Veri- ja plasmavalmisteiden käyttö akuutin verenvuodon hoidossa

Verensiirtohoito Veri- ja plasmavalmisteiden käyttö akuutin verenvuodon hoidossa Seppo Hiippala Suurin osa veri- ja plasmavalmisteista käytetään leikkausten yhteydessä. Verivalmisteiden käyttöä ovat viime vuosina ohjanneet tietoisuus verivalmisteiden mahdollisista haitoista, joustavampien siirtokriteerien hyväksyminen ja osittain myös erikoissairaanhoidon jatkuvasti kohoavat kustannukset. Verivalmisteiden järkevä käyttö edellyttää potilaan yksilöllisten ominaisuuksien huomioimista sekä oikein ajoitettua ja riittävää laboratorioseurantaa. Mitä hitaammasta verenvuodosta on kyse, sitä enemmän hoitavalta lääkäriltä edellytetään harkintaa verivalmisteiden käytössä. Valtaosa vuodoista voidaan korvata pelkästään Ringerin liuoksella ja plasmankorvikkeilla sekä tarvittaessa punasoluilla. Jääplasman ja trombosyyttien anto on harvoin aiheellista, jos vuodon määrä ei ylitä potilaan veritilavuutta. Siirtopäätösten tulisi aina perustua mitattuun tarpeeseen. A kuutin verenvuodon yhteydessä on oleellista arvioida vuodon laatu ja varautua tämän mukaisesti korvaushoitoon. Tilanteiden riittävä ennakointi helpottaa hoitoa ja parantaa sen laatua. Leikkauksissa tämä on harvoin ongelmallista, mutta esimerkiksi akuutin sisäisen verenvuodon yhteydessä arviointi voi olla hankalampaa ja vaatii usein potilaan tarkkaa seurantaa ja tilanteen arvioimista hoitovasteiden perusteella. Akuutti verenvuoto voi vaihdella hitaasti tihkuvasta mahahaavasta massiivisesti vuotavaan vatsa-aortan repeämään. Edellinen lähinnä anemisoi, saattaa aiheuttaa ajoittaisia hypovolemian oireita ja on yleensä helposti hoidettavissa tilavuudenkorjauksella ja tarpeen mukaan ajoitetuilla punasolujensiirroilla. Muiden verivalmisteiden kuin punasolujen käyttöön on harvoin tarvetta, koska hitaan vuodon yhteydessä elimistö yleensä pystyy ylläpitämään riittävää hyytymistekijä- ja trombosyyttipitoisuutta. Tämänkaltaista hidasta verenvuotoa voidaan pitää osittain kompensoituneena, ja se on yleensä helposti hallittavissa. Vatsa-aortan repeämän aiheuttama massiivinen verenhukka edellyttää korvaushoidolta laadultaan ja määrältään aivan toisenlaisia resursseja kuin hitaasti verta tihkuvan mahahaavan hoito. Potilas voi menettää veritilavuutensa useaan kertaan hätäleikkauksen aikana, ja tämän tehokas hoitaminen edellyttää suurta siirtokapasiteettia, verivalmisteiden ongelmatonta saatavuutta ja hoitovasteiden tiuhaa laboratorioseurantaa. Akuutin verenvuodon hoito voidaan jakaa normaalin veritilavuuden, riittävän hapenkuljetuskyvyn ja riittävän hemostaasin ylläpitoon. Jako on keinotekoinen mutta helpottaa hoidon suunnittelua, ja lisäksi akuuteissa vuototilanteissa ongelmat ilmenevät tavallisesti tässä järjestyksessä (kuva 1). Käytännössä myös hoitotoimia joudutaan usein priorisoimaan samassa järjestyksessä. Tärkeintä on turvata riittävä veritilavuus. Hypovolemia on potilaan kannalta huonompi vaihtoehto kuin riittävän tilavuudenkorjauksen aiheuttama hemodiluutio ja hapenkuljetuskyvyn heikentyminen. Duodecim 2004;120:893 901 893

1 2 Veritilavuus Hemostaasi Punasolujensiirrot akuutin verenvuodon yhteydessä Hapenkuljetuskyky Kuva 1. Verenvuodon korvauksen kolme keskeistä aluetta. 3 Punasolujensiirtoon akuutin verenvuodon yhteydessä liittyy kaksi keskeistä kysymystä: kuinka pieneksi hemoglobiinipitoisuus voi akuutissa vuototilanteessa muuttua potilaan terveyden vaarantumatta, ja mikä hemoglobiinipitoisuus riittää takaamaan potilaalle mahdollisimman suotuisan ennusteen? Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on lukuisia esimerkkejä ihmisen hämmästyttävästä kyvystä sietää normovoleemista anemiaa. Useimmat tapausselostukset ja tutkimukset koskevat vakaumuksensa takia verensiirroista kieltäytyneitä Jehovan todistajia. Monet potilaat ovat selviytyneet leikkauksista ilman verensiirtoja, vaikka pienin mitattu hemoglobiinipitoisuus on ollut alle 30 g/l. Toisaalta leikkauksen aiheuttamaan vaikeaan anemiaan liittyy selvä kuolleisuuden lisäys, kun hemoglobiinipitoisuus pienenee alle arvon 50 g/l. Yllättäen tämä kuolleisuuden lisääntyminen ei painotu ikääntyneisiin potilaisiin vaan jakautuu suhteellisen tasaisesti kaikkiin ikäryhmiin ja on todennäköisesti enemmän riippuvainen potilaan sairaudesta ja siitä, millainen leikkaus on kyseessä (Viele ja Weiskopf 1994). ASA:n (The American Society of Anesthesiologists) asettama asiantuntijatoimikunta ei kyennyt vuoteen 1996 mennessä kertyneen tietämyksen perusteella asettamaan punasolujensiirroille selkeää hemoglobiinipitoisuuden raja-arvoa. Toimikunnan arvio oli, että lähes kaikki, joiden hemoglobiinipitoisuus on alle 60 g/l, tarvitsevat punasolujensiirron. Toisaalta siirrot ovat aiheellisia vain poikkeustapauksissa, jos hemoglobiiniarvo on yli 100 g/l (Practical guidelines for blood component therapy 1996). On varsin todennäköistä, että kyseinen toimikunta päätyisi hyvin samankaltaiseen suositukseen, jos se tekisi arvionsa nykytietämyksen perusteella. Suosituksen väljyys edellyttää yksilöllisten ja fysiologisten siirtokriteerien käyttöä. Yksilöllisten siirtokriteerien arvioimisessa keskeisin tekijä on potilaan sydämen ja sepelvaltimoiden tila. Sydän käyttää jo normaalioloissa lähes kaiken tarjolla olevan hapen, ja lisääntynyt hapentarve aiheuttaa sepelvaltimovirtauksen suurenemisen. Sydäniskemiaa voidaan pitää herkimpänä ja tarkimpana kliinisiin olosuhteisiin sopivana anemiansiedon mittarina. Ihminen sietää anemiaa juuri sen verran kuin hänen sydämensä sietää sitä. Sydämen tilan arviointiin riittää useimmissa tapauksissa viisikytkentäinen EKG, jolla voidaan melko luotettavasti todeta anemian myötä mahdollisesti kehittyvät iskeemiset muutokset. Liebermanin ym. (2000) tutkimuksessa hereillä olevien nuorten aikuisten koehenkilöiden veren hemoglobiinipitoisuus kyettiin laimentamaan pitoisuuteen 50 g/l ja pienentämään elimistön hapentarjonta määrään 7,3 ml/kg/min ilman happivajeen oireita. Kokeessa lähestyttiin kuitenkin sydämen sietokyvyn rajoja, sillä yhdellä koehenkilöllä ilmeni EKG:ssä ST-muutoksia lievän takykardian yhteydessä hemoglobiinipitoisuuden ollessa 46 g/l. Muutokset hävisivät syketaajuuden pienentyessä lähtötasolle. Jatkotutkimuksessa, joka tehtiin 55:llä hereillä olevalla koehenkilöllä, todettiin iskeemisiä EKGmuutoksia kolmella koehenkilöllä hemoglobiipitoisuuden ollessa 50 70 g/l (Leung ym. 2000). Kaikki kyseiset henkilöt olivat muutosten ilmaantumisen aikaan takykardisia (syketaajuus 110 140/min). Muutokset hävisivät syketaajuuden pienentyessä alle arvon 100/min, ja kaikki koehenkilöt olivat mukana tutkimuksen loppuun asti suunnitelman mukaisesti. Koehenki- 894 S. Hiippala

löillä ei ollut subjektiivisia tuntemuksia sydäniskemian aikana. Äärimmäisen anemian vaikutuksia aivotoimintaan on vaikea tutkia ja lähes mahdotonta seurata luotettavasti leikkausten yhteydessä. Weiskpof ym. (2000) tekivät hereillä oleville koehenkilöille kattavia neuropsykologisia testejä samanaikaisen normovoleemisen hemodiluution yhteydessä. Reaktioajan todettiin hidastuneen hemoglobiinipitoisuuden pienentyessä arvoon 60 g/l. Hemodiluution edetessä edelleen tasolle 50g/l todettiin muutoksia lyhyt- ja pitkäaikaisissa muistitoiminnoissa. Kaikki muutokset korjaantuivat hemoglobiinipitoisuuden suurentuessa arvoon 70 g/l. Löydökset ovat samankaltaisia kuin pitkään korkealla vuoristossa oleskelleilla todetut muutokset, joiden korjaantuminen kestää kuukausia. Anestesian aikana hemoglobiinipitoisuuden pieneneminen näyttää aiheuttavan happivajeen oireita huomattavasti myöhemmin kuin hereillä ollessa. Tällöin äkillisten massiivien verenvuotojen yhteydessä hemoglobiinipitoisuus saattaa pienentyä hetkellisesti hyvinkin paljon ilman sydänlihasiskemian oireita. Anestesian aikana lihasrelaksaatio, kehon alentunut lämpötila ja sympatikotonia vähentävät elimistön hapenkulutusta pienemmäksi perusaineenvaihduntaan verrattuna ja auttavat näin elimistöä sopeutumaan pienempään hapentarjontaan. Anestesian aikana voidaan hengityskaasuna käyttää tarvittaessa pelkkää happea, jolloin valtimoveren happiosapainetta voidaan nostaa enimmillään arvoon 60 70 kpa. Tällöin pienillä hemoglobiinipitoisuuksilla plasmaan liuenneen hapen osuus hapen kokonaistarjonnasta kasvaa merkittäväksi (Habler ja Messmer 1998). Kun hemoglobiinipitoisuuus on 30 g/l ja valtimoveren happiosapaine 65 kpa, on hemoglobiiniin sitoutunut happea 40 ml/l ja plasmaan liuennut 15 ml/l eli noin 27 % valtimoveren happisisällöstä. Näissä olosuhteissa elimistö käyttää hyväkseen yli 80 % plasmaan liuenneesta hapesta mikä vastaa usein yli 50% elimistön kokonaishapenkulutuksesta. Skolioosin takia leikatuilla nuorilla on leikkauksenaikaisessa hemodiluutiossa edetty hemoglobiinipitoisuuteen Hb 30 g/l, jotta verenhukan korvaamisessa vältyttäisiin vieraan veren käytöltä (Fontana ym. 1995). Näin pienillä hemoglobiinipitoisuuksilla turvallisuuden ehdottomana edellytyksenä ovat normovolemian säilyttäminen, ja verenkiertoelimistön kyky lisätä sydämen minuuttitilavuutta riittävän hapentarjonnan turvaamiseksi. Hemoglobiinipitoisuuden turvamarginaali on vähäinen, ja terveenkin sepelvaltimokierron kompensaatiokyky lähenee tällaisissa olosuhteissa äärirajojaan. Fontanan ym. kahdeksan potilaan aineistossa yhdelle potilaalle kehittyi EKG:n ST-tason muutoksia hemoglobiinipitoisuuden pienentyessä arvoon 21g/l. Muutokset hävisivät heti hemoglobiinipitoisuuden korjauksen myötä. Viime vuosien verensiirtokäytäntöön on vaikuttanut merkittävästi 1999 julkaistu kanadalainen TRICC-monikeskustutkimus (Transfusion Requirements in Critical Care), jossa vertailtiin liberaalin ja rajoitetun verensiirtokäytännön vaikutuksia tehohoitopotilaiden kuolleisuuteen (Hébert ym. 1999). Liberaalin käytännön ryhmässä verensiirtoja tehtiin yli kaksi kertaa enemmän kuin rajoitetun käytännön ryhmässä. Keskimääräiset päivittäiset hemoglobiinipitoisuudet olivat 107 g/l ja 85 g/l. Ryhmät eivät eronneet toisistaan 30 päivän kuolleisuuden suhteen, mutta sairaalakuolleisuus oli pienempi rajoitetun käytännön ryhmässä (22,2 % vs 28,1 %). Myös nuorempien (alle 55 v) ja vähemmän sairaiden (Apache II -pisteet alle 20) 30 päivän kuolleisuus oli pienempi rajoitetun käytännön ryhmässä. Aikaisempien tutkimustulosten vastaisesti sydänsairaiksi diagnosoitujen potilaiden kuolleisuudessa ei ollut eroja. Tutkimusta on arvosteltu tämän päätelmän suhteen, koska iskeemistä sydänsairautta potevia ei tutkittu erikseen ja tutkimuksen ulkopuolelle jätetyissä oli sydänsairaita suhteellisesti kolmannes enemmän kuin aineistoon otetuissa. Kritiikin johdosta tutkijat julkaisivat uuden alaryhmäanalyysin, ja siinäkään ei todettu merkitsevää eroa iskeemisen sydänsairauden suhteen (Hébert ym. 2001). Liberaalin ja rajoitetun käytännönryhmän 30 päivän kuolleisuudet olivat kuitenkin kääntyneet päinvastaisiksi (21 %vs 26 %). Jos lisäksi huomioidaan edellä mainittu potilaiden valinnasta johtuva harha, ei voida välttyä Veri- ja plasmavalmisteiden käyttö akuutin verenvuodon hoidossa 895

päätelmältä, että muista potilasryhmistä poiketen iskeemistä sydänsairautta potevat todennäköisesti hyötyvät suuremmasta hemoglobiinipitoisuudesta. Iskeemisen sydänsairauden painoarvoa punasolujensiirron kynnystä arvioitaessa lisää myös laajaan tilastomateriaaliin pohjautuva retrospektiivinen tutkimus, jossa akuuttia sydäninfarktia potevat hyötyivät eri syistä johtuvan anemian hoidosta (Wu ym. 2001). Punasolujensiirrot vaikuttivat myönteisesti jopa niiden potilaiden 30 päivän kuolleisuuteen, joiden hematokriitti oli tulovaiheessa alle 0,33. Vallitsevan näkemyksen mukaan yleistä siirtokynnystä ei voida määrittää, vaan päätös riippuu potilaasta ja tilanteesta, jossa verenhukkaa hoidetaan. Punasolujensiirron kynnys tulisi määrittää yksilöllisesti lähinnä verenkiertoelimistön toimintaa rajoittavan sepelvaltimotaudin vaikeusasteen perusteella. Nykyisen näytön perusteella oireista sepelvaltimotautia sairastavan siirtokynnys tulisi todennäköisesti asettaa arvoon 90 100 g/l. Mahdollisesti myös vaikea krooninen hengitysvajaus edellyttää yksilöllistä ja tavanomaista suurempaa hemoglobiinipitoisuutta akuutin verenvuodon yhteydessä (Schonhofer ym. 1998). Muilla siirtokynnys voidaan turvallisesti asettaa tasolle 70 90 g/l (British Committee for Standards in Haematology 2001). Leikkaussaliolosuhteissa tavoitteeksi asetettu hemoglobiinipitoisuus riippuu verenvuodon luonteesta. Äkillisesti vaihtelevan ja hankalasti hallittavan massiivisen vuodon yhteydessä on järkevää asettaa tavoite tavanomaista suuremmaksi (yli 100 g/l), jotta äkilliset tilavuudenmenetykset voidaan korvata nopeasti pelkästään Ringerin liuoksella ja plasmankorvikkeilla vaarantamatta veren riittävää hapenkuljetuskykyä. Massiivisen vuodon yhteydessä on harvoin punasolujen»ylikorvauksen» vaaraa. Käytäntö on osoittanut, että jo tapahtumaa seuraavan vuorokauden aikana esiintyy YDINASIAT lisäkorvauksen tarvetta jälkivuotojen ja verenkierrosta poistuneiden elinkelvottomien punasolujen takia. Lisäksi suuri hematokriitti (yli 0,30) edistää hyytymän muodostumista. Toisaalta niissä yleisanestesiassa tehtävissä leikkauksissa, joissa verenvuodon korvaus on helposti hallittavissa, voidaan hemoglobiinipitoisuustavoite asettaa leikkauksen aikana lopullista tavoitetta pienemmäksi (esim. arvoon 60 g/l). Vasta leikkauksen lopussa hemoglobiinipitoisuus suurennetaan lopulliselle tavoitetasolle. Näin voidaan vähentää punasolumassan menetystä ja punasoluvalmisteiden tarvetta. Oman veren talteenotto, puhdistus ja käyttö Oikein kohdennettuna oman veren talteenotto leikkauksen aikana on osoittautunut hyväksi tavaksi vähentää allogeenisia verensiirtoja. Nykyisen hinnoittelun mukaan verenpesukoneen käyttö on taloudellisesti kannattavaa, jos talteen otettu määrä vastaa runsasta yhtä punasoluyksikköä. Käyttöä voidaan lisäksi jaksottaa niin, että laitteen pesukello otetaan käyttöön vain, jos talteen otettu määrä ylittää kannattavuuden rajan. Näin käyttökustannukset puolittuvat. Tällöin on luonnollisesti huomioitava, että pienemmänkin määrän prosessointi voi kannattaa, jos sen takaisin antaminen ehkäisee punasolujensiirron hoidon myöhemmässä vaiheessa. Määrällisesti suurin hyöty verenpesukoneen Mitä hitaammasta verenvuodosta on kyse, sitä enemmän edellytetään harkintaa verivalmisteiden käytössä. Punasolujen siirtokynnys tulee määrittää kullekin potilaalle yksilöllisesti huomioiden mahdolliset iskeemisen sydänsairauden oireet. Useimmille potilaille hemoglobiinipitoisuus 70 90 g/l on riittävä. Jääplasma- ja trombosyyttikorvauksen tulisi ainaperustua mittaamalla todennettuun hyytymistekijävajeeseen. 896 S. Hiippala

käytöstä saadaan leikkauksissa, joissa verenvuodon kokonaismäärä on suuri ja vuodon nopeus ei ylitä laitteen pesukapasiteettia (Waters ym. 2002). Verenpesukoneella käsiteltyjen punasolujen hematokriitti vaihtelee välillä 0,45 0,60. Pesu poistaa talteen otetusta verestä trombosyytit ja lähes kaikki hyytymistekijät, mikä on huomioitava suunniteltaessa hyytymistekijöiden ja trombosyyttien korvausta. Verenpesukoneen käyttö on katsottu vastaaiheiseksi syöpäkirurgian yhteydessä ja silloin, kun leikkausalue on kontaminoitunut kasvainsoluilla. Tästä poikkeuksena voidaan pitää syövän takia tehtyä eturauhasen radikaalia poistoa, jonka yhteydessä verenpesukoneen käytön ei ole todettu lisäävän syövän leviämistä tai uusiutumista (Gray ym. 2001, Davis ym. 2003). Myös munuaissyövän takia tehdyissä leikkauksissa on käytetty verenpesukonetta. Verenpesukoneen on todettu poistavan 97,6 100,0 % vereen koeluonteisesti sekoitetuista bakteereista (Waters ym. 2003). Abdominaalikirurgian ja penetroivien vatsavammojen yhteydessä verenpesukonetta tulee käyttää harkinnan mukaan, ja tarvittaessa käytöstä voidaan luopua, jos kontaminaatio todetaan. Jääplasman käyttö akuutin verenvuodon yhteydessä Jääplasman käytön tulisi aina perustua mitattaamalla todettuun hyytymistekijävajeeseen. Kliiniseen käyttöön sopivin testi on tromboplastiiniajan mittaus (P-TT), joka tulisi voida tehdä leikkaussalissa tai päivystyslaboratoriossa analyysikortteja tai -kasetteja käyttävillä pikaanalyysilaitteilla. Vastaus on näin nopeasti käytettävissä, mikä on usein välttämätöntä nopeasti etenevän verenvuototilanteen vuoksi ja toisaalta jääplasman sulattamiseen ja toimittamiseen liittyvän viiveen takia. P-TT-testin käyttöä vuotoon liittyvän hyytymistekijävajeen mittauksessa puoltaa testin herkkyys hyytymistekijä II:n (protrombiini) pitoisuudelle. Vuodon yhteydessä hyytymistapahtumassa keskeisen protrombiinin vaje kehittyy melko varhain, heti ensimmäisenä ilmenevän fibrinogeenivajeen jälkeen. Erään valmistajan P-TT-analyysikorteista puuttuvat yleensä reagenssiin lisättävät fibrinogeeni ja hyytymistekijä V. Tämän takia kyseinen P-TT-testi on herkkä myös fibrinogeenivajeelle. Jääplasman anto on aiheellista, kun INR (international normalized ratio) saavuttaa arvon 1,5 2,0. Tällöin plasman hyytymistekijöistä on jäljellä noin 30 40%. Jos hyytymistekijäarvo on ollut normaali vuodon alkaessa, vuotomäärä vastaa noin yhden veritilavuuden menetystä. Jääplasmaa tulee antaa 10 15 ml/kg, mikä aikuisella yleensä vastaa neljää jääplasmayksikköä (Hellstern ja Haubelt 2002). Jääplasmaannos tulee antaa nopeana siirtona, jotta vaikutus hyytymistekijäpitoisuuteen olisi mahdollisimman tehokas. Tämä on erityisen tärkeää massiivisten vuotojen yhteydesssä, jolloin osa korvauksesta menetään vuotona. Massiivisen verensiirron yhteydessä neljän yksikön jääplasmakorvaus joudutaan toistamaan aina kuuden punasoluyksikön annon jälkeen riittävän hyytymistekijäpitoisuuden ylläpitämiseksi. Ennen nopeaa jääplasmansiirtoa potilaalle tulee antaa riittävä punasolujen korvaus, jottei hematokriittiarvo pienene liikaa jääplasmansiirron aikana. Jos hematokriitti on pieni, veri myös hyytyy huonommin. Niin ikään jääplasman teho on huonompi, jos korvaus laimenee suurempaan plasmatilavuuteen. Jääplasman sisältämä sitraatti pienentää plasman ionisoidun kalsiumin pitoisuutta, mikä saattaa ilmetä verenpaineen alenemisena ja sydämen supistusvireyden vähenemisenä (Denlinger ym. 1976). Nopeissa jääplasmansiirroissa on aina syytä varautua hypokalsemian hoitoon. Jos potilaalle on ehtinyt kehittyä hyytymishäiriö, jääplasmaa voidaan joutua antaamaan nopeasti jopa 6 10 yksikköä tilanteen korjaamiseksi, yleensä yhdessä samanaikaisen trombosyyttiensiirron kanssa. Tällöin kalsiumin anto on välttämätöntä verenkierto-oireiden ehkäisemiseksi. Kalsiumin annos on 0,450 0,675 mmol eli 2 3 ml valmistetta, jossa on kalsiumia 9 mg/ml, annettuna vastaavissa erissä kutakin annettua jääplasmayksikköä kohden. Jääplasmankorvaus tulee suhteuttaa kliiniseen tilanteeseen. Luonnollisesti korvaukseen ei ole aihetta, jos merkittävää verenvuotoa ei ole, vaikka INR-arvo olisikin 1,5 2,0 tasolla. Näis- Veri- ja plasmavalmisteiden käyttö akuutin verenvuodon hoidossa 897

sä tapauksissa voidaan tyytyä kontrolloimaan tromboplastiiniaikaa potilaan jatkoseurannan aikana. Tilanteissa, joissa verenvuoto on hidasta ja hyvin hallittua, voidaan jääplasmankorvaus aloittaa vasta INR:n saavutettua arvon 2,0. Toisaalta massiivisen verensiirron yhteydessä tilanteet kehittyvät nopeasti ja tilanteisiin joudutaan reagoimaan etupainotteisesti. Tällöin jääplasmakorvaus on syytä aloittaa jo INR-arvolla 1,5, koska jääplasman sulattaminen ja toimittaminen kestää usein 30 40 minuuttia. Potilaat, joiden INR-arvo on alle 1,5, eivät tarvitse jääplasmaa. Näille potilaille annetut muutaman Jääplasmaa annetaan osalle potilaista yksikön jääplasmansiirrot ovat täysin perus- ilman todellista tai mitattua tarvetta teettomia: ne eivät edistä hyytymistä tai vähennä vuotoa.»varmuuden vuoksi». Viimeisten seitsemän vuoden aikana jääplasman käyttö on lisääntynyt vuosittain 5 6 %, kun samalla punasolujen käyttö on vähentynyt 2 3% vuodessa. Näin merkittävä ja pitkään jatkunut muutos jääplasman käytössä ei voi johtua pelkästään todellisten kliinisten tarpeiden muutoksista, vaan todennäköisesti jääplasmaa annetaan osalle potilaista ilman todellista tai mitattua tarvetta»varmuuden vuoksi». Ilmeisesti myös osa käyttöaiheista on vääriä. Jääplasmaa ei tule käyttää pelkästään tilavuudenkorvaukseen. Verenvuototilanteessa oman erityisryhmänsä muodostavat varfariinia saaneet potilaat, joilla on K-vitamiinista riippuvaisten hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X vaje. Näille potilaille jääplasman anto tulee luonnollisesti aloittaa aikaisemmin P-TT-määritysten perusteella. Vaikka korvaushoito joudutaan aloittamaan varhemmin, varfariinia saaneet ovat hyytymistekijöiden suhteen osittain edullisemmassa asemassa kuin ne potilaat, jotka tarvitsevat jääplasman korvausta pelkästään verenvuodon takia. Korvaushoidon alkaessa muiden kuin K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden kuten fibrinogeenin, hyytymistekijöiden V ja VIII sekä von Willebrandin tekijän pitoisuudet ovat suuremmat kuin muilla potilailla. Tämän takia varfariinia saaneiden korvaushoidon alkutavoitteena voidaan pitää INR-arvoa 2,0. Potilaille tulisi myös antaa K-vitamiinia mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, jotta oma hyytymistekijäsynteesi käynnistyisi. Jos näin ei menetellä, saatetaan tarvita lisää jääplasman korvausta jo 4 6 tunnin kuluttua, kun hyytymistekijä VII:n pitoisuuus on puolittunut. Harkinnan mukaan erityisesti jos merkittävää verenhukkaa ei ole odotettavissa varfariinia saaneiden potilaiden hyytymistekijävajetta voidaan hoitaa vaihtoehtoisesti myös protrombiinikompleksivalmisteilla. Trombosyyttiensiirrot akuutin verenvuodon yhteydessä Verenhukan aiheuttama trombosyyttipitoisuuden muutos vaihtelee huomattavasti yksilöstä toiseen. Tämän takia trombosyyttien määrä on aiheellista mitata toistuvasti verenvuodon aikana. Toistuvien määritysten perusteella on mahdollista ainakin jossain määrin ennustaa trombosyyttipitoisuuden yksilöllisiä muutoksia, mikä auttaa korvaushoidon ajoituksen suunnittelussa. Yleensä merkittävä trombosytopenia (trombosyyttimäärä alle 50x10 9 /l) ilmenee vasta verenvuodon vastatessa kahta veritilavuutta, mutta yksilölliset vaihtelut molempiin suuntiin ovat yleisiä (Hiippala 1995). Trauman tai leikkauksen aiheuttaman verenvuodon yhteydessä kriittisenä pidetty trombosyyttipitoisuus 50 x. 10 9 /l ei perustu prospektiivisiin ja kontrolloituihin tutkimuksiin. Kyseiseen suositukseen on päädytty lähinnä useissa asiantuntijakokouksissa, ja pohjana ovat olleet retrospektiiviset tutkimukset, joista osa ei enää vastaa nykyisiä hoitokäytäntöjä. Yhtäläisin perustein siirtokynnykseksi on suositeltu laajojen kudosvammojen ja sydänleikkausten yhteydessä jopa trombosyyttipitoisuutta 100 x10 9 /l (British Committee for Standards in Haematology 2003). Suositeltavampaa on, että trombosyyttien korvauksen tarve arvioidaan aina pitoisuuden lisäksi myös kliinisen tilanteen ja arvioidun trombosyyttifunktion mukaan. Yhä useammin potilaan trombosyyttien toimintaa heikentää asetyylisalisyylihappo tai klopidogreeli tai joskus jopa molemmat. Verenvuototilanteessa on harvoin mahdollisuutta mitata trombosyyttien 898 S. Hiippala

toimintaa, joten yleensä siirtopäätös joudutaan tekemään klinisen arvion perusteella. Tihkuvat kudospinnat ja haavan reunat kielivät trombosyyttien huonosta toiminnasta, ja siirto saattaa olla aiheellinen, vaikka trombosyyttipitoisuus on yli 50 x10 9 /l. Toisaalta trombosyyttifunktion ollessa normaali siirtoon ei välttämättä ole aina aihetta, vaikka trombosyyttipitoisuus olisi alle 50x10 9 /l. Siirtopäätös tulisi aina tehdä tapauskohtaisesti kliinisen arvion perusteella. Lisäksi ennen trombosyyttiensiirtoa on aina aiheellista varmistaa, että plasman hyytymistekijäpitoisuus on riittävä. Tavanomainen siirrettävä määrä aikuispotilaalle on kaksi trombosyyttivalmistetta, mikä vastaa kahdeksaa yksikköä eli yhteensä noin 550x10 9 trombosyyttimäärää. Tämän määrän välitön vaikutus trombosyyttipitoisuuteen on yleensä 60 90 x10 9 /l vuototilanteen, veritilavuuden ja mittaushetken mukaan (Strauss 1995). Hankalasti hallittavan massiivisen vuodon ja hyytymishäiriön yhteydessä kerralla annettavaa määrää on syytä suurentaa 12 yksikköön, ja nämä tulee antaa mahdollisimman nopeasti riittävän jääplasma-annoksen kanssa. Myös niissä tilanteissa, joissa trombosyyttien toimittaminen kestää kauan, tilaus- ja käyttömäärät joudutaan yleensä ylimitoittamaan lopulliseen kliiniseen tarpeeseen nähden. Hyytymisvalmisteiden käyttö massiivisen verenvuodon tukihoitona Massiiviset verenvuodot voidaan yleensä hoitaa ongelmitta punasoluilla, jääplasmalla ja trombosyyteillä, jos korvaushoito on määrällisesti riittävää ja oikein ajoitettua. Jääplasma sisältää riittävän määrän kaikkia tarvittavia hyytymistekijöitä. Massiivisen vuodon yhteydessä saattaa kuitenkin kehittyä tilanne, jossa syntynyttä hyytymishäiriötä ei kyetä korjaamaan asianmukaisista hoitoyrityksistä huolimatta. Tällöin potilaalle voidaan antaa jääplasman ja trombosyyttien ohella fibrinogeenia, von Willebrandin tekijää ja mahdollisesti hyytymistekijää XIII. Aikaisemmin suositeltiin käytettäväksi plasman kryopresipitaattia (Kryo-AHG). Aikuisten Kryo- AHG-valmiste sisälsi von Willebrandin tekijää Massiiviset verenvuodot voidaan yleensä hoitaa ongelmitta punasoluilla, jääplasmalla ja trombosyyteillä, jos korvaushoito on määrällisesti riittävää ja oikein ajoitettua. ja 800 yksikköä hyytymistekijää VIII sekä noin 1,5 g fibrinogeenia ja plasmapitoisuuteen nähden nelinkertaisen määrän hyytymistekijää XIII. Virusturvallisuuden takia Kryo-AHG-valmiste on nykyisin korvattu erillisillä valmisteilla. Hoidolla pyritään voimistamaan hyytymisen keskeisiä tapahtumia. Kliinisen tilanteen vuoksi fibrinogeenin ja von Willebrandin tekijän yhtäaikainen anto on yleensä perusteltua. Hoito on kuitenkin koeluontoista ja perustuu yleensä oletettuihin puutteisiin, koska akuutissa verenvuototilanteessa kyseisten hyytymistekijöiden mittaaminen ei yleensä ole mahdollista. Myös tutkimusnäyttö hoidon tehosta puuttuu. Fibrinogeeni on määrällisesti merkittävin hyytymistekijä. Sen pitoisuuden tulisi olla vähintään 1,0 g/l, jotta fibriiniä muodostuisi riittävästi. Massiivisen verenvuodon yhteydessä tämä pitoisuus alittuu, kun vuodon määrä vastaa 1,2 1,7:ää veritilavuutta (Murray ym. 1995, Hiippala 1995). Fibrinogeeni on akuutin vaiheen proteiini, jonka pitoisuus suurenee muutamassa päivässä kudosvaurion tai tulehduksen seurauksena. Näin ollen osalla potilaista fibrinogeenin lähtöpitoisuus voi olla normaalia huomattavasti suurempi ja kriittinen pitoisuus saavutetaan vasta myöhemmässä vaiheessa vuotoa. Toisaalta laajojen kudosvammojen aiheuttamissa akuuteissa vuodoissa fibrinogeenin kuten muidenkin hyytymistekijöiden kulutus on usein kiihtynyt, jolloin puute saattaa ilmaantua arvioitua aikaisemmin. Fibrinogeenia (Haemocomplettan) tulisi antaa korvaushoitona aikuiselle 3g:n kerta-annos, jotta saavutetaan merkittävä pitoisuuden kasvu. Von Willebrandin tekijän ja hyytymistekijä VIII:n kompleksia sisältävän valmisteen (Haemate) pitoisuus ilmoitetaan tekijä VIII:n mukaan. Valmiste sisältää kuitenkin kaksinkertaisen määrän von Willebrandin tekijää, jonka puutoksen hoitoon valmiste on tarkoitettu. Massiivisen verenvuodon yhteydessä annetulla Veri- ja plasmavalmisteiden käyttö akuutin verenvuodon hoidossa 899

Protrombiinikompleksivalmisteen annos = [Tavoitettu P-TT% Mitattu P-TT%] x [1 Hkr] x 0,7 x Paino (kg) Esim. Potilaan paino 90 kg, P-TT on 5 % ja Hkr 0,40. Tavoitteena nostaa P-TT 40 %. Protrombiinikompleksivalmisteen annos (yks) on (40 5) x (1 0,4) x 0,7 x 90 = 1323 1 200 Kuva 2. Protrombiinikompleksivalmisteen annoksen laskeminen. P-TT = plasman tromboplastiiniaika, Hkr = hematokriitti. INRarvot tulee muuttaa P-TT%-arvoiksi. 1 000 yksikön kerta-annoksella pyritään parantamaan trombosyyttien adheesiota ja aggregaatiota. Korvaus on luontevaa yhdistää samanaikaiseen trombosyyttiensiirtoon, jotta vaikutus olisi mahdollisimman tehokas. Hyytymistekijä XIII:n tehtävänä on lujittaa syntynyt fibriiniverkko kovalenttisin ristisidoksin plasmiinin fibrinolyyttisiä vaikutuksia vastaan. Plasmassa hyytymistekijä XIII:n pitoisuus on vähäinen, ja hyytymän lujittamiseen tarvitaan vain 1 5 % normaalista aktiivisuudesta. Jääplasma sisältää noin 50% tekijä XIII:n normaalista pitoisuudesta plasmassa. Tätä taustaa vasten hyytymistekijä XIII:n puutos hyytymishäiriön syynä massiivisen verenvuodon yhteydessä vaikuttaa varsin epätodennäköiseltä, eikä kirjallisuuskaan tue tätä olettamusta. Jos korvaushoito hyytymistekijä XIII:lla (Fibrogammin) kuitenkin arvioidaan aiheelliseksi, kerta-annos on 1 250 yksikköä. Tällöin on johdonmukaista liittää hoitoon myös antifibrinolyyttinen lääke, kuten traneksaamihappo. Protrombiinikompleksivalmisteiden anto on harvoin aiheellista massiivisen verenvuodon yhteydessä, koska oikein mitoitettu jääplasmakorvaus turvaa K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden riittävät pitoisuudet. Protrombiinikompleksivalmisteiden pääasiallinen käyttöaihe on varfariinin vaikutuksen kumoaminen leikkausten ja verenvuotojen yhteydessä silloin, kun jääplasman anto ei ole aiheellista tai mahdollista. Varfariinin vaikutuksen kumoaminen Yksinkertaisin keino korjata varfariinin aiheuttama hyytymistekijävaje on keskeyttää varfariinihoito ajoissa 3 4 vuorokautta ennen toimenpidettä. Toinen kustannustehokas vaihtoehto on K-vitamiinin (Konakion) anto toimenpidettä edeltävänä päivänä. Varfariinihoidon keskeyttäminen tai kumoaminen edellyttää yleensä tromboosinestohoidon jatkamista keskeytyksen ajan pienimolekyylisellä hepariinilla (Schulman 2003). K-vitamiini voidaan antaa joko tablettina tai parenteraalisesti. Vaikutus tromboplastiiniaikaan (P-TT, INR) on todettavissa kuudessa tunnissa antotavan mukaan. Tromboplastiiniajan normaalistuminen saattaa kuitenkin kestää 1 2 vuorokautta (Lubetsky ym. 2003). Jos varfariinin vaikutus halutaan kumota kokonaan, tähän riittää yleensä 10 mg:n kerta-annos K-vitamiinia. Jos antikoagulanttihoitoa on tarpeellista jatkaa heti toimenpiteen jälkeen, tulee käyttää pienempiä 1 2 mg:n kerta-annoksia. Tällöin hoitovasteen seuranta ja annoksen säätely edellyttävät pitempää valmisteluaikaa ennen toimenpidettä. Protrombiinikompleksivalmisteet sisältävät K- vitamiinista riippuvia hyytymistekijöitä II,VII, IX ja X. Valmisteita voidaan käyttää varfariinin vaikutuksen kumoamiseen leikkausten ja verenvuotojen yhteydessä silloin, kun jääplasman anto ei ole aiheellista ja halutaan välitön vaikutus hyytymistekijäpitoisuuteen (Schulman 2003). Potilaille, joiden varfariinihoito jatkuu toimenpiteen jälkeen, valmisteet mahdollistavat täsmähoidon paremmin kuin K-vitamiini tai jääplasma, koska protrombiinikompleksivalmisteiden vaikutus häviää 6 12 tunnin kuluessa. Protrombiinikompleksivalmisteiden annos riippuu potilaan veritilavuudesta, hematokriitista ja halutusta vasteesta. Käytännössä annos on yleensä 600 1 200 yksikköä, joka vastaa K-vitamiinista riippuvien tekijöiden suhteen vastaavan plasmamäärän siirtoa (kuva2). 900 S. Hiippala

Kirjallisuutta British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the clinical use of red cell transfusions. Br J Haematol 2001;113:24 31. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol 2003;122:10 23. Davis M, Sofer M, Gomez-Marin O, Bruck D, Soloway MS. The use of cell salvage during radical retropubic prostatectomy: does it influence cancer recurrence? BJU Int 2003:91;474 6. Denlinger JK, Nahrwold ML, Gibbs PS, Lecky JH. Hypocalcaemia during rapid blood transfusion in anaesthetized man. Br J Anaesth 1976; 48:995 1000. Fontana JL, Welborn L, Mongan P, Sturm P, Martin G, Bunger R. Oxygen consumption and cardiovascular function in children during profound intraoperative normovolemic hemodilution. Anesth Analg 1995;80:219 25. Gray CL, Amling CL, Polston GR, Powell CR, Cane CJ. Intraoperative cell salvage in radical retropubic prostatectomy. Urology 2001;58;740 5. Habler O, Messmer K. Hyperoxaemia in extreme haemodilution. Br J Anaesth 1998;81(Suppl 1):79 82. Hébert PC, Wells G, Blajchman M, ym. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 1999;340:409 17. Hébert PC, Yetisir E, Martin C, ym. Is low transfusion threshold safe in critically ill patients with cardiovascular disease? Crit Care Med 2001;29:227 34. Hellstern P, Haubelt H. Indications for plasma in massive transfusion. Thromb Res 2002;107;S19 S22. Hiippala S, Myllylä GJ, Vahtera EM. Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma-poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995;81:360 5. Leung J M, Weiskopf R B, Feiner J, ym. Electrocardiographic ST-segment changes during acute, severe isovolemic hemodilution in humans. Anaesthesiology 2000;93:1004 10. Lieberman JA, Weiskopf RB, Kelley SD, ym. Critical oxygen delivery in conscious humans is less than 7.3 ml xkg xmin 1. Anaesthesiology 2000;92:407 13. Lubetsky A, Yonath H, Olchovsky D, Loebstein R, Halkin H, Ezra D. Comparison of oral vs intravenous phytonadione (Vitamin K 1 ) in patients with excessive anticoagulation. Arch Intern Med 2003; 163:2469 73. Murray DJ, Pennell BJ, Weinstein S, Olson JD. Packed red cells in acute blood loss: Dilutional coagulopathy as a cause of surgical bleeding. Anesth Analg 1995;80:336 42. Practice guidelines for blood component therapy: a report by the American Society of Anaesthesiologists task force on blood component therapy. Anaesthesiology 1996;84:732 47. Schonhofer B, Wenzel M, Geibel M, Kohler D. Blood transfusion and lung function in chronically anemic patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med 1998;26;1824 8. Schulman S. Care of patients receiving long-term anticoagulant therapy. N Engl J Med 2003;349;675 83. Strauss RG. Clinical perspective of platelet transfusions: defining the optimal dose. J Clin Apheresis 1995;10:124 7. Waters JH, Lee JS, Karafa MT. A mathematical model of cell salvage efficiency. Anesth Analg 2002;95:1312 7. Waters JH, Tuohy MJ, Hobson DF, Procop G. Bacterial reduction by cell salvage washing amd leukocyte depletion filtration. Anaesthesiology 2003;99:652 5. Weiskopf RB, Kramer JH, Viele M, ym. Acute severe isovolemic anemia impairs cognitive function and memory in humans. Anaesthesiology 2000;92:1646 52. Viele MK, Weiskopf RB. What can we learn about the need for transfusion from patients who refuse blood? The experience with Jehovah s Witnesses. Transfusion 1994;34:396 401. Wu W-C, Rathore SS, Wang Y, Radford MJ, Krumholz HM. Bloob transfusion in elderly patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 2001;345:1230 6. SEPPO HIIPPALA, LT HYKS:n anestesiologian klinikka Haartmaninkatu 4 PL 340, 00029 HUS