Verensiirtohoito Verivalmisteiden mikrobiturvallisuus Tiina Mäki ja Tom Krusius Suomalaisten verivalmisteiden turvallisuus perustuu verenluovutusten korvauksettomuuteen, huolellisesti valittuihin kotimaisiin verenluovuttajiin, hepatiittien ja HIV-infektioiden pienempään esiintyvyyteen verrattuna useimpiin muihin maihin sekä verenluovutusja valmistusprosessien ja seulontatutkimusten laadunvarmistukseen. Seulontatestien käyttöönoton jälkeen Suomessa ei ole todettu yhtään verensiirtoperäistä HIV-tartuntaa ja vain yksittäisiä hepatiittitapauksia. Nämäkin tapaukset ovat vähenemässä, sillä hepatiitti C -viruksen RNA-PCR-seulonta pienentää merkittävästi ns. diagnostisen katvevaiheen hepatiitin riskiä. Jatkuvasti lisääntyvä matkailu asettaa uusia haasteita verivalmisteiden turvallisuudelle. Veren välityksellä mahdollisesti tarttuvien, Suomen ulkopuolella esiintyvien infektioiden vuoksi (esim. Länsi-Niilin virus, SARS, Chagasin tauti, malaria, leishmaniaasi ja Creutzfeldt Jakobin taudin muunnos) verenluovuttajien matkustusanamneesiin kiinnitetään huomiota ja sen perusteella asetetaan määräaikaisia tai pysyviä luovutuskieltoja. Verivalmisteiden suurin mikrobiturvallisuusriski liittyy trombosyyttivalmisteiden bakteerikontaminaatioon, ja sekin on vähäinen. V erenluovuttajien valinnalla varmistetaan toisaalta luovuttajan oma turvallisuus ja toisaalta valmisteiden turvallisuus. Paitsi infektioriskiä lisäävät seikat myös esimerkiksi teratogeenisen tai verensaajalle muuten haitallisen lääkkeen käyttö estää verenluovutuksen. Infektioiden osalta pyritään sulkemaan pois riskikäyttäytyjät tai varmistamaan, että riskikäyttäytymisestä on kulunut riittävästi aikaa, jotta tartunta havaitaan seulontatestillä (kuva 1). Luovuttajien valintaa koskevat säännöt ovat monimutkaiset ja perustuvat mm. eurooppalaisiin säädöksiin sekä paikallisiin olosuhteisiin. Tämän vuoksi Veripalvelu toivoo, että potilaita hoitavat lääkärit pidättäytyisivät arvioimasta potilaan verenluovutuskelpoisuutta, jotta ristiriitatilanteilta vältyttäisiin. Verenluovuttajien valinnan onnistumista voidaan arvioida vertaamalla hepatiitti- ja HIV-infektioiden esiintyvyyttä ensiluovuttajilla ja väestössä. Hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) kantajuus on raskaana olevilla naisilla kolme kertaa yleisempi kuin ensimmäistä kertaa vertaan luovuttavilla ja HIV-vasta-aineiden esiintyvyys neljä kertaa yleisempi (Pentti Koskela, Kansanterveyslaitos, henkilökohtainen tiedonanto). Mistä ja keneltä kannattaa kerätä verta? Terveydenhuollon heikentynyt talous ja lisääntyneestä infektioseulonnasta koituvat kustannukset ovat aiheuttaneet Veripalvelulle tarvetta tehostaa toimintaa. Parin viime vuoden ajan veren keräystä onkin tehostettu. Pieniä paikallistoimistoja on lakkautettu ja keräyspisteitä on sijoitettu taajamiin ja kaupunkien keskustoihin. Tästä seuraa kysymys: onko taajamista kerätty veri yhtä turvallista kuin pieniltä paikkakunnil- Duodecim 2004;120:885 92 885
Kuva 1. Kyselylomake, jolla kartoitetaan verenluovuttajan terveydentilaa. 886 T. Mäki ja T. Krusius
ta kerätty? Koska infektiolöydökset ovat hyvin harvinaisia, ei luotettavia vertailuja ole mahdollista tehdä, mutta hepatiitti C -viruslöydökset (HCV) ovat taajamissa jonkin verran yleisempiä kuin pienillä paikkakunnilla. Hepatiitti B -viruksen (HBV) kantajia löytyy saman verran luovutuspaikasta riippumatta. Varusmiesluovutuksia on aiemmin pidetty riskialttiina, mutta viime vuosina Veripalvelu on tehnyt kiinteää yhteistyötä varuskuntien kanssa, jotta verenluovutuksen vapaaehtoisuus ja palkkiottomuus varmistetaan ja luovutuskelpoisuus arvioidaan luottamuksellisesti ja huolellisesti. Nykyisin varuskunnista ei löydetä enempää infektiopositiivisia luovuttajia kuin muista luovutuspaikoista. Tuoreessa yli 1,2 miljoonaa ensiluovutusta käsittäneessä yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa (Wang ym. 2003) varuskunnat ja oppilaitokset todettiin muita luovutuspisteitä»turvallisemmiksi» HIV-, HTLV- ja HCV-infektioiden suhteen. Ainoastaan HBV:n kantajia oli oppilaitosten luovutustilaisuuksissa enemmän kuin muualla. HIV- ja HCV-positiivisia luovuttajia oli yllättäen eniten valtion, kunnan ja terveydenhuollon työpaikkaluovutuksissa. Verenluovuttajien infektiotutkimukset Veripalvelu tekee jokaisen luovutuksen yhteydessä HBsAg- ja HCV-RNA-tutkimukset sekä HCV-Ab-, HIV 1/2- ja kardiolipiinivasta-ainemääritykset (kuva 2). HTLV-vasta-aineet tutkitaan uusilta verenluovuttajilta ja sen jälkeen joka kolmas vuosi. Vasta kun kaikki nämä tulokset on todettu negatiivisiksi (harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta), voi valmiste vapautua käyttöön. Koska virusgenomin PCR-tutkimukset ovat työläämpiä kuin serologiset testit, on Veripalvelussa ja yleisesti muuallakin päädytty HCV-RNA-PCR-testien tekemiseen ns.»poolinäytteistä», johon yhdistetään 96 verenluovuttajan näytteet. HCV-RNA-seulonnan po- Verenluovutus / seulontatutkimukset (x 10 6) 3,0 2,5 Verenluovutukset Seulontatutkimukset HTLV HCV RNA B19 DNA 2,0 ALAT, HCV 1,5 1,0 HBsAg HIV 0,5 Syfilis 0,0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Kuva 2. Verenluovutusten ja veren seulontatutkimusten määrät Suomessa 1948 2002. HBsAg = hepatiitti B:n pinta-antigeeni, HCV = hepatiitti C -virus, HTLV = human T-lymphotropic virus, B19 = parvovirus. Nuoli osoittaa kohdan, jolloin seulonta on aloitettu. Verivalmisteiden mikrobiturvallisuus 887
sitiivinen löydös puretaan aina luovuttajatasolle. Uusimpana testinä on vuonna 2002 otettu käyttöön parvoviruksen DNA-testi, joka tehdään plasmaperäisten lääkevalmisteiden viruskuorman vähentämiseksi. Parvovirusseulonnan tulos ei ole verivalmisteen vapauttamisen kriteeri, koska vastaus valmistuu vasta noin 1 2 viikkoa verenluovutuksen jälkeen. Verivalmisteet, joissa on suuri parvoviruspitoisuus, hävitetään kuitenkin aina, jos niitä on vielä varastossa. Verenluovuttajien infektiolöydökset Verenluovuttajilla todetaan seulontakokeissa harvoin positiivisia löydöksiä. Vuonna 2002 uusista luovuttajista oli HBsAg-positiivisia 0,04%, anti-hcv-positiivisia 0,05%ja HIV-positiivisia 0,005 %. Positiiviset löydökset vakituisilla, aiemmin tutkituilla verenluovuttajilla ovat vielä paljon harvinaisempia (taulukko 1). Vuodesta 2000 alkaen 30.11.2003 asti (noin 1135000 verenluovutusta) Suomessa löydettiin verenluovuttajilta neljä HCV-RNA-positiivista, vasta-ainenegatiivista (eli serologisen katvevaiheen) HCV-infektiota. Siirtyminen verivalmisteiden 100-prosenttiseen valkosolusuodatukseen, joka toteutettiin vuoden 2003 alusta, pienentää oleellisesti sytomegalovirusinfektioiden (CMV) riskiä. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että valkosoluttomat verivalmisteet ovat yhtä turvallisia kuin anti-cmv-negatiivisten verenluovuttajien verestä valmistetut tuotteet. Syfilis voi tarttua huoneenlämpöisten verituotteiden kuten tuoreveren ja trombosyyttivalmisteiden välityksellä (Orton 2001). Tartunnan estämiseksi jokaisesta veriyksiköstä tutkitaan kardiolipiinivasta-aineet. Suomessa ei ole todettu yhtään verensiirron välityksellä tarttunutta syfilistä. Luovuttajaseulonnan tulevaisuudennäkymät mitä kannattaa seuloa Taulukko 1. Seulontatutkimuksissa positiivisiksi havaittujen uusien verenluovuttajien / aiemminkin luovuttaneiden määrät sataatuhatta verenluovuttajaa kohden vuosina 1998 2002 Vuosi HBV HCV HCV-RNA HIV HTLV (seroneg) 1998 28,1/1,1 52,6/3,4 0,0/0,0 3,5/ 0,0 1999 26,5/0,0 52,9/3,5 0,0/0,0 0,0/0,0 2000 26,4/1,8 44,0/2,9 0,0/0,0 0,0/0,0 2001 44,5/0,0 53,5/1,8 4,4/0,6 0,0/0,0 4,4/0,0 2002 40,0/0,0 55,0/3,2 0,0/0,0 5,0/0,6 0,0/0,0 HBV = hepatiitti B -virus, HCV = hepatiitti C -virus, HTLV = human T-lymphotropic virus Veripalvelu käynnisti hepatiitti C -viruksen RNA-seulonnan vuonna 2000 EU:n lääkeviranomaisen suosituksesta. Vuodesta 2002 se on ollut verivalmisteiden käyttöön vapauttamisen kriteerinä. Testaus aiheuttaa huomattavan lisäkustannuksen, josta merkittävä osa johtuu PCRanalytiikkaan liittyvistä lisenssimaksuista. Veripalvelu on yhdessä eräiden muiden eurooppalaisten veripalveluorganisaatioiden kanssa valittanut EU-komission kilpailuviranomaiselle, että HCV-RNA-seulontatestejä valmistavat yritykset käyttävät väärin määräävää markkina-asemaansa. Yhden verenluovuttajan katvevaiheen HCVtartunnan löytäminen maksaa nykyään Suomessa noin 1,2 miljoonaa euroa. Pahimmassa tapauksessa tartuttavasta veriyksiköstä tehdään punasolu-, trombosyytti- ja jääplasmavalmisteet, jotka voivat tartuttaa kolme potilasta. Verenluovuttajien HCV-RNA-seulonnan hyöty (estettyjen verensiirtotartuntojen määrä) on noin viisi kertaa suurempi kuin HBV-DNA-seulonnan ja yli kymmenen kertaa suurempi kuin HIV-RNA-seulonnan (van Hulst ym. 2002). Tuoreessa saksalaisessa aineistossa (Roth ym. 2002) löydettiin 3,6 miljoonan verenluovutuksen näytteistä (vastaa Suomessa yli kymmenen vuoden toimintaa, ja lisäksi huomioitava Keski- Euroopan suuremmat esiintyvyysluvut!) kuusi HCV- ja kaksi HIV-tapausta, jotka olivat PCRseulonnassa positiivisia mutta serologisesti negatiivisia eli»ikkunavaiheessa». Jackson ym. (2003) laskivat PCR-seulonnan kustannus-hyötysuhteita yhdysvaltalaisessa väestössä ja päätyivät siihen, että HIV- ja HCV-verensiirtoinfektioiden estäminen PCR-seulonnalla maksaa yhteensä 4,7 11,2 miljoonaa dollaria laatupainotteista lisäelinvuotta kohti. Kirjoittajat pitivät seulonnan kustannus-hyötysuhdetta huomatta- 888 T. Mäki ja T. Krusius
Taulukko 2. Lääkärin tai verenluovuttajan ilmoituksen taikka verenluovuttajan seulontalöydöksen vuoksi tehdyt jäljitystutkimukset ja niiden tulokset 1995 2002. 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Jäljityksen syy Lääkärin tai verenluovuttajan ilmoitus 12 17 4 9 11 12 10 7 Verenluovuttajan serokonversio 1 4 3 3 11 5 7 7 Tulokset (tartuttaneiden yksiköiden määrä) HBV 2 0 0 0 0 0 0 0 HCV 0 0 0 1 0 1 0 0 HIV 0 0 0 0 0 0 0 0 Lyhenteet kuten taulukossa 1. van suurena muun terveydenhuollon kustannushyötyvaatimuksiin nähden. Verivalmisteen aiheuttama virustartunta Veripalvelu tutkii vuosittain kymmenkunta tapausta, joissa potilaan epäillään saaneen verensiirtoperäisen HBV- tai HCV-tartunnan (taulukko 2). Seulonnan aloittamisen jälkeen verensiirroissa tarttuneet hepatiittitapaukset ovat pääosin olleet verenluovuttajan ns. katvevaiheen infektioita (tuore tartunta, jossa viruksia on veressä mutta serologisen testin tulos on vielä negatiivinen). Kahdessa HBV-tartunnassa verenluovuttaja on ollut viruksen krooninen kantaja, jolla pinta-antigeenin pitoisuus on ollut mittaamattomissa. Vuoden 1995 jälkeen ei ole todettu yhtään verensiirtoperäistä HBV-tartuntaa ja vain kaksi HCV-infektiota, molemmat ennen PCRtekniikan käyttöönottoa. Kyseinen tutkimus vähentää katvevaiheen pituuden ja siten HCV-tartunnan riskin viidesosaan. Yhtään verensiirrossa tarttunutta HIV-infektiota ei ole toistaiseksi todettu Suomessa vasta-aineseulonnan käyttöönoton jälkeen. Huomattavasti virustartuntoja suurempi riski verensiirroissa liittyy hemolyyttiseen reaktioon, joka aiheutuu tavallisimmin potilaalle sopimattoman verivalmisteen antamisesta erehdyksessä (Serious Hazards of Transfusion 2001 2002). Jos epäillään verensiirtohepatiittia, potilasta hoitavan lääkärin tulee ottaa yhteys Veripalveluun luovuttajien jatkotutkimusten järjestämiseksi. Siirrettyjen verivalmisteiden luovuttajat kutsutaan antamaan uusintanäyte, joka tutkitaan kyseisen viruksen suhteen. Veripalvelun lääkäri laatii tutkimuksista lääkevahinkovakuutusilmoitusta varten tiivistelmän, jossa hän ottaa kantaa tartunnan mahdollisuuteen. Hankalimpia tapauksia ovat sellaiset, joissa potilas on saanut runsaasti verivalmisteita useita vuosia aiemmin, jolloin jäljitettäviä luovutuksia voi olla useita satoja eikä kaikkia luovuttajia enää tavoiteta. Veripalvelu suosittelee, että runsaasti verivalmisteita saavien potilaiden hepatiitti- ja HIV-serologia tutkittaisiin hoidon alussa ja esimerkiksi kuuden kuukauden kuluttua intensiivisen hoitojakson päättymisestä, jotta mahdollinen tartunta voidaan ajoittaa. Taulukossa 2 on esitetty vuosina 1995 2002 epäillyt ja varmistetut verensiirtoperäiset hepatiittitapaukset. Jos aikaisemmin verta luovuttanut henkilö serokonvertoituu eli hänellä todetaan uusi tartunta, on mahdollista, että hänen edellinen verenluovutuksensa on tapahtunut infektion katvevaiheen aikana. Tämän vuoksi Veripalvelu käynnistää kyseisen henkilön edellisestä luovutuksesta tehtyjen verivalmisteiden jäljityksen. Sairaalaan, jonne valmisteet on jaettu, otetaan yhteys ja kehotetaan jäljittämään näillä valmisteilla hoidetut potilaat ja varmistamaan, etteivät he ole saaneet tartuntaa. Tartunnat serokonversion yhteydessä ovat erittäin harvinaisia, koska suomalaiset verenluovuttajat luovuttavat kohtalaisen harvoin, keskimäärin 1,8 kertaa vuodessa. Verivalmisteiden mikrobiturvallisuus 889
Verivalmisteiden bakteerikontaminaatio Verivalmisteiden bakteerikontaminaation riski on pieni (Kuehnert ym. 2001), ja Suomessa tapauksia todetaan vuosittain joitakin yksittäisiä tai ei lainkaan. Yleensä verivalmisteiden bakteerit ovat peräisin verenluovuttajan iholta ja ne edustavat ihon normaaliflooran mikrobeja. Koska verivalmisteet tuotetaan suljetussa pussijärjestelmässä, valmisteiden kontaminaatio prosessin aikana on hyvin poikkeuksellista. Iholta peräisin olevien bakteerien lisääntyminen jääkaappilämpötilassa säilytettävissä punasoluvalmisteissa on hyvin hidasta tai olematonta. Tämän vuoksi punasoluvalmisteiden bakteerikontaminaatio on erittäin harvinaista ja punasoluvalmisteesta löytyvät bakteerit ovat useimmiten kylmään adaptoituneita psykrofiilisia patogeeneja. Sen sijaan trombosyyttivalmisteita säilytetään huoneenlämmössä, ja niiden bakteerikontaminaatio on yleisempää. Vuosina 1994 2002 sairaalat ilmoittivat Veripalveluun 90 tapausta, joissa verivalmisteen siirron epäiltiin aiheuttaneen potilaalle septisen infektion. Epäillyistä valmisteista tehtiin viljely ulkopuolisessa laboratoriossa, ja neljässä tapauksessa eristettiin bakteeri, joka kasvoi myös potilaan verestä. Kahdella potilaalla sepsiksen aiheuttaja oli Staphylococcus epidermidis ja kahdella Staphylococcus aureus. Sepsiksen vaara siirrettyä trombosyyttivalmistetta kohden oli 1:71000. Trombosyyttivalmisteiden bakteerikontaminaatiota voidaan vähentää eri tavoin. Totunnaisesti verenluovuttajan iho puhdistetaan klooriheksidii- YDINASIAT niä sisältävällä alkoholiliuoksella. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että käytettäessä alkoholia ja jodia peräjälkeen iho puhdistuu paremmin. Ihon puhdistuksen vaikutuksesta verivalmisteiden aiheuttamiin sepsiksiin ei ole kuitenkaan tutkimustietoa. Koska bakteerit pääsevät verivalmisteisiin verenluovuttajan iholta, on kehitetty uudenlaisia pussijärjestelmiä, joissa ensimmäiset 30 50 ml verta ohjataan nk. etupussiin, jonka sisältämästä verestä voidaan tehdä luovuttajatutkimukset. Tutkimukset ovat osoittaneet, että etupussi vähentää varsinaisen veripussin kontaminaation puoleen. Veripalvelu on validoinut etupussin käytön ja osoittanut, ettei etupussi aktivoi hyytymisjärjestelmää verenluovutuksen yhteydessä. Veripalvelu ottaa etupussin käyttöön kevään 2004 aikana. Useat veripalveluorganisaatiot Euroopassa ovat aloittaneet vastavalmistettujen trombosyyttivalmisteiden bakteeriviljelyseurannan. Valitettavasti heti valmistuksen jälkeen trombosyyttivalmisteissa on niin vähän bakteereja, ettei edes 10 ml:n näyte riitä löytämään kuin runsaat puolet kontaminoituneista valmisteista. Yhdistämällä edellä kuvattuja keinoja (esimerkiksi etupussi ja tehostettu ihon puhdistus) voidaan bakteerikontaminaation vaaraa vähentää jopa kymmenesosaan. Toinen vaihtoehto on ottaa käyttöön jokin menetelmä, jolla mikrobit inaktivoidaan. Valitettavasti optimaalista menetelmää ei toistaiseksi ole käytettävissä. Vaikka bakteerikontaminaatio on harvinainen haittavaikutus, se on syytä muistaa, jos potilas saa verensiirron yhteydessä tai pian sen jälkeen kuumeisen reaktion. Bakteerikontaminaatiota epäiltäessä potilasta hoitavan lääkärin tulee ottaa heti yhteys Veripalveluun jatkotutkimusten kuten verivalmisteesta tehtävien bakteeriviljelyiden järjestämistä varten. Jotta valmiste ei kontaminoituisi jälkikäteen, verivalmiste ja verensiirtolaite tulee toimittaa Veripalveluun ko- Verivalmisteiden mikrobiturvallisuus on Suomessa hyvä. Verenluovuttajan katvevaiheen infektiota ei pystytä nykyisin käytettävissä olevilla toimenpiteillä täysin sulkemaan pois. Uusia haasteita veriturvallisuudelle tuovat matkailu ja ns. uudet epidemiat, kuten Länsi-Niilin virus. Valmisteen antaminen erehdyksessä väärälle potilaalle on edelleen suurin vaara verensaajalle. 890 T. Mäki ja T. Krusius
konaisena, letkut solmuilla tai puristimilla suljettuina ja pakattuina puhtaaseen muovipussiin. Verensiirtojen»uudet» mikrobiuhkat Tiedotusvälineissä on viime vuosina käsitelty runsaasti toisaalta»uusia» virusinfektioita, kuten Länsi-Niilin viruksen (WNV) aiheuttamaa ja SARS-epidemiaa, ja toisaalta prionitauteja. Myös alkueläin Trypanosoma cruzin aiheuttama Chagasin tauti on noussut malarian rinnalle veritartunnan potentiaaliseksi aiheuttajaksi. Yhdysvaltoihin vuonna 1999 levinneen, hyttysten välityksellä tarttuvan WNV:n onkin osoitettu aiheuttaneen useita kuolemaan johtaneita veritartuntoja (Solomon ym. 2003). Sen vuoksi FDA velvoitti diagnostiikkateollisuuden kehittämään nopeasti verenluovuttajien seulontaan soveltuvan PCR-testin. Sellainen otettiin käyttöön kesällä 2003 käyttöön Yhdysvaltojen ja Kanadan veripalveluissa. SARS-infektion ei toistaiseksi tiedetä tarttuneen veriteitse, mutta kautta maailman on veripalveluorganisaatioissa huomioitu myös SARS-riski luovutuskelpoisuuden arvioinnissa. Niin sanotun hullun lehmän taudin ihmismuunnoksen eli Creutzfeldt Jakobin taudin variantin (vcjd) ei ole myöskään osoitettu tarttuvan ihmiseen veriteitse, mutta eläinkokeessa se on siirretty veren välityksellä lampaasta toiseen (Hunter ym. 2002), joten tätä mahdollisuutta ei voida kokonaan sulkea pois. Veripalvelu on varautunut uusiin infektiouhkiin tarkentamalla luovuttajien valintaa. Pitkäaikainen oleskelu Britanniassa, ihmisperäisten lääkevalmisteiden käyttö ja sarveiskalvon tai aivojen kovakalvon siirto ovat luovutusesteitä. Huhtikuusta 2003 alkaen on luovuttajilta tiedusteltu matkoja Euroopan ulkopuolella viimeisten kuuden kuukauden aikana. Jos matka on kohdistunut SARS-epidemia-alueelle tai WNV-epidemian aikana Pohjois-Amerikkaan, henkilö on kuukauden ajan luovutuskiellossa. Muilta matkailijoilta kysellään tarkemmin matkan jälkeistä terveydentilaa, ja mahdolliset oireet arvioidaan tapauskohtaisesti. Jos WNV-epidemia puhkeaa Euroopassa tai jopa Suomessa, joudutaan pohtimaan luovuttajien valintaa ja seulonnan aloittamista nopeasti. Myös vcjd:n aiheuttajaprionin seulominen verinäytteestä mahdollistunee lähivuosina. Tämä voi aiheuttaa eettisiä ongelmia, sillä testin spesifisyydestä ja ennustearvosta ei saada tietoa, ennen kuin sitä käytetään rutiiniseulonnassa. Onneksi vcjd-tapausten ilmaantuvuus on Britanniassa alkanut pienentyä, ja näin ollen tämä uhka näyttää olevan vähentymässä. Patogeenien inaktivoinnin uudet menetelmät lopullinen ratkaisu verensiirtoinfektioihin? Plasmaproteiinivalmisteille on käytössä monenlaisia menetelmiä virusten poistoon ja inaktivointiin: liuotin-detergenttikäsittely, pastörointi ja kuivalämpökäsittely sekä virusten poisto suodattamalla. Menetelmien kehittäminen mikrobien inaktivointiin soluvalmisteissa on ollut paljon vaativampaa, koska menetelmät vaurioittavat helposti punasoluja ja trombosyyttejä. Menetelmä, joka perustaa nukleiinihappojen inaktivoimiseen psoraleenin avulla on saanut CE-merkinnän ja käyttöluvan EU-maissa. Koska punasoluissa ja trombosyyteissä ei ole DNA:ta, psoraleenikäsittely ei vaikuta näiden solujen toimintaan mutta inaktivoi tehokkaasti viruksia, bakteereja ja parasiitteja sekä myös valkosolut. Prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa ei ole osoitettu mutageenisia, karsinogeenisia tai teratogeenisia vaikutuksia (Ciaravino 2001). Inaktivaatioprosessissa menetetään kuitenkin trombosyyttejä ja niiden siirtovaste heikkenee ja elinikä lyhenee. Käsiteltyjen trombosyyttien hemostaattinen teho vaikuttaa kuitenkin olevan yhtä hyvä kuin käsittelemättömillä (McCullough ym. 2001, van Rhenen ym. 2003). Psoraleenikäsittely on työlästä, ja se lisäisi trombosyyttivalmisteiden kustannuksia jopa kolmanneksen. Useissa EU-maissa on rekisteröity jääplasma, jossa virukset on inaktivoitu, ja sen markkinointi on aloitettu myös Suomessa. Liuotin-detergenttikäsittely inaktivoi erittäin luotettavasti tämän valmisteen vaipalliset virukset, kuten HIsekä hepatiitti B ja C -virukset. Vaipattomat HAV- ja parvovirukset seulotaan plasmanluovuttajilta PCR-tekniikoilla ennen plasman poo- Verivalmisteiden mikrobiturvallisuus 891
lausta. Koska inaktivaatio tehdään suurissa pooleissa, menetelmään liittyy teoreettinen vaara uusien vaipattomien virusten tai muiden tartuttavien tekijöiden esimerkiksi prionien tarttumisesta yhdeltä luovuttajalta satoihin potilaisiin. Toisaalta haitallisten valkosoluvastaaineiden ja allergeenien pitoisuudet laimenevat niin pieniksi, että valmiste on tavallista jääplasmaa paremmin siedetty: se aiheuttaa erittäin harvoin allergisia haittavaikutuksia tai akuutteja keuhkovaurioita (TRALI) potilaissa. Valitettavasti hyytymistekijöiden ja hyytymistä estävien tekijöiden pitoisuus lopputuotteessa on käsittelyn takia noin 20 % pienempi kuin tavallisessa jääplasmavalmisteessa (Pamphilon 2000). Lopuksi potilaiden hoitoa. Vapaaehtoisista verenluovuttajista ei myöskään vielä ole pulaa, vaikka varastot hupenevatkin ajoittain. Lisäksi verivalmisteiden välityksellä tarttuvien mikrobien epidemiatilanne on ollut Suomessa hyvä naapurimaihin nähden. Tilanne ei kuitenkaan välttämättä säily tällaisena. Valmisteiden riittävyys on taattu vain niin kauan kuin vapaaehtoisia riittää, ja se voi vaarantua suurten ikäluokkien ikääntyessä. Naapurimaiden hepatiitti- ja HIVtilanne vaikeutuu jatkuvasti, ja jokin uusi infektio saattaa aiheuttaa epidemian myös Suomessa. Sen vuoksi Veripalvelun täytyy varautua nopeisiinkin toimenpiteisiin. Sairaaloissa tärkein turvallisuutta lisäävä toimenpide on verivalmisteiden harkittu käyttö. Verivalmisteet ovat Suomessa turvallisia eikä verivalmisteiden riittämättömyys ole vaarantanut Kirjallisuutta Ciaravino V. Preclinical safety of a nucleic acid-targeted Helinx TM compound: a clinical perspective. Semin Hematol 2001;38:12 9. Hunter N, Foster J, Chong A, ym. Transmission of prion diseases by blood transfusion. J Gen Virol 2002;83:2897 05. Jackson BR, Busch MP, Stramer SL, AuBuchon JP. The cost-effectiveness of NAT for HIV, HCV and HBV in whole-blood donations. Transfusion 2003;43:721 9. Kleinman SH, Kuhns MC, Todd DS, ym. Frequency of HBV DNA detection in US blood donors testing positive for the presence of anti-hbc: implications for transfusion transmission and donor screening. Transfusion 2003;43:696 704. Kuehnert MJ, Roth VR, Haley NR, ym. Transfusion-transmitted bacterial infection in the United States, 1998 through 2000. Transfusion 2001;41:1493 9. McCullough J, Vesole D, Benjamin RJ, ym. Pathogen inactivation platelets using Helinx technology are hemostatically effective in thrombocytopenic patients: the SPRINT trial. Blood 2001;98 (Suppl 1):450a. Orton S. Syphilis and blood donors: What we know, what we do not know, and what we need to know. Transfus Med Rev 2001; 15:282 92. Pamphilon D. Viral inactivation of fresh frozen plasma. Brit J Haematol 2000;109:680 93. Roth WK, Weber M, Buhr S, ym. Yield of HCV and HIV-1 NAT after screening of 3.6 million blood donations in central Europe. Transfusion 2002;42:862 8. Solomon T, How Ooi M, Beasley DWC, Mallewa M. West Nile encephalitis. BMJ 2003;326:865 9. Wang B, Schreiber GB, Glynn SA, ym. Prevalence of transfusion-transmissible viral infections in first-time US blood donors by donation site. Transfusion 2003;43:705 12. van Hulst M, de Wolf JTM, Staginnus U, Ruitenberg EJ, Postma MJ. Pharmaco-economics of blood transfusion safety: review of the available evidence. Vox Sanguinis 2002;83:146 55. van Rhenen D, Gulliksson H, Cazenave J-P, ym. Transfusion of pooled buffy coat platelet components prepared with photochemical pathogen inactivation treatment: the eurosprite trial. Blood 2003;101:2426 33. Serious Hazards of Transfusion (SHOT) 2001-2002, SHOT Steering Group, Manchester, UK. www.shot-uk.org TIINA MÄKI, dosentti, apulaisylilääkäri tiina.maki@veripalvelu.fi TOM KRUSIUS, dosentti, ylilääkäri SPR Veripalvelu Kivihaantie 7 00310 Helsinki 892