tieteessä Kati Kinnunen LT, apulaisylilääkäri KYS, silmätaudit Kai Kaarniranta professori, ylilääkäri Itä-Suomen yliopisto, KYS, silmätaudit kai.kaarniranta@uef.fi Silmänpohjan kostea ikärappeuma pitää hoitaa ajoissa Silmänpohjan ikärappeuma, joka jaetaan kuivaan ja kosteaan muotoon, on yleisin näkövammaisuutta aiheuttava ikäihmisten silmäsairaus länsimaissa. Kostea ikärappeuma etenee nopeasti, ja molemminpuolisena esiintyessään se johtaa hoitamattomana näkövammaisuuteen. Lasiaiseen annosteltavat verisuonikasvutekijän estäjät ehkäisevät näkövammaisuutta ja ovat mullistaneet kostean ikärappeuman hoidon. Ikärappeumapotilaiden määrä lisääntyy seuraavina vuosikymmeninä, ja kuukausittain annettavat lasiaisinjektiot tulevat aiheuttamaan entistä pahempia ruuhkia silmäklinikoille. Vertaisarvioitu VV Silmänpohjan ikärappeuma eli seniili makuladegeneraatio on Suomessa ja länsimaissa yleisin ikääntyneiden näkövammaisuuden aiheuttaja. Maailmanlaajuisesti tällaisia potilaita on noin 50 miljoonaa, ja heistä kolmannes on näkövammaisia (1). Silmänpohjan ikärappeumaa esiintyy 65 74-vuotiaiden ikäluokassa 10 15 %:lla, 75 84-vuotiaista 25 %:lla, ja 85 vuotta täyttäneistä 30 %:lla (2). Suomessa arvioidaan noin 100 000 henkilön sairastavan silmänpohjan ikärappeumaa, joka aiheuttaa 60 % eläkeikäisten (yli 65-vuotiaiden) näkövammoista (3). Noin tuhannen ihmisen näkö vammautuu vuosittain ikärappeuman takia. Ikärappeuma on elämänlaatua heikentävä sairaus, joka rinnastetaan vaikeaan sepelvaltimotautiin, aivohalvaukseen, syöpään tai kroonisiin nivelsairauksiin (4). Ikärappeumapotilaat tarvitsevat arkiaskareissaan lähiomaisten ja kotisairaanhoidon säännöllistä tukea. Silmänpohjan ikärappeuman riskitekijät, oireet ja diagnostiikka Ikääntymisen lisäksi silmänpohjan ikärappeuman riskitekijöitä ovat geneettiset syyt, tupakointi, valtimonkovettumistauti, verenpainetauti, hyperkolesterolemia, ylipaino ja epäterveellinen ruokavalio (5). Ikärappeuman tyypillisiä oireita ovat monimuotoiset lähi- ja kaukonäön häiriöt. Keskeiseen näkökenttään ilmaantuu tumma varjostuma, suorat viivat tai rajapinnat vääristyvät ja värinäkö heikkenee (6). Yleensä perifeerinen näkökenttä säästyy ja potilaille jää liikkumisnäkö. Suurimmalla osalla (80 90 %) ikärappeumapotilaista on sairauden kuiva muoto, johon ei toistaiseksi ole tehokasta hoitoa. Sen sijaan kostean ikärappeuman etenemistä voidaan nykyisin tehokkaasti estää ajoissa aloitetulla hoidolla. Siinä injisoidaan silmän sisälle lasiaiseen verisuonikasvutekijöiden (VEGF) estäjiä. Kostean ikärappeuman diagnostisena kriteerinä ovat suonikalvosta muodostuvat uudet verisuonet, jotka tunkeutuvat verkkokalvolle, vuotavat herkästi verkkokalvon terävänäköalueelle ja aiheuttavat kudoksen turvotuksen ja näön heikkenemisen (kuvat 1 ja 2). Diagnostiikassa on olennaisinta sairauden kuivan ja kostean muodon erottaminen toisistaan. Oirekuva on usein sama, mutta kostean tautimuodon oireet etenevät nopeasti päivissä ja viikoissa (6). Diagnoosiluokittelu tehdään anamneesin, näöntarkkuuden määrityksen, biomikroskooppitutkimuksen, fluoreseiiniväriainetutkimuksen (FAG) ja verkkokalvon valokerroskuvauksen (OCT) perusteella (kuva 2). Indosyaniinivihreäväriainetutkimusta (ICG) käytetään tarvittaessa diagnoosin selvittämisessä. Kosteaa ikärappeumaa sairastavat potilaat tulisi hoitaa silmätautien klinikassa kuukauden kuluessa oirekuvan ilmaantumisesta. Kostean ikärappeuman hoito on mullistunut viime vuosina hyvien hoitotulosten ansiosta, mutta myös voimakkaasti lisääntyneen silmäklinikoiden kuormituksen vuoksi. Kostean ikärappeuman kehittyminen Ikärappeuma esiintyy alueella, jossa on elimistön voimakkain verenvirtaus pinta-alaan suhteutettuna. Verkkokalvon terävänäköalue altistuu krooniselle hapetusstressille, joka yhdessä monien riskitekijöiden kanssa johtaa ikääntyessä verkkokalvon pigmenttiepiteelisolujen rap- 2265
Kirjallisuutta 1 Gordois A, Cutler H, Pezzullo L ym. An estimation of the worldwide economic and health burden of visual impairment. Glob Public Health 2012;7:465 81. 2 Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl J Med 2008;358:2606 17. 3 Ojamo M. Näkövammarekisterin vuosikirja 2011. Helsinki: Näkövammaisten keskusliitto ry. 2012. 4 Yuzawa M, Fujita K, Tanaka E, Wang EC. Assessing quality of life in the treatment of patients with age-related macular degeneration: clinical research findings and recommendations for clinical practice. Clin Ophthalmol 2013;7:1325 32. 5 Kaarniranta K, Sinha D, Blasiak J ym. Autophagy and heterophagy dysregulation leads to retinal pigment epithelium dysfunction and development of age-related macular degeneration. Autophagy 2013;9:973 84. 6 Kaarniranta K. Vääristyvä kuva silmänpohjan ikärappeumassa kuinka hoidetaan? Suom Lääkäril 2009;64:3759 63. 7 Senger D, Galli S, Dvorak AM, Perruzzi C, Harvey VS, Dvorak HF. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 1983;219:983 5. 8 Achen M, Jeltsch M, Kukk E ym. Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinases VEGF receptor 2 (Flk1) and VEGF receptor 3 (Flt4). Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:548 53. 9 Joukov V, Kaipainen A, Jeltsch M ym. Vascular endothelial growth factors VEGF-B and VEGF-C. J Cell Physiol 1997;173:211 5. 10 Maglione D, Guerriero V, Viglietto G, Delli-Bovi P, Persico MG. Isolation of a human placenta cdna coding for a protein related to the vascular permeability factor. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:9267 71. 11 Olofsson B, Pajusola K, Kaipainen A ym. Vascular endothelial growth factor B, a novel growth factor for endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:2576 81. 12 Terman BI, Dougher-Vermazen M, Carrion ME ym. Identification of the KDR tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor. Biochem Biophys Res Commun 1992;187:1579 86. 13 Joukov V, Pajusola K, Kaipainen A ym. A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases. EMBO J 1996;15:290 8. 14 Olofsson B, Korpelainen E, Pepper MS ym. Vascular endothelial growth factor B (VEGF-B) binds to VEGF receptor-1 and regulates plasminogen activator activity in endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:11709 14. KUVA 1. Silmänpohjavalokuva terveen henkilön ja kosteaa ikärappeumaa sairastavan silmänpohjasta. A. Terve tarkan näkemisen alue, makula. B. Kostea ikärappeuma, jossa näkyy pigmenttiepiteelikerroksen vaurio ja verenvuotoa (nuoli). A. B. KUVA 2. OCT-kerroskuva terveen henkilön ja kosteaa silmärappeumaa sairastavan silmänpohjasta. A. Terve silmänpohja, jossa näköhermon pää (musta nuoli) ja normaali foveakuoppa (valkoinen nuoli). B. Kosteaa ikärappeumaa sairastavan potilaan silmänpohja, jossa näköhermonpää (musta nuoli) ja voimakkaasti turvottava verkkokalvo (punainen nuoli). Suonikalvo (*), josta uudissuonitus kasvaa verkkokalvon sisään kosteassa ikärappeumassa. A. B. peutumiseen, hermosolujen vaurioon ja näön heikkenemiseen (5). Ikärappeuma on myös niin sanottu aggregaatiosairaus, jossa havaitaan sekä solunsisäisiä lipofuskiinikertymiä että solunulkoisia drusenkertymiä, jotka molemmat korreloivat sairauden vaikeusasteeseen. Sairauteen yhdistyy myös krooninen tulehdustila verkkokalvolla. Syytä, miksi osalle potilaista kehittyy kostea ikärappeuma, ei tiedetä. Uudissuonimuodostuksen aktiivisuutta kuitenkin säädellään vahvasti useiden verisuonikasvutekijöiden avulla. VEGF-perheestä löydettiin 1980-luvun alkupuolella ensimmäisenä (7). Sen lisäksi perheeseen kuuluu ainakin kuusi muuta jäsentä: VEGF-B, -C, -D, viraaliset homologit -E ja -F 2266
tieteessä KuvIO 1. Kostean ikärappeuman verisuonikasvutekijöiden (VEGF) estäjävalmisteet ja niiden molekulaariset sitoutumiskohteet. Endoteelisolu Aflibersepti 15 Senger DR, Connolly DT, Van De Water L, Feder J, Dvorak HF. Purification and NH2-terminal amino acid sequence of guinea pig tumor-secreted vascular permeability factor. Cancer Res 1990;50:1774 78. 16 Blaauwgeers HGT, Holtkamp GM, Rutten H ym. Polarized vascular endothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and localization of vascular endothelial growth factor receptors on the inner choriocapillaris : Evidence for a trophic paracrine relation. Am J Pathol 1999;155:421 8. 17 Khaliq A, Foreman D, Ahmed A ym. Increased expression of placenta growth factor in proliferative diabetic retinopathy. Lab Invest 1998;78109 16. 18 Miyamoto N, de Kozak Y, Jeanny JC ym. Placental growth factor-1 and epithelial haemato-retinal barrier breakdown: Potential implication in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Diabetologia. 2007;50:461 70. 19 Ikeda Y, Yonemitsu Y, Onimaru M ym. The regulation of vascular endothelial growth factors (, -C, and -D) expression in the retinal pigment epithelium. Exp Eye Res 2006;83:1031 40. 20 Kinnunen K, Puustjarvi T, Terasvirta M ym. Differences in retinal neovascular tissue and vitreous humour in patients with type 1 and type 2 diabetes. Br J Ophthalmol 2009;93:1109 15. 21 Mannermaa E, Urtti A, Kaarniranta K. Silmänpohjan nesteisen ikä rappeuman uudet lääkkeet. Duodecim 2007;123:2229 37. VEGF-B PIGF VEGFR-1 Proliferaatio Migraatio Permeabiliteetti Ranibitsumabi VEGFR-2 Bevasitsumabi sekä istukkakasvutekijä (PIGF) (8,9,10,11). :n vaikutukset välittyvät VEGFR-1:n ja VEGFR-2:n kautta (kuvio 1). Kaikki nämä kasvutekijät osallistuvat verisuonten kasvun säätelyyn, mutta :n on osoitettu olevan voimakkain hapenpuutteen säätelemä verisuonten kasvua ja erilaistumista ylläpitävä tekijä elimistössä. Sitoutuneena reseptoreihinsa se lisää veri suonten permeabiliteettia ja aiheuttaa endoteelisolujen jakautumista ja migraatiota (12,13, 14). Samalla se vaikuttaa sekä normaaliin että patologiseen uudissuonimuodostukseen (kuvio 1) (15,16,17). Silmänpohjan kosteassa ikärappeumassa hapenpuute saa aikaan :n erittymisen verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluissa, joka voi johtaa kostean ikärappeuman kehittymiseen (18). Hapenpuutteesta kärsivän pigmenttiepiteelisolun on osoitettu tuottavan myös PIGF:ää (19,20). Kostean ikärappeuman hoito Vuodesta 2006 lähtien silmäklinikoissa on ollut käytössä kaksi vasta-ainepohjaista kasvutekijän estäjää kostean ikärappeuman hoidossa: ranibitsumabi (Lucentis) ja bevasitsumabi (Avastin) (kuvio 1). Mannermaa ym. ovat aiemmin kirjoittaneet lääkkeiden farmakologisesta taustasta, joka tässä katsauksessa nyt osittain ohitetaan (21). Fc Uusin tulokas kostean ikärappeuman hoitoon on 110 kda:n kokoinen fuusioproteiini aflibersepti (Eylea), joka sisältää osia sekä VEGFR-1:n että VEGFR-2:n solunulkoisista alueista ja Fcosan ihmisen immunoglobuliini G1:sta (kuvio 1). Rakenne mahdollistaa molekyylin sitoutumisen tehokkaasti :n lisäksi VEGF-B:hen ja PIGF:ään. Voimakas sitoutuminen parantaa molekyylin tehokkuutta ja pidentää lääkkeen vaikutusaikaa. Afliberseptin on osoitettu sitoutuvan VEGF:ään jopa voimakkaammin kuin luontaiset VEGF-reseptorit tai VEGF-vastaaineet (22). Afliberseptin arvellaan pysyvän sitoutuneena VEGF:ään 83 vuorokautta yhden 2 mg:n injektion jälkeen, kun vastaavasti ranibitsumabi sitoutuu :aan 30 vuorokauden ja bevasitsumabi 27 38 vuorokauden ajan (23). Systeemisessä verenkierrossa havaittu sitoutunut afliberseptikompleksi on inaktiivinen. Ranibitsumabin teho ja turvallisuus osoitettiin ANCHOR- ja MARINA-tutkimuksissa (24,25). Bevasitsumabi otettiin käyttöön ns. offlabel-lääkkeenä silmäklinikoissa ympäri maailman yhdessä ranibitsumabin kanssa. Hiljattain tehdyssä CATT-tutkimuksessa vertailtiin ranibitsumabin sekä bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta kostean ikärappeuman hoidossa (26). Sokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa yli tuhannen potilaan aineistossa todettiin, että lääkkeillä oli yhtenevä tehoja turvallisuusprofiili. Aineistoltaan noin puolet pienempi IVAN-tutkimus päätyi CATT-tutkimuksen kanssa samanlaiseen tulokseen lääkeaineen tehosta ja turvallisuudesta (27). Lukuisia muita pienempiä vertailevia tutkimuksia on myös tehty samansuuntaisin tuloksin. Myös aflibersepti on osoittautunut kliinisissä lääketutkimuksissa yhtä tehokkaaksi ja turvalliseksi kuin ranibitsumabi (26,27,28). Vakavia haittavaikutuksia esiintyi alle 1/1 000 annetuista injektioista, joka on yhtenevä aiempien ranibitsumabi- ja bevasitsumabitutkimusten kanssa (27,28,29). Tarvittavien injektioiden määrä ja pistosväli vaihtelevat yksilöllisesti, mutta kosteaa ikärappeumaa sairastava potilas saa vuosittain keskimäärin 5 8 injektiota (26,27). Injektiohoito aloitetaan kaikille kerran kuukaudessa kolmen peräkkäisen kuukauden ajan riippumatta käytetystä valmisteesta, ja sen jälkeen ranibitsumabia ja bevasitsumabia pyritään annostelemaan yksilöllisesti. Afliberseptin kohdalla viralliset 2267
22 Holash J, Davis S, Papadopoulos N ym. VEGF-trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:11393 8. 23 Chong V. Biological, preclinical and clinical characteristics of inhibitors of vascular endothelial growth factors. Ophthalmologica 2012;227 Suppl 1:2 10. 24 Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS ym. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419 31. 25 Brown DM, Kaiser PK, Michels M, ym. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1432 44. 26 The CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2011;364:1897 908. 27 IVAN Study Investigators, Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, Downes SM, Lotery AJ, Wordsworth S, Reeves BC. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration: one-year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmol 2012;119:1399 411. 28 Nguyen QD, Shah SM, Browning DJ ym. A phase I study of intravitreal vascular endothelial growth factor trap-eye in patients with neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2009;116:2141 8.e1. 29 Heier JS, Brown DM, Chong V ym. Intravitreal aflibercept (VEGF trapeye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology 2012;119:2537 48. 30 Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K; SEVEN- UP Study Group. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120:2292 9. doi: 10.1016/j. ophtha.2013.03.046. 31 Thomas M, Mousa SS, Mousa SA. Comparative effectiveness of aflibercept for the treatment of patients with neovascular agerelated macular degeneration. Clin Ophthalmol 2013;7:495 501. suositukset kehottavat kolmen ensimmäisen kuukauden jälkeen antamaan injektiot kahden kuukauden välein yhteen vuoteen asti, ja sen jälkeen annostelu myös afliberseptilla on yksilöllinen. Ottaen huomioon yksilöllinen hoidontarve, ikärappeumapotilaat tarvitsevat pysyvän kontaktin silmäklinikkaan. Bevasitsumabi on Suomessa ylivoimaisesti eniten käytetty lääkeaine kostean ikärappeuman hoidossa edullisen hinnan ja hyvien hoitokokemuksien ansiosta. Ranibitsumabin ja afliberseptin hinta nykyisellään on noin 800 euroa/ injektio, kun bevasitsumabin on alle 50 euroa. Tänä vuonna Suomessa annetaan noin 35 000 injektiota. Injektioiden määrä lisääntyy noin 40 % vuodessa. Näiden lukujen mukaan on hyvin perusteltua, että halvinta valmistetta, jonka teho ja turvallisuus on hyvin dokumentoitu, käytetään silmän kostean ikärappeuman hoidossa. Aflibersepti tarjoaa hyvän uuden vaihtoehdon kostean ikärappeuman hoitoon, jossa mahdollisesti harvemmat injektiovälit voivat tuoda helpotusta lisääntyvään potilasmäärään. Toisaalta afliberseptista ei ole pitkäaikaisia käyttökokemuksia kuten bevasitsumabista ja ranibitsumabista. Uusi tutkimus osoittaa, että ranibitsumabilla hoidetuista potilaista noin puolella näöntarkkuus pysyy ennallaan tai on parempi lähtötilanteeseen verrattuna seitsemän vuoden injektiohoidon jälkeen (30). Afliberseptin vuosikustannusten arvellaan olevan noin kolmanneksen edullisemmat kuin ranibitsumabin (31). Nykyinen lääkevalikoima tarjoaa myös aiempaa paremman mahdollisuuden kokeilla toista valmistetta hoitoresistentteihin kostean ikärappeuman tapauksiin. Kaikkien kolmen valmisteen käyttö lisääntyy myös diabeettisen makulaturvotuksen ja laskimotukoksen aiheuttaman makulaturvotuksen hoidossa. Lasiaiseen annosteltavaa VEGF-estäjää voidaan pitää yhtenä silmätautien historian suurimpana innovaationa. Nyt voidaan hyvin tuloksin hoitaa herkkää makula-aluetta, johon aiemmin ei ole ollut vastaavaa mahdollisuutta. Lopuksi Lasiaiseen annosteltavat VEGF-estäjät ovat tehokkaita ja turvallisia kostean ikärappeuman hoidossa. Hoidon viivästyminen lisää näkövammautumisen uhkaa. Injektiohoitojen aiheuttama lisääntyvä taloudellinen ja hoidollinen kuormitus tulee ottaa huomioon silmäklinikoiden toiminnan resursoinnissa. Kustannustehokkainta lääkettä voi suositella ensisijaiseksi lääkkeeksi niin kauan kuin hyvä hoitovaste on nähtävissä. Aktiivisen ikärappeumatutkimuksen myötä lähitulevaisuudessa on odotettavissa pidempivaikutteisia VEGF-estäjiä kostean ikärappeuman hoitoon samoin kuin hoitovaihtoehtoja yleisempänä esiintyvään kuivaan ikärappeumaan. n Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Kati Kinnunen, Kai Kaarniranta: ei sidonnaisuuksia. English summary www.laakarilehti.fi > in english Current treatment of wet age-related macular degeneration 2268
tieteessä english summary Kai Kaarniranta Professor, Head of Department University of Eastern Finland, Kuopio University Hospital Department of Ophthalmology kai.kaarniranta@uef.fi Kati Kinnunen M.D., Ph.D., Specialist in Ophthalmology University of Eastern Finland, Kuopio University Hospital Department of Ophthalmology Current treatment of wet age-related macular degeneration Age-related macular degeneration (AMD) is the most common cause of irreversible blindness in elderly people in developed countries. AMD is a complex disease with many demographic, environmental and genetic risk factors. Disease has been classified into two main subtypes: dry (atrophic) AMD and wet (neovascular) AMD. Choroidal neovascularization is a clinical diagnostic hallmark for wet AMD. To date, no effective treatment is available for dry AMD, although antioxidants and omega-fatty acids have been shown to have some preventive properties in certain AMD patient groups. Vascular endothelial growth factors (VEGFs) are potent regulators of neovascularization in the wet AMD form, and these proteins can be targeted in therapy via their inhibitors: ranibi zumab, bevacizumab and aflibercept. 2268a