainittiin, poikkeuksena on suolen seinään sileä lihas, jossa on sekä α- että β-reseptoreita: kuankin aktivoituessa suolen sileä lihas relaksoituu ja spontaaniliikkeet estyvät. Osasyynä relaksaatioon on, että presynaptisten α 2 -heteroreseptorien aktivoituessa estyy asetyylikoliinin y. eksitatoristen välittäjäaineiden vapautuinen suolen intrauraalisista heropleksuksista. Suolen sileälihassoluissa on yös α-reseptoreita, joiden aktivoituessa solu hyperpolarisoituu kaliuläpäisevyyden lisääntyessä. Sen sijaan ruoansulatuskanavan sulkijalihakset supistuvat α-reseptorin aktivoituessa. Virtsarakko relaksoituu (β 2 -vaikutus), utta sen sulkijalihakset supistuvat (α 1 -vaikutus) sypatoieettien vaikutuksesta. Sypaattinen herosto osallistuu yös eturauhasen supistuisen, erektion ja sieensyöksyn säätelyyn (ks. Taulukko 10 1). Kohtulihaksessa on sekä α- että β-reseptoreita. Edellisten aktivaatio aiheuttaa supistuisen, jälkiäisten raskauden aikana relaksaation. β 2 -reseptoria selektiivisesti stiuloivia sypatoieettejä on käytetty kohdun supistusten ja uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen estäiseen. Silään sypatoieetit vaikuttavat useilla tavoin. Musculus dilator pupillaen α 1 -reseptorien aktivoituessa tää lihas supistuu ja siläterä laajenee. Sypatoieetit alentavat silänpainetta. Tään vaikutuksen oletetaan perustuvan sekä kaionesteen uodostuisen estyiseen että sen poisvirtauksen lisääntyiseen. Vaikutus välittynee ainakin osittain α 2 -reseptorien kautta, utta yös β 2 - reseptorien aktivaation on todettu alentavan silänpainetta. Toisaalta β-reseptorin salpaajien tiedetään alentavan silänpainetta, inkä vuoksi niitä käytetään paikallisesti glaukooan hoidossa. Karvankohottajalihaksissa on α-reseptoreita. Niiden aktivoituessa esi. kissalla karvat nousevat pystyyn ja ihisellä iho nousee kananlihalle. Tietyillä alueilla esi. käenpohjissa α-adrenoseptorien aktivaatio saa aikaan hien eritystä. Sylkirauhasissa adrenoseptorien aktivaatio saa aikaan niukan, paksun ja sitkeän syljen erityksen. Adrenaliini ja uut sypatoieetit vaikuttavat poikkijuovaisen lihaksen säikeiden supistuvuuteen. Ihisessä β 2 -adrenoseptorin agonistit aiheuttavat huoattavaa vapinaa. Pelkoon tai kiihtyykseen liittyvä vapina johtuu tästä vaikutuksesta. Urheilijoiden dopingaineena lihasvoiaa lisääään käyttää klenbuteroli on β 2 -agonisti. sileä lihas iho suoli rakko kohtu silä hiki sylki poikkijuovainen lihas 231
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit Metaboliset vaikutukset energiavarastojen obilisoituinen Katekoliaiinien vaikutukset eliistön aineenvaihduntaan (taulukko 14-2) voidaan jakaa kahteen ryhään: ne 1) obilisoivat energiavarastoja (glykogenolyysi ja lipolyysi) ja 2) kiihdyttävät eliistön aineenvaihduntanopeutta (ns. kalorigeeninen vaikutus). Ihisen hapenkulutusta terapeuttiset adrenaliiniannokset lisäävät 20 30 %. Katekoliaiinit aiheuttavat ennen kaikkea aksan glykogeenin pilkkoutuisen glukoosiksi, josta seuraa hyperglykeia, sekä rasvakudoksen triglyseridien pilkkoutuisen vapaiksi rasvahapoiksi, jolloin niiden pitoisuus veressä suurenee. Katekoliaiinit saavat yös uut kudokset kuten poikkijuovaisen lihaksen, sileän lihaksen ja sydänlihaksen pilkkoaan energiavarastojaan (kuva 2-13). Lisäksi sypatoieetit lisäävät glukoosin uodostuista ainohapoista (glukoneogeneesi), jolloin hyperglykeiaa aiheuttava vaikutus vahvistuu. Sypatoieettien vaikutuksia hiilihydraattien aineenvaihduntaan välittävät etupäässä α 1 - ja β 2 -reseptorit sekä lipolyysiin β 1 - ja β 3 -reseptorit. Insuliinineritystä katekoliaiinit pääasiassa estävät α 2 -adrenoseptorien välityksellä, utta jonkin verran lisäävät β- adrenoseptorien välityksellä. β 2 -adrenoseptorien aktivaatio edistää kaliuin soluunottoa, josta saattaa seurata plasan kaliupitoisuuden pieneneinen esi. voiakkaassa stressissä. Toisaalta näiden reseptorien salpaus voi korostaa fyysisen harjoituksen aiheuttaaa plasan kaliupitoisuuden suureneista. Monissa kudoksissa sypatoieetit aiheuttavat sekä aineenvaihdunnan että toiinnan uutoksia. Esierkiksi sydäen kontraktiovoian lisääntyinen ja Taulukko 14-2. Katekoliaiinien etabolisia vaikutuksia eri kudoksissa. Kudos Pääasiallinen eta- Välittävä Vaikutus bolinen vaikutus reseptori Maksa Lisääntynyt glykoge- α 1 ja β 2 Lisääntynyt glukoosin nolyysi ja glukoneo- vapautuinen, geneesi hyperglykeia Rasvakudos Lisääntynyt lipolyysi β 1 ja β 3 Lisääntynyt tai vähentynyt Lipolyysin esto α 2 vapaiden rasvahappojen vapautuinen Luurankolihas Lisääntynyt glykoge- β 2 Kontraktiovoia nolyysi lisääntyy, vapina Haian β-solut Insuliinineritys estyy α 2 Hyperglykeia Haian β-solut Insuliinineritys β 2 Hypoglykeia lisääntyy Munuaisten Reniinineritys lisään- β 1 Angiotensiinin I:n uojuksta- tyy dostuinen lisääntyy gloerulaarisolut 232
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) hiilihydraatti- ja lipidiaineenvaihdunnan kiihtyinen tukevat toisiaan. Presynaptiset heropäätteet Noradrenaliinin vapautuista ja uodostusta säätelevät heropäätteen kalvossa sijaitsevat presynaptiset reseptorit. Näistä tärkein on α 2 -adrenoseptori, autoreseptori, jonka aktivoituessa noradrenaliinin vapautuinen estyy. Adrenergisia agonisteja, joilla on erityistä affiniteettia α 2 -reseptoriin, ovat esierkiksi deksedetoidiini, klonidiini ja α-etyylidopasta uodostuva α-etyylidopaiini. Ne estävät noradrenaliinin vapautuista ja vähentävät siten sypaattisen heroärsytyksen välitystä. Tällöin ne vaikuttavat päinvastoin kuin perinteiset adrenergiset agonistit, joiden kliininen käyttö perustuu niiden postsynaptisia adrenoseptoreita aktivoiviin oinaisuuksiin ja siis sypaattisen heroärsytyksen välityksen lisääntyiseen. Adrenergisissä heropäätteissä on yös β 2 -adrenergisiä reseptoreita, joiden aktivoituessa noradrenaliinin vapautus hiean lisääntyy. Vaikutukset keskusherostoon Katekoliaiinit pääsevät keskusherostoon hyvin huonosti, ja siksi esi. rauhattouus ja tuskan tunne, joita todetaan ruiskutettaessa adrenaliinia ihiseen, ovat todennäköisesti sekundaarisia vaikutuksia. Koe-eläinten aivokaioon ruiskutettuna adrenaliini ja noradrenaliini aiheuttavat uneliaisuutta. Tätä vaikutusta välittänevät sentraaliset α 2 -adrenoseptorit. Ydinjatkoksen alueella sijaitsevat α 2 -reseptorit välittävät noradrenaliinin ja ahdollisesti adrenaliinin vaikutuksia verenkiertoon. Niiden aktivoituessa sypaattisen heroston aktiivisuus vähenee, verenpaine laskee ja sydäen syke hidastuu. Muita keskusheroston α 2 -reseptorien aktivoituessa ileneviä vaikutuksia ovat sedaatio sekä anksiolyyttinen ja antinosiseptiivinen (kipuaistiusta vähentävä) vaikutus. Näitä iliöitä on pyritty hyödyntäään suoalaisessa lääkekehittelyprojektissa, jonka tuloksena on tuotettu sekä α 2 - adrenergisiä reseptoreita aktivoivia (detoidiini, deksedetoidiini, edetoidiini) että niitä salpaavia yhdisteitä (atipaetsoli). Eräitä sypatoieettejä, kuten afetaiinia ja efedriiniä, jotka pääsevät hyvin keskusherostoon, on käytetty väärin huueina ja doping-aineina niiden keskusherostoa kiihottavan vaikutuksen vuoksi. Keskusherostoon kulkeutuvien sypatoieettien vaikutukset ovat ekanisiltaan pääasiassa epäsuoria, ja ne vapauttavat noradrenaliinin ohella yös dopaiinia ja 5-hydroksitryptaiinia. Näin ollen niiden vaikutukset (esi. unettouus, väsyystä poistava sekä ruokahalua vähentävä vaikutus) eivät todennäköisesti välity saojen reseptorien kautta kuin perifeeriset vaikutukset. pääsy keskusherostoon verenkiertovaikutukset sedaatio epäsuorat sypatoieetit 233
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit Eri sypatoieetit Rakenne ja sen suhde vaikutukseen Sypatoieettien rakenne äärää niiden sitoutuisen adrenergisiin reseptoreihin (affiniteetti) ja siten niiden vaikutuksen profiilin ja voiakkuuden. Rakenne äärää yös sen, iten sypatoieetit toiivat katekoliaiineja etaboloivien entsyyien ja soluunoton substraatteina (ks. luku 10). Useiat sypatoieetit ovat rakenteeltaan β-fenyylietyyliaiinin johdoksia (taulukko 14-3). Lisäksi eräät uut yhdisteet, kuten tietyt iidatsoliinijohdokset, voivat tarttua α-adrenergisiin reseptoreihin, joita ne aktivoivat tai salpaavat. Itse β-fenyylietyyliaiinilla ei ole affiniteettia adrenergisiin reseptoreihin, eikä se voi aktivoida niitä. Sillä on kuitenkin affiniteettia eliistön uihin noradrenaliinia ja adrenaliinia käsitteleviin ekaniseihin (takaisinotto, varastogranulat), ja tätä kautta se aiheuttaa epäsuorasti sypatoieettisen vaikutuksen. Fenyylietyyliaiinin johdosten vaikutuksia vertailtaessa ovat selvinneet seuraavat seikat: ainoryhän substituutio aroaattisen renkaan substituutio ß-hiiliatoin substituutio α-hiiliatoin substituutio optinen isoeria Mitä suurepi alkyylisubstituentti on, sitä eneän on β-vaikutusta. Maksiaalinen α- ja β-vaikutus syntyy, kun 3- ja 4-kohdassa on hydroksyyliryhä. Hydroksyyliryhä estää kulkeutuista keskusherostoon (esi. tyraiini vs. afetaiini). Hydroksyyliryhät aroaattisen renkaan 3- ja 5-kohdissa lisäävät selektiivisyyttä β 2 -reseptoriin (terbutaliini, fenoteroli). Hydroksyyliryhien odifiointi (salbutaoli) heikentää COMT:n hajottavaa vaikutusta sekä ottoa heropäätteeseen. Hydroksyyliryhä lisää sekä α- että β-vaikutusta. Substituentti α-hiilessä estää MAO:n hajottavan vaikutuksen ja lisää affiniteettia α 2 -adrenoseptoriin. Vasealle kääntävät isoeerit ovat biologisesti aktiivisia. Iidatsoli- ja iidatsoliinirakenteen perusteella on kehitetty yhdisteitä, joilla on selektiivinen affiniteetti α-adrenoseptoreihin, etenkin α 2 -adrenoseptoriin. Suora ja epäsuora vaikutus, takyfylaksia Kuva 14-2. Suoraan (A) ja epäsuorasti (B) vaikuttavan sypatoieetin vaikutuskohdat adrenergisessa heropäätteessä. Lähes kaikkien nykyisin kliinisessä käytössä olevien sypatoieettien vaikutus pohjautuu niiden suoraan α- tai β-reseptoria aktivoivaan vaikutukseen. Suoraan vaikuttavien sypatoieettien vaikutuksen ratkaisee se, itä reseptoria tai reseptoreita aine aktivoi. Sypatoieettinen vaikutus voi kuitenkin yös perustua kokonaan tai osittain siihen, että yhdiste vapauttaa adrenergisestä heropäätteestä noradrenaliinia. Tää aktivoi sitten reseptorin ja aiheuttaa vasteen kudoksessa (kuva 14-2). Tällaista sypatoieettiä nii- 234
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) Taulukko 14-3. Sypatoieettisten aiinien rakennekaavoja (sulkeissa Pohjois-Aerikassa käytetty niitys). 3 4 5 ß α R Fenyylijohdoksia Fenyylietyyliaiini H H H H H H Afetaiini H H H H CH 3 H Efedriini H H H OH CH 3 CH 3 Fenyylipropanoliaiini H H H OH CH 3 H Fenolijohdoksia Tyraiini H OH H H H H Fenyyliefriini eli etaoksedriini OH H H OH H CH 3 Katekolijohdoksia Noradrenaliini (norepinefriini) OH OH H OH H H Adrenaliini (epinefriini) OH OH H OH H CH 3 Isoprenaliini (isoproterenoli) OH OH H OH H CH(CH 3 ) 2 Dopaiini OH OH H H H H Dobutaiini OH OH H H H -CH(CH 2 ) 2 C 6 H 4 OH CH 3 Dopeksaiini OH OH H H H -(CH 2 ) 6 NH(CH 2 ) 2 C 6 H 5 Muita Salbutaoli CH 2 OH OH H OH H C(CH 3 ) 3 Klenbuteroli Cl NH 2 Cl OH H C(CH 3 ) 3 Terbutaliini OH H OH OH H C(CH 3 ) 3 Fenoteroli OH H OH OH H -CHCH 2 C 6 H 4 OH CH 3 Saleteroli CH 2 OH OH H OH H (CH 2 ) 6 O(CH 2 ) 4 C 6 H 5 Foroteroli NHCHO OH H OH H CH(CH 3 )CH 2 C 6 H 4 OCH 3 tetään epäsuoraan vaikuttavaksi. Sypatoieetillä voi yös olla sekä suoraa että epäsuoraa vaikutusta (sekavaikutus). Voidakseen vapauttaa heropäätteestä noradrenaliinia epäsuorasti vaikuttavat sypatoieetit siirtyvät ensin heropäätteeseen spesifisellä kuljetusekanisilla (herosoluun takaisinotto) ja siellä edelleen toisen kuljetusekanisin avulla noradrenaliinia varastoivaan granulaan (heropäätteen kuljetusekaniseista ks. luvut 2 ja 10), josta ne syrjäyttävät noradrenaliinia. Lopullisen vaikutuksen äärää suuresti se, ihin kudokseen epäsuoravaikutteinen sypatoieetti kulkeutuu. Epäsuoravaikutteinen aiini voi vaikuttaa vain silloin, kun heropäätteessä on varastossa noradrenaliinia. Heropäätteen noradrenaliinivarastot voidaan tyhjentää tietyillä lääkeaineilla, kuten reserpiinillä, tai yksinkertaisesti katkaisealla sypaattinen hero. Tällöin heropääte degeneroituu, utta jäljelle jää postsynaptinen solu, jonka kalvossa reseptorit sijaitsevat. Tästä saattaa seurata ns. denervaatiosupersensitiviteetti. Tällöin denervoitunut kudos on noraalia herkepi suoraan vaikuttaville sypatoieeteille (kuva 14-3). Epäsuorasti vaikuttavat aineet eivät tällöin tehoa. epäsuoran erot suorasta noradrenaliinivarastot edellytyksenä 235
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit MAO:n estäjät takyfylaksia Monoaiinioksidaasin (MAO) estäjät saattavat erittäin voiakkaastikin vahvistaa epäsuorasti vaikuttavien sypatoieettien vaikutuksia. Ne estävät heropäätteen varastorakkuloista syrjäytetyn noradrenaliinin hajoaista. Lisäksi on otettava huoioon, että useat niistä, kuten esi. tyraiini, ovat MAO:n substraatteja, jotka MAO noraalisti tuhoaa suolen seinässä ja aksassa ennen kuin ne pääsevät systeeiseen verenkiertoon. Epäsuora- ja suoravaikutteisten aiinien ero tulee esiin yös, kun annetaan saa annos aiinia useapia kertoja peräkkäin. Suoravaikutteista annettaessa vaste on suurin piirtein saa kerta kerran jälkeen, utta epäsuoravaikutteista annettaessa vaste heikkenee. Tätä iliötä niitetään takyfylaksiaksi. Se johtuu siitä, että vapautettavissa olevan aiinin äärä vähenee kerta kerralta. Kun vapautuu pienepi äärä noradrenaliinia, syntyy tietenkin heikopi vaste. Kuvassa 14-4 on tyypillinen esierkki epäsuoravaikutteisen sypatoieetin kardiovaskulaarisen tehon heikkeneisestä. Siinä annettiin nukutetulle koiralle efedriiniä: ensiäinen annos nosti vahvasti keskiverenpainetta, utta 25 inuutin kuluttua saa annos nosti verenpainetta vain hiukan. Uusittaessa anto 10 inuutin välein vaikutus heikkeni edelleen. Suoraan adrenoseptoreita aktivoivia agonisteja ovat. katekoliaiinit noradrenaliini, adrenaliini, isoprenaliini sekä dopaiini ja sen johdokset dobutaiini ja dopeksaiini. Katekoliaiinirakenteinen dopaiini aktivoi adrenergisia reseptoreita suoraan, utta se kykenee yös vapauttaaan noradrenaliinia heropäätteistä. Fenolijohdos fenyyliefriini (etaoksedriini) on elkein yksinoaan suoraan vaikuttava, α-reseptoreita aktivoiva yhdiste. Tyraiini ja afetaiini eivät vaikuta, jos sypaattisen heropäätteen noradrenaliinivarastot on tuhottu; ne ovat siis epäsuorasti vaikuttavia sypatoieettejä. Efedriini on sekä suoraan että epäsuorasti vaikuttava sypatoieetti. Kuva 14-3. Sypatektoian vaikutus käsivarren verenkiertoon. Stellatu-solukkeen poisto lisää verenkiertoa sekä vahvistaa noradrenaliinin verisuonia supistavaa vaikutusta. 236
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) Sypatoieettien kliininen käyttö Sypaattinen herosto säätelee onia hyvinkin erilaisia eliistön toiintoja, kuten verenkiertojärjestelää, hengitysteiden sileää lihasta sekä hiilihydraatti- ja rasvahappoaineenvaihduntaa. Sypatoieettejä voidaankin käyttää onien erilaisten eliistön toiintahäiriöiden hoidossa. Kliinisesti sypatoieettejä käytetään hyväksi sekä α- että β-vaikutustensa vuoksi. Erityisen hyödyllisiä kliinisesti ovat selektiivisesti tiettyyn reseptoriin vaikuttavat yhdisteet, joita viie vuosina on pyritty ja onnistuttu kehittäään. Esierkiksi astan ja uiden bronkospasien hoidossa huoattava edistysaskel ovat olleet selektiivisesti β 2 -reseptoria stiuloivat yhdisteet, joilla on vain vähän sydäntä stiuloivia β 1 -reseptorin välittäiä vaikutuksia. Viie vuosina on pyritty kehittäään selektiivisesti α 2 -adrenoseptoreita aktivoivia yhdisteitä, jotka vaikuttaessaan keskusherostoon aiheuttavat hypotensiota, uneliaisuutta ja analgesiaa. Lihavuuden hoitoon on kehitteillä selektiivisiä β 3 -agonisteja, jotka lisäävät. ruskean rasvan aktiivisuutta. Niiden vaikutusekanisi poikkeaa keskusherostoon kulkeutuvien ruokahalua vähentävien sypatoieettisten yhdisteiden vaikutuksesta. Taulukossa 14-4 on lueteltu sypatoieettien tärkeipiä käyttöaiheita. Sypatoieettien haittavaikutukset, kuten niiden käyttöaiheetkin, perustuvat aineiden fysiologisiin vaikutuksiin. Sydäeen ja verenkiertoon kohdistuvat vaikutukset ovat usein haitallisia ja jopa vaarallisia. Verisuonten supistuinen ja perifeerisen vastuksen lisääntyinen voivat johtaa verenpaineen äkilliseen kohoaiseen sekä sydäen työäärän ja hapenkulutuksen lisääntyiseen, jotka voivat Kuva 14-4. Efedriinitakyfylaksia koirassa. Nukutetulle koiralle ruiskutettiin toistuvasti suoneen 3 g/kg efedriiniä. Verenpainereaktion (I VI) todettiin jatkuvasti pienenevän (Chenin ja Meekin ukaan, J. Pharacol. Exp. Ther. 1926:28:31). käyttöaiheet haittavaikutukset kardiovaskulaariset haittavaikutukset 237
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit olla kohtalokkaita sepelvaltiosairauksissa ja sydäen vajaatoiinnassa. Sypatoieetit altistavat yös rytihäiriöille esi. astan hoidon yhteydessä. Voiakas paikallinen vasokonstriktio esierkiksi paikallispuudutuksen yhteydessä voi aiheuttaa nekroosia. Lisäksi tiettyjen anesteettien, kuten halotaanin, vaikutuksesta sydän herkistyy sypatoieettien rytihäiriöitä aiheuttavalle vaikutukselle. Erityisen herkkiä sypatoieeteille ovat hypertyreoottiset ja hypertensiiviset potilaat. Aktivoidessaan poikkijuovaisen lihaksen β 2 -adrenoseptoreja sypatoieetit aiheuttavat haittavaikutuksena vapinaa. Sypatoieetit voivat aiheuttaa etenkin eturauhasen hypertrofiaa sairastaville potilaille virtsaaisvaikeuksia ja virtsaretentiota. Tää vaikutus johtuu virtsarakon sulkijalihaksen supistuisesta, jonka välittää α 1 - adrenoseptori. Toisaalta tätä vaikutusta on käytetty hyväksi virtsan karkaaisen hoidossa. Nuhatippoina paikallisesti käytetyt verisuonia supistavat α-reseptoreita aktivoivat sypatoieetit voivat vaurioittaa nenän liakalvoa pitkäaikaisessa käytössä. Pienille lapsille nuhatippoja ei pitäisi antaa yli 5 päivän ajan eikä aikuisille yli 10 vrk. Myös sypatoieettien keskusherostovaikutukset voivat olla ongelallisia. Eliistön endogeenisten katekoliaiinien adrenaliinin ja noradrenaliinin vaikutukset eräisiin eliistön toiintoihin saattavat olla varsin erilaisia (taulukko 14-5). Adrenaliini aktivoi voiakkaasti sekä α- että β-adrenoseptoreita. Noradrenaliini aktivoi β 1 -adrenoseptoreita saassa äärin kuin adrenaliini ja yös α-adrenoseptoreita voiakkaasti, joskin heikoin kuin adrenaliini, utta β 2 - adrenoseptoreihin sen affiniteetti on varsin vähäinen. Noradrenaliinia käytetään erityistapauksissa poistaaan voiakasta vasodilataatiota esierkiksi yrkytyksissä sekä vaikeissa hypotensiivisissa tiloissa. Adrenaliinin vaikutuksista sydäeen ja verisuoniin kohdistuvat ovat tärkeiät. Adrenaliinin verenpainetta kohottavalle (pressori) vaikutukselle ei kehity toleranssia. Verisuonia supistavaa α-reseptorivaikutusta käytetään hyväksi puudutteissa. Estäessään puudutteen kulkeutuista verenkiertoon adrenaliini vähentää sen yrkyllisyyttä ja pidentää puudutuksen kestoa. Käytettäessä adrenaliinia sisältäviä puudutteita on uistettava, että adrenaliinin voiakas verisuonia supistava vaikutus voi johtaa kudoksen kuolioon. Adrenaliinia voidaan yös käyttää ihoon ja liakalvoihin paikallisesti lopettaaan verenvuotoa, ja sitä on käytetty yös hengenvaarallisen hypotension korjaaiseksi. Adrenaliini on tärkeä yliherkkyysoireiden hoidossa, ennen kaikkea anafylaktisen sokin, johon se on ensisijainen lääke. Tällöin se laajentaa supistuneita keuhkoputkia ja supistaa laajentuneita verisuonia. Myös äkillisten yliherkkyydestä johtuvien ihoreaktioiden hoitoon sitä voidaan käyttää. Adrenaliinia käytetään yös elvytyksessä sydäenpysähdyksen yhteydessä. Adrenaliinin silänpainetta alentavalla vaikutuksella on selvä kliininen erkitys. Rasvaliukoinen ad vapina virtsaretentio nenän liakalvon vaurio keskusherostovaikutukset katekoliaiinit adrenaliini ja noradrenaliini 238
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) Taulukko 14-4. Sypatoieettien terapeuttinen käyttö. Vaikutus ja sitä välittävä reseptori Käyttötarkoitus Yhdisteitä Vasokonstriktio a) Verenpaineen kohottainen Adrenaliini, etilefriini (α) b) Puudutteissa Adrenaliini c) Paikallinen vasokonstriktio, esi. Tetrytsoliini, nafatsoliini, fenyyliefriini silä, iho d) Nenän liakalvoturvotusta poistaaan Oksietatsoliini, ksyloetatsoliini, fenyyli- (nuha) efriini, fenyylipropanoliaiini Bronkodilataatio (keuhkoputkien a) Asta, krooninen bronkiitti Salbutaoli, terbutaliini, fenoteroli, sileän lihaksen relaksaatio) saleteroli, efedriini, foroteroli, (β 2 ) adrenaliini b) Yskä Salbutaoli, efedriini, fenyyliefriini, fenyylipropanoliaiini Sydäen kronotrooppinen Sydäenpysähdys Adrenaliini stiulaatio (β 1 ) Sydäen inotrooppinen Sydäen vajaatoiinta Dobutaiini, dopaiini, dopeksaiini stiulaatio (β 1 ) Mydriaasi (α 1 ) Uveiitti, silänpohjan tutkius Fenyyliefriini Silänpaineen alentainen (α 2, β 2 ) Glaukooa Adrenaliini, dipivefriini, apraklonidiini, brionidiini Vasokonstriktio (α) Äkilliset yliherkkyysreaktiot, Adrenaliini Bronkodilataatio (β 2 ) anafylaktinen reaktio Noradrenaliinin vapautuisen Hypertensio, kipu, Klonidiini, deksedetoidiini säätely keskusherostossa (α 2 ) sedaatio renaliinin johdos dipivaloyyliadrenaliini (dipivefriini) tunkeutuu silään adrenaliinia parein ja hajoaa siellä adrenaliiniksi ja pivaliinihapoksi. Edullisten farakokineettisten oinaisuuksiensa vuoksi tää aihiolääke eli prodrug alentaa silänpainetta pienepinä pitoisuuksina kuin adrenaliini. Sen vuoksi se aiheuttaa väheän systeeisiä haittavaikutuksia. Adrenaliini kulkeutuu keskusherostoon huonosti. Suuret adrenaliiniannokset voivat kuitenkin aiheuttaa potilaassa pelkoa, tuskaisuutta, levottouutta, huiausta ja heikotusta. Oireet enevät ohi potilasta rauhoitettaessa ja asetettaessa hänet akuulle. Adrenaliini hajoaa nopeasti. Sekä onoaiinioksidaasi (MAO) että katekolioksietyylitransferaasi (COMT) etaboloivat sitä. Eksogeenisesti annettujen katekoliaiinien pääasiallinen etaboloituispaikka on aksa. Lisäksi niitä inaktivoi takaisinotto herosoluun (ns. reuptake). MAO:n estäjät sekä trisykliset asennuslääkkeet estävät adrenaliinin inaktivaatiota. Nää lääkeaineet ovat hengenvaarallisia jo aivan pienten adrenaliiniäärien kanssa käytettyinä. Annettaessa adrenaliinia epäselektiivisiä β-reseptorin salpaajia saaville potilaille α-reseptorin aktivaatio voi aiheuttaa hengenvaarallisen vasokonstriktion. Valisteita Adrenalinu, adrenaliini (Adrenalin ); bitartraatti: (Adrenalin Medihaler ) Isoprenalinu, isoprenaliini Dobutainu, dobutaiini (Dobutain, Dobutrex, Dobuject ) Dopainu, dopaiini (Abbodop, Dopin ) Dopexaini hydrochloridu, dopeksaiinihydrokloridi (Dopacard ) Adrenaliinia ei voi antaa suun kautta, koska se etaboloituu jo suolen seinäässä ja aksassa ja ieytyy näin ollen huonosti ja epävarasti sekä supistaa lisäksi suolen liakalvon verisuonia. Adrenaliinia parenteraalisesti annettaessa on oltava erityisen huolellinen, ettei lihakseen tai ihonalaiseen ruiskeeseen tarkoitettua liuosta anneta suoneen. Ihon alle annettuna se aiheuttaa paikallista vasokonst- 239
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit riktiota, niin että ainoastaan pieni osa annoksesta pääsee verenkiertoon kunakin ajankohtana. Saa annos suoneen annettuna saattaa aiheuttaa kaiovärinän tai aivoverenvuodon verenpaineen kohotessa. Joissain tapauksissa adrenaliinia voidaan antaa yös intubaatioputkeen, jos sydäenpysähdyspotilaan suonten kanylointi ei onnistu. Tällöin adrenaliini ieytyy keuhkoputkien liakalvolta. Adrenaliinin saoin kuin noradrenaliinin aiheuttaa vasokonstriktio voidaan kuota α-reseptorin salpaajilla sekä nopeasti vaikuttavilla verisuonia laajentavilla yhdisteillä, kuten nitraateilla. Adrenaliinin kerta-annos aikuiselle s.c. tai i.. on n. 300 500 µg, ja sen vaikutus kestää noin 20 inuuttia ja vastaava annos i.v. on 2 10 µg/in. Jo silätippoina adrenaliini voi aiheuttaa sydäen lisälyöntejä ja kohottaa verenpainetta. isoprenaliini dobutaiini ei-katekoliaiinit afetaiini Isoprenaliini on synteettinen katekoliaiinijohdos. Se oli ensiäinen selektiivisesti ß-reseptoria aktivoiva sypatoieetti, jolla on vahva affiniteetti sekä β 1 - että β 2 - reseptoriin, utta vain vähäinen affiniteetti α-reseptoriin. Sen ovat lähes täysin syrjäyttäneet selektiivisesti β 1 - tai β 2 -reseptoria aktivoivat yhdisteet. Kuvassa 14-1 on verrattu isoprenaliinin ja uiden katekoliaiinien sydän- ja verisuonivaikutuksia. Pahin haittavaikutus on sen sydäntä stiuloiva vaikutus. Erityisesti on uistettava kaioperäisten rytihäiriöiden vaara. Muita haittavaikutuksia ovat vapina, huiaus ja tuskaisuus. Isoprenaliinin ieytyinen ruoansulatuskanavasta on epäluotettavaa. alkureitin etabolian vuoksi. Koska se on katekoliaiini, COMT hajottaa sitä. Isoprenaliini on hiean pitkävaikutteisepi kuin adrenaliini. Uudepia katekoliaiinirakenteisia yhdisteitä ovat dobutaiini ja dopeksaiini (taulukko 14-3). Sypatoieetit, jotka eivät ole katekoliaiineja, ovat edellä käsiteltyjä pitkävaikutteisepia. Niiden affiniteetti adrenergisiin reseptoreihin on heikopi kuin katekoliaiinirakenteisten sypatoieettien, ja siksi niiden terapeuttiset annokset ovat suurepia. COMT ei etaboloi niitä, kuten useiissa tapauksissa ei yöskään MAO. Esi. efedriini ja fenyylipropanoliaiini, joiden α-hiilessä on etyyliryhä, eivät etaboloidu MAO:n vaikutuksesta, vaan suurin osa annoksesta erittyy uuttuattoana virtsaan. Afetaiinin tärkeiät vaikutukset kohdistuvat keskusherostoon. Sitä on käytetty ruokahalun hillitseiseen, väsyyksen poistaiseen, parkinsonisin hoitoon sekä keskusherostoa laaavien aineiden liika-annon hoitoon. Afetaiiniin kehittyy kuitenkin helposti vaikea lääkeaineriippuvuus, ja siksi sen käytöstä on luovuttu. Paradoksaalisesti sitä (tai sen johdoksia) käytetään sairaalloisen hyperaktiivisten, keskittyiskyvyttöien lasten hoitoon. Tään keskusherostovaikutuksen ekanisi on tunteaton. Keskusherosto vaikutusten lisäksi afetaiini aktivoi epäsuorasti sypaattisen heroston α- ja β-reseptoreita. Sen perifeeriset vaikutukset kohdistuvat ennen kaikkea verenkiertoon. Se nostaa sekä systolista että diastolista verenpainetta. Sydäen lyöntitiheys saattaa reflektorisesti hidastua. Etenkin suuret annokset voivat aiheuttaa sydäen rytihäiriöitä. Dekstroafetaiini on keskusherostovaikutuksiltaan 3 4 kertaa tehokkaapi kuin (-)-afetaiini. Sen sijaan perifeeriset vaikutukset ovat (-)- uodolla hiean suureat. Afetaiini ieytyy ruoansulatuskanavasta. Tavallinen dekstro-afetaiiniannos on 2,5 5 g. Vaikutukset ilenevät 1/2 1 tunnissa ja 240
14. Sypatoieetit (adrenergiset aineet) kestävät useita tunteja. Virtsan ph vaikuttaa afetaiinin erittyisnopeuteen ja siten sen vaikutuksen kestoon (ks. luku 4). Efedriini on sekä suoraan α- ja β-reseptoreita aktivoiva että epäsuorasti vaikuttava heropäätteistä noradrenaliinia vapauttava sypatoieettinen alkaloidi. Sitä on käytetty Kiinassa vuosituhansien ajan. Länsiaissa se tuli lääketieteelliseen käyttöön 1920-luvulla. Efedriini laajentaa keuhkoputkia, ja tässä suhteessa se on teholtaan heikopi utta pitkävaikutteisepi kuin adrenaliini tai isoprenaliini. Sitä onkin käytetty astan hoitoon ja yskänlääkkeissä. Selektiivisesti β 2 -reseptoreita stiuloivat sypatoieetit ovat lähes täysin syrjäyttäneet sen. Efedriini kohottaa verenpainetta, koska se stiuloi sydäntä ja aiheuttaa vasokonstriktiota. Sydäen lyöntitiheys voi lisääntyä tai pysyä uuttuattoana, jos reflektorinen vagusärsytys kuoaa lääkkeen vaikutuksen. Kuten afetaiini, efedriinikin kulkeutuu hyvin keskusherostoon, jota se stiuloi saaan tapaan utta väheän kuin afetaiini. Afetaiinin kaltaisesti se yös vähentää ruokahalua. Vaikka efedriini aiheuttaa usein epäiellyttäviä keskusherostotunteuksia, sitä on käytetty doping-tarkoituksessa väsyystä poistaaan. Keskusherostoperäinen haittavaikutus on yös unettouus. Muita haittavaikutuksia ovat takykardia, sydäen rytihäiriöt ja vapina. Se voi aiheuttaa virtsaaisvaikeuksia ja virtsaretentiota etenkin prostatahypertrofiapotilaille. Efedriinin kuten uidenkin epäsuoravaikutteisten sypatoieettien käytössä on uistettava takyfylaksia, joka ileisesti johtuu heropäätteiden noradrenaliinivarastojen tyhjeneisestä (kuva 14-4). (-)-efedriinin suun kautta annettava annos aikuisille on 15 50 g. Se ieytyy ruoansulatuskanavasta. Vaikutus kestää 3 4 tuntia. Suurin osa erittyy uuttuattoana unuaisten kautta. Fenyylipropanoliaiini on vaikutuksiltaan efedriinin kaltainen, joskin sen keskusherostoa stiuloivat ja β-reseptoreita aktivoivat vaikutukset ovat vähäiseät. Sitä saoin kuin efedriinin stereoisoeeria pseudoefedriinia käytetään verisuonia supistavan vaikutuksen vuoksi nuhan hoidossa suun kautta annettuna. Fenyyliefriini (etaoksedriini) on rakenteeltaan saanlainen kuin adrenaliini lukuun ottaatta sitä, että fenyyliefriinistä puuttuu bentseenirenkaan 4-asean hydroksyyliryhä. Se aktivoi elko selektiivisesti suoraan α 1 -reseptoreita. Sitä käytetään paikallisesti supistaaan nenän liakalvon ja silän sidekalvon verisuonia sekä ydriaattina. Suurina pitoisuuksina se voi aiheuttaa verenkiertoon kohdistuvia vaikutuksia. Sen ieytyinen ruoansulatuskanavasta on epäluotettavaa. Etilefriini on fenyyliefriinin N-etyylianalogi, joka rakenteensa vuoksi aktivoi yös β-reseptoreita. Sitä käytetään ortostaattisen hypotension hoidossa. Se ieytyy ruoansulatuskanavasta. efedriini Valisteita Ephedrinu, efedriini (Efedrin, Sir. Ephedrin ) Phenylpropanolainu, fenyylipropanoliaiini (Rinexin, Tinaroc ) Phenylephrinu, fenyyliefriini (etaoksedriini) (Minis Phenylephrine hydrochloride, Neosynephrine, Oftan Metaoksedrin ) Etilefrinu, etilefriini (Effortil ) Xyloetazolinu, ksyloetatsoliini (Nasolin, Otrivin, Rinol ) Tetryzolinu, tetrytsoliini (Oftan- Starine, Visine ) Fenoterolu, fenoteroli (Berotec ) Salbutaolu, salbutaoli (Buventol, Salbuvent, Ventoline ) Saleterolu, saleteroli (Serevent ) Foroteroliu, foroteroli (Foradil ) Dipivefrinu, dipivefriini (Oftapinex, Propine ) Oxyetazolinu, oksietatsoliini (Nezeril ) fenyylipropanoliaiini fenyyliefriini etilefriini Iidatsoliinijohdokset, kuten oksietatsoliini, ksyloetatsoliini, tetrytsoliini (tetra-hydrotsoliini) ja nafatsoliini, ovat selektiivisesti α-reseptoria (α 2 ja/tai α 1 ) aktivoivia sypatoieettejä, joita käytetään verisuonia supistavien vaikutustensa takia paikallisesti poistaaan nenän liakalvon turvotusta ja supistaaan sidekalvon verisuonia silässä. Iidatsoliinirakenteisia α 2 -adrenoseptorien agonisteja, apraklonidiinia ja brionidiinia, käytetään paikallisesti alentaaan silänpainetta. Muita selektiivisiä α 2 -adrenoseptoriagonisteja ovat iidatsoliinijohdos klonidiini sekä deksedetoidiini ja detoidiini, jotka ovat iidatsolijohdoksia. Niiden terapeuttinen käyttö pohjautuu keskusherostovaikutuksiin, joiden ekanisina on adrenaliinin ja noradrenaliinin va-pautuisen säätely presynaptisesta heropäätteestä. iidatsoliinijohdokset 241
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit Taulukko 14-5. Katekoliaiinien adrenergisiin α- ja β-reseptoreihin ja dopaiinireseptoreihin kohdistuvien vaikutuksien voiakkuuden vertailu Katekoliaiini Reseptori α 1 α 2 β 1 β 2 D 1 D 2 Adrenaliini +++ +++ ++ +++ 0 0 Noradrenaliini +++ +++ ++ + 0 0 Isoprenaliini 0 0 +++ +++ 0 0 Dopaiini 0,2 µg/kg/in 0 + 0 0 +++ ++ 2 µg/kg/in + + ++ + ++ ++ 10 µg/kg/in ++ ++ ++/+ + + + Dopeksaiini 0 0 + +++ ++ + Dobutaiini ++ 0 +++ ++ 0 0 Aktivoi: 0 = ei lainkaan, + = vähän, ++ = kohtalaisesti ja +++ = voiakkaasti. ß-reseptoreita aktivoivat sypatoieetit keuhkoputkia laajentavat sypatoieetit inotrooppiset sypatoieetiti Terapeuttisessa käytössä on useita selektiivisesti β 1 - tai β 2 -reseptoreita aktivoivia yhdisteitä (taulukot 14-5 ja 14-6). Taulukossa 14-6 on vertailtu eräiden terapeuttisesti käytettyjen katekoliaiinien kykyä aktivoida β 1 - ja β 2 -reseptoria. Käytännössä on lähes ahdotonta saada aikaan yhdiste, jolla olisi affiniteettia vain joko β 1 - tai β 2 - reseptoriin. Annoksen suuretessa tulee esiin yös toisen β-reseptorin aktivaatio. Tää johtuu näiden reseptorien rakenteellisesta saankaltaisuudesta. Parhaiillaan päästään noin kyenkertaiseen eroon. Sen sijaan α-reseptoreihin vaikuttavien yhdisteiden välillä voi olla satakertainen ero affiniteetissa eri α-adrenoseptoreihin. Selektiivisesti β 2 -reseptoreita stiuloivien sypatoieettien (salbutaoli, terbutaliini, fenoteroli, foroteroli, saleteroli) tärkein käyttöaihe on asta ja uut bronkospasit (astalääkkeistä tarkein luvussa 30). Fenoterolissa ja terbutaliinissa on hydroksyyliryhät aroaattisen renkaan 3- ja 5-kohdissa. Salbutaolissa ja saleterolissa katekoliaiinirenkaan 3-OH-ryhä on korvattu CH 2 OH- ryhällä, foroterolissa NHCHO-ryhällä. Koska nää yhdisteet eivät ole katekoliaiineja, eivät ne ole yöskään COMT:n substraatteja. Lisäksi suuri substituentti ainoryhässä pienentää niiden affiniteettia MAO-entsyyiin. Foroterolin ja saleterolin vaikutus kestää kauan, noin 12 tuntia, kun taas uiden ainittujen yhdisteiden keuhkoputkia laajentava vaikutus ihisessä kestää 4 6 tuntia. Pitkäaikaisessa käytössä on todettu kehittyvän toleranssia adrenergisen β-reseptorin agonistien vaikutuksia kohtaan. Ileistä kuitenkin on, että keuhkoputkia laajentavaa vastetta kohtaan toleranssi kehittyy heikosti. Sen sijaan β 2 -reseptorien välittäiä vapinaa ja etabolisia (hypokaleia, hyperglykeia) haittavaikutuksia kohtaan toleranssin kehittyinen on todennäköisepää. Keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen vuoksi on sypatoieettejä käytetty yskänlääkkeissä. Tällöin on yös käytetty yhdisteitä, joilla on yös tai ainoastaan α-reseptorivaikutusta, poistaaan liakalvon turvotusta (efedriini, fenyylipropanoliaiini, fenyyliefriini). Sydäen äkillisen vajaatoiinnan hoitoon on viie vuosina kehitetty adrenergisia β-reseptoreita aktivoivia inotrooppisia yhdisteitä. 242