Veren välityksellä tarttuvat hepatiitti B ja C

Virologia Virushepatiittien ehkäisy, diagnostiikka ja hoito Maija Lappalainen, Olli Meurman ja Martti Färkkilä Virushepatiitit ovat maailmanlaajuisesti merkittäviä infektiotauteja ja tärkeimpiä kroonisten maksasairauksien etiologisia tekijöitä. Uloste-suutietä tarttuvat virushepatiitit A ja E ovat yleisiä etenkin kehitysmaissa, joissa elää myös valtaosa veriteitse tarttuvia hepatiitteja sairastavista. WHO:n mukaan maailmassa on yli 300 miljoonaa hepatiitti B:n kantajaa ja yli 170 miljoonaa hepatiitti C:tä sairastavaa. Vaikka veriteitse tarttuvat virushepatiitit ovat vielä viime vuosiin asti olleet melko vähäinen ongelma Suomessa, tilanne on muuttunut nopeasti huumeiden käytön yleistyessä. Ehkäisyn merkitys on korostunut muuttuneen epidemiologisen tilanteen vuoksi. Laboratoriodiagnostiikan tulisi kertoa, onko antiviraalinen hoito tehonnut. Hepatiitti B:n ja C:n hoidon aiheet ovat selkiytyneet ja kehittyneiden hoitomenetelmien myötä myös hoitotulokset ovat parantuneet. Tässä kirjoituksessa annetaan käytännönläheiset toimintaohjeet virushepatiittien laboratoriodiagnostiikkaan ja ehkäisyyn sekä selostetaan hepatiittien B ja C hoidon nykykäytäntö. Veren välityksellä tarttuvat hepatiitti B ja C -infektiot ovat lisääntyneet nopeasti Suomessa viime vuosina. Infektioiden lisääntyminen selittyy ennen kaikkea suonensisäisten huumeiden lisääntyneellä käytöllä. Akuutin hepatiitti B:n ilmaantuvuus on kolminkertaistunut vuoteen 1995 verrattuna, ja uusia hepatiitti C -tapauksia ilmoitettiin vuonna 1998 lähes 1 700. Vuoden 1994 hepatiitti A -epidemian jälkeen myös akuuttien A-virustapausten määrä on lisääntynyt; pieniä epidemiaryvästymiä on todettu vuosittain ympäri Suomea. Maailmanlaajuisesti merkittävä hepatiitti E -virus ei ole Suomessa ongelma, mutta lisääntyneen matkailun myötä tautitapauksia voidaan tavata myös meillä. Virushepatiittien ehkäisy Uloste-suutietä tarttuvat hepatiitti A ja E -virukset (HAV ja HEV) eivät aiheuta kroonista viruksen kantajuutta, vaan sairastettu infektio johtaa elinikäiseen immuniteettiin. HAV-immuniteetti on Suomessa alle 60-vuotiailla harvinainen (Ukkonen ym. 1979). Hepatiitti A ja E ovat yleisiä kehitysmaissa, joissa hygienian taso on heikko. Teollisuusmaissa hepatiitti E on toistaiseksi erittäin harvinainen. Hepatiitti A:ta sen sijaan esiintyy myös hyvän hygienian maissa. Diagnosoitujen tapausten määrä oli 1980-luvulla 50 100 vuodessa, valtaosa matkailuun liittyviä. Vuosien 1994 95 huumeiden käyttöön liittyvän epidemian jälkeen tapauksia on ollut säännöllisesti yli sata vuodessa, valtaosa kotimaassa hankittuja. Tartuntariskin lisääntymiseen on vaikuttanut mm. EU:n myötä seurannut elintarviketuonnin lisääntyminen ja valvonnan väheneminen. Korkean HAV-endeemisyyden maista tuodut elintarvikkeet, mm. vihannekset ja pakastemarjat, ovat aiheuttaneet lukuisia pieniä ryvästymiä teollisuusmaissa, myös Suomessa (Pebody ym. 1998). Ryvästymien yhteydessä hepatiitti A -viruksia on löydetty myös Suomen jäte- ja luonnonvesistä, joten sekundaariset kotimaiset vesitartunnat ovat mahdollisia. Tartunnan välttäminen. Tartuntavaara liittyy kuumentamatta nautittaviin elintarvikkeisiin, Duodecim 2000; 116: 61 9 61

kuten raakana syötäviin ostereihin ja simpukoihin sekä kontaminoituneella vedellä kasteltuihin marjoihin ja vihanneksiin. Myös alkoholijuomissa käytetyt kontaminoituneesta vedestä tehdyt jääpalat ovat aiheuttaneet tartuntoja. Riskialueilla, Keski- ja Etelä-Amerikassa, Afrikassa, Aasiassa (lukuun ottamatta Japania) ja Tyynenmeren saarilla, tulee huonoissa hygieenisissä oloissa (hyvätasoisten hotellien ja ravintoloiden ulkopuolella) välttää kuumentamattomien elintarvikkeiden ja pullottamattoman veden nauttimista. Hepatiitti A -tartunnan saanut erittää virusta ulosteeseen noin kahdesta viikosta ennen oireiden alkamista runsaaseen viikkoon oireiden alkamisen jälkeen. Suora tai välillinen kontakti ulosteisiin on tartuntariski. Riski on suurin perheissä ja yhteisöissä, joissa on vaippaikäisiä lapsia. Homoseksuaaleilla tautia levittävät anaaliyhdyntään liittyvät ulostekontaktit. Hepatiitti E tarttuu kontaktitartunnassa huomattavasti huonommin kuin hepatiitti A, ja sekundaariset tapaukset ovatkin matkailijoiden HEV-infektioissa harvinaisia. Passiivinen ja aktiivinen immuuniprofylaksia. Hepatiitti A:lta voidaan suojautua gammaglobuliinilla, jota annetaan 0.02 0.04 ml/kg, aikuiselle tavallisesti 2 ml:n kerta-annos. Suojan kesto on 2 4 kuukautta; matkailijoille annos tulisi antaa noin viikkoa ennen matkaa. Hepatiitti E:tä vastaan immuuniprofylaksiaa ei ole tarjolla. Hepatiitti A:ta vastaan on tarjolla inaktivoituja rokotteita, joita on Suomessa nykyään markkinoilla kaksi. Perusrokotuksen jälkeen suojaava vasta-ainepitoisuus on muodostunut kuukauden jälkeen noin 99 %:lle rokotetuista. Tehosteen jälkeen suoja kestää ainakin kymmenen, jopa 20 vuotta. Matkailijoille rokote tulisi antaa vähintään kaksi viikkoa ennen matkaa (http://www.ktl.fi/rokottajan käsikirja). Veriteitse tarttuvat virushepatiitit Hepatiitti B ja C tarttuvat veren ja eritteiden välityksellä. Aikuisena tartunnan saaneista hepatiitti B -potilaista noin 5 % ja hepatiitti C -potilaista noin 85 % jää kroonisesti infektoituneeksi (kuva 1), ja he ovat siten pitkäaikainen Hepatiitti-C infektio 85 % Krooninen hepatiitti Normaalit maksa-arvot 15 % 25 % 75 % Kuva 1. Hepatiitti C -infektion kulku. Spontaani paraneminen Vaihtelevasti tai jatkuvasti koholla olevat transaminaasitasot 20 % Maksakirroosi Maksasyöpä 1 4 %/vuosi tartuntariski lähiympäristölleen. Mitä nuorempana HBV-infektion sairastaa, sitä suurempi on kantajuuden riski: alle yksivuotiaana sairastuneista jopa 90 % jää kantajiksi. Kantajilla virusta on eniten veressä, mutta myös spermassa ja muissa genitaalieritteissä sekä vähäisemmässä määrin syljessä. Hepatiittien B ja C päätartuntamekanismit ovat parenteraalinen (ihon läpäisevä) tartunta, kontaktitartunta perhepiirissä ja muussa läheisessä kanssakäymisessä sekä perinataalinen tartunta äidistä lapseen. Suomessa todetaan vuosittain 500 600 HBVtartuntaa (näistä vajaa puolet akuutteja) ja lähes 2 000 HCV-tartuntaa. Edellisistä noin 60 % ja jälkimmäisistä lähes 90 % liittyy ruiskuhuumeisiin. Lisääntyvä huumeiden käyttö on lisännyt selvästi hepatiittitartuntoja ja aiheuttanut etenkin suurissa kaupungeissa pääasiassa nuoriin ikäryhmiin keskittyneitä ryvästymiä. Veritartunnan riski riippuu tartuttavan veren sisältämästä virusmäärästä, siirtyvästä verimäärästä ja toimenpiteen laadusta (taulukko 1). 62 M. Lappalainen ym.

Taulukko 1. Riskin suuruus tartuntatilanteissa. Altistustilanne Neulanpistovahinko HBV Tartuntariski 5 25 % HBeAg-statuksen mukaan HCV 3 % (0 10 %) Seksuaalitartunta (pitkäkestoisessa parisuhteessa) Akuutti B-hepatiitti 20 % Krooninen B-hepatiitti 60 % HCV-infektio 0 14 % Muut kontaktitartunnat (pitkäkestoisessa läheisessä kanssakäymisessä) Akuutti B-hepatiitti 1 % Krooninen B-hepatiitti 20 % C-hepatiitti harvinaisia Perinataalitartunta HBV Äiti HBeAg-negatiivinen 10 20 % Äiti HBeAg-positiivinen > 90 % HCV Äiti HCV-RNA-negatiivinen olematon/erittäin vähäinen Äiti HCV-RNA-positiivinen 5 % (3 10 %) HBeAG = hepatiitti B -viruksen e-antigeeni Neulanpistoaltistuksiin verrattuna yhteisiä huumeruiskuja käytettäessä siirtyvä verimäärä ja tartuntariski ovat oleellisesti suurempia. Kontaktitartuntatavoista tärkein ja yleisin on seksuaalitartunta. Hepatiitti C:ssä seksuaalitartunnan riski on merkittävästi pienempi kuin HBV:ssä, joten kondomin käyttö vakiintuneissa parisuhteissa ei ole välttämätöntä. Muun kontaktitartunnan riski on merkittävästi pienempi kuin seksuaalitartunnan. Kuitenkin HBV:n kantajan ollessa pikkulapsi riskit ovat suuria sekä runsaan virusmäärän että lastenhoitoon liittyvien läheisten kontaktien vuoksi. Hepatiitti C:n perhetartunnat ovat harvinaisia, eikä virusta kantava lapsi ole merkittävä riski perheelleen (Camarero ym. 1993, Vegnente ym. 1994). HCV:n kantajuus ei siten estä lapsen hoitoa kunnallisessa päiväkodissa tai perhepäivähoidossa. Ainoastaan veren käsittelyssä, esimerkiksi nenäverenvuototilanteessa, tulee noudattaa varovaisuutta. Tartunnan välttäminen. Ehkäisyn kannalta oleellista on etenkin huumetartuntojen vähentäminen. Valistuksen lisäksi tähän on pyritty puhtaiden ruiskujen ja neulojen jakamisella, joka on Suomessakin aloitettu jo joissakin kaupungeissa. Teoreettisesta hyödystä huolimatta ruiskujen- ja neulojenvaihto-ohjelmien tulokset ovat olleet vaihtelevia, eikä tehoa ole ollut aina osoitettavissa etenkään hepatiittien suhteen (Lamden ym. 1998, Hagan ym. 1999). Passiivinen ja aktiivinen immuuniprofylaksia (HBV). Hepatiitti B:tä vastaan on käytettävissä ns. hyperimmuuniglobuliini. Sen käyttö rajoittuu neulanpistovahingon tai muun varman verialtistuksen jälkeiseen profylaksiaan rokottamattomilla henkilöillä (taulukko 2) ja immuuniprofylaksiaan hepatiitti B:n kantajaäitien vastasyntyneillä lapsilla. Minkään immuuniglobuliinivalmisteen tehoa hepatiitti C:n ehkäisyssä ei ole osoitettu. Verenluovuttajien seulonnan vuoksi normaalit immunoglobuliinivalmisteet eivät edes sisällä hepatiitti C -vasta-aineita. Hepatiitti B:tä vastaan on tarjolla geeniteknisesti valmistettuja komponenttirokotteita, jotka sisältävät viruksen pinta-antigeenia (HBsAg). Lisäksi tarjolla on hepatiitti A:n ja B:n yhdistelmärokote. Perusohjelma antaa suojaavan vastaainepitoisuuden yli 90 %:lle rokotetuista. Rokotteeseen huonosti vastaavillekin saadaan yleensä riittävä vasta-ainemäärä tehosteannoksia lisäämällä (Clemens ym. 1997). Suomessa suositellaan toistaiseksi tehosteen antamista kymmenen vuoden välein. Joidenkin ulkomaisten suositusten mukaan tehosteannokset eivät kuitenkaan ole tarpeen. Hepatiitti B -rokote kuuluu Suomessa yleiseen rokotusohjelmaan ja on siten maksuton rokotussuosituksen mukaisille riskiryhmille (http:/ /www.ktl.fi/rokottajan käsikirja). Sen lisäksi rokotetta voidaan suositella kaikille riskikäyttäytyjille, kuten runsaasti satunnaisia seksisuhteita harrastaville ja muillekin hepatiitti B -kantajien lähikontakteille kuin suosituksessa mainituille. Ongelmana on riskiryhmien etenkin huumeiden käyttäjien huono saavutettavuus. Heihin suunnatuilla rokotuskampanjoilla on tavoitettu vain pieni osa kohderyhmästä. Toistaiseksi ei Suomessa kuitenkaan ole katsottu aiheelliseksi liittää HBV-rokotetta kaikkia koskevaan rokotusohjelmaan. Virushepatiittien ehkäisy, diagnostiikka ja hoito 63

Taulukko 2. Toimintaohjeet neulanpisto- ym. työtapaturmissa. Kaikki tapaturmat Haava huuhdellaan runsaalla vedellä ja sen jälkeen 80-prosenttisella alkoholilla. Haavaa ei puristeta. Limakalvot huuhdellaan runsaalla vedellä. Altistuneesta otetaan verinäyte (ns. nollanäyte myöhempiä vertailuja varten). Tilannekohtaiset ohjeet Altistaja tiedossa, tartuttavuus epäselvä Hepatiitti B -altistus, rokottamaton altistunut Hepatiitti B -altistus, aikaisemmin rokotettu altistunut Hepatiitti C -altistus HIV-altistus Toimenpide Altistajasta (suostumuksella) HBsAg sekä hepatiitti C- ja HIV-vasta-aineet. Aloitetaan HBV-rokotusohjelma, vaikka altistus olisi epävarma. Jos kyseessä on varma altistus ja rokottamaton henkilö, annetaan rokotteen lisäksi ampulli hyperimmunoglobuliinia (Aunativ). Profylaksian jälkeinen serologinen seuranta ei ole tarpeen, ellei oireita ilmene. Yli 5 v aikaisemmin rokotetulle annetaan tehosteannos. Altistuneelta tutkitaan hepatiitti C -vasta-aineet 2, 4 ja 12 kk:n kuluttua altistuksesta. Serokonversio nollanäytteeseen verrattuna varmistaa infektion ja ammattitautilain mukaisten korvausten saamisen. Konsultoidaan keskussairaalan infektiolääkäriä mahdollisen antiviraalisen hoidon aloittamiseksi. Altistuneelta tutkitaan HIV-vasta-aineet 2, 4 ja 12 kk:n kuluttua altistuksesta. Virushepatiittien laboratoriodiagnostiikka Uloste-suutietä tarttuvat virushepatiitit. Varsinaisia hepatiittiviruksia on erittäin vaikea viljellä, joten virusviljely ei ole rutiinidiagnostiikan käytössä. Hepatiitti A ja E -virusten erittyminen ulosteeseen on maksimissaan jo ennen oireita, joten niiden osoittaminen ei yleensä onnistu elektronimikroskopiallakaan. Herkkiä ja luotettavia antigeeninosoitustestejä ei toistaiseksi ole tarjolla, ja geenimonistustestit ovat vasta tutkimuskäytössä, joten diagnostiikan kulmakivi on serologia. Mikäli potilaalla epäillään tuoretta infektiota, voidaan näytteestä määrittää erikseen IgM-luokan HAV-vasta-aineet (taulukko 3), jotka ovat mitattavissa yleensä noin 3 6 kuukautta akuutin infektion jälkeen. IgG-vasta-aineitten löytyminen näytteestä voi tarkoittaa myös onnistunutta rokotusvastetta tai gammaglobuliinista tai jopa verituotteista peräisin olevia HAVvasta-aineita. HEV:lle on Suomessa tarjolla ainoastaan IgG-luokan vasta-ainemääritystesti. Väärät positiiviset löydökset ovat HEV-vasta-ainetesteissä tavallisia, joten potilaan kliiniset taustatiedot ovat tulosten tulkinnassa hyödyllisiä. Veriteitse tarttuvat virushepatiitit. HBV:n diagnostiikka perustuu pääasiassa serologiaan. Potilaan tartuttavuus tutkitaan määrittämällä seerumi- tai plasmanäytteestä HBV:n pinta-antigeeni HBsAg. Positiivisen potilaan HBV-infektion aktiivisuus ja tartuttavuuden aste voidaan arvioida määrittämällä HBeAg ja sen vasta-aine HBeAb. Kuvasta 2 ilmenevät taudin eri vaiheissa keskimäärin mitattavissa olevat parametrit. Laboratoriodiagnostiset menetelmät tarjoavat oikein käytettyinä mahdollisuuden akuutin hepatiitti B -infektion luotettavaan erottamiseen kroonisesta kantajuudesta. Hepatiitti B -viruksen ydinantigeenia tunnistavien IgM-vasta-aineiden (S-HBcAbM) esiintyminen liittyy pääasiassa hepatiitin akuuttivaiheeseen, ja näiden vastaaineiden määritys on paras yksittäinen laboratoriotutkimus akuutin ja kroonisen infektion erottamisessa. Kroonisessa HBV-kantajuudessa potilas on ollut HBsAg-positiivinen vähintään 6 8 kuukauden ajan. Lisäksi näillä potilailla todetaan veressä HBV:n DNA:ta. HBc-IgM-vastaaineiden määritys palvelee myös akuutin virus- 64 M. Lappalainen ym.

Taulukko 3. Virushepatiittien laboratoriodiagnostiikka. Tilanne/kysymys Tutkimus Uloste-suutietä tarttuvat virushepatiitit Hepatiitti A Immuniteetti Hepatiitti A -kokonaisvasta-aineet Akuutti infektio Hepatiitti A -kokonaisvasta-aineet ja/tai Hepatiitti A -IgM-vasta-aineet Hepatiitti E Immuniteetti Hepatiitti E -IgG-vasta-aineet Akuutti infektio Hepatiitti E -IgG-vasta-aineet HBV-DNA Oireet HBsAg HBeAg anti-hbc anti-hbc IgM anti-hbs anti-hbe Veriteitse tarttuvat virushepatiitit Hepatiitti B Infektio ja tartuttavuus HBV:n pinta-antigeeni Tuore infektio Anti-HBcore-IgM-vasta-aineet Immuniteetti, sairas- Anti-HBcore-vasta-aineet tettu infektio Toipilasvaihe/rokotteen Anti-HBs-vasta-aineet aiheuttama immuunivaste Infektion aktiviivisuus ja HBeAg ja anti-hbe-vasta-aineet viremian määrittäminen HBV:n DNA:n osoittaminen Hoitovasteen moni- HBV:n DNA:n kvantifiointi torointi, virusmäärän kvantifiointi Hepatiitti C Seulontatesti Infektion aktiivisuuden ja viremian toteaminen Hoitovasteen monitorointi, virusmäärän kvantifiointi HCV-genotyypin määrittäminen Hepatiitti C -virusvasta-aineet HCV-RNA:n osoittaminen HCV-RNA:n kvantifiointi HCV-RNA, genotyypitys hepatiitin erotusdiagnostiikkaa, koska negatiivisella tuloksella voidaan varsin luotettavasti sulkea pois tuore hepatiitti B. Diagnostisesti hankalissa tapauksissa on syytä käyttää laajempaa HBV-parametrivalikoimaa ja laboratorion asiantuntemusta apuna tulkinnassa. HBV-infektio voidaan osoittaa myös nukleiinihappohybridisaatio- tai geenimonistustekniikoin, mikäli epäillään akuuttia hepatiitti B -infektiota muiden HBV-testitulosten ollessa negatiivisia tai ristiriitaisia tai epäiltäessä HBV-varianttien aiheuttamaa infektiota. HBV-DNA:n osoittaminen on myös paras testi viremian osoittamiseksi (Gerlich ym. 1995). Kvantitatiiviset monistustekniikat sopivat myös lääkehoitovasteen seurantaan. Diagnostiset testit käyttöaiheineen on koottu taulukkoon 3. 1 2 3 4 5 6 7 8 Kuukausia tartunnasta Kuva 2. Hepatiitti B -antigeenien (Ag) ja -vasta-aineiden (anti-) esiintyminen akuutin hepatiitti B -infektion aikana. Hepatiitti C -infektion laboratoriodiagnostiikan kulmakivi on serologia. Vasta-aineiden seulontatestinä käytetään useimmiten EIA-menetelmää, ja varmistavana testinä voidaan käyttää toista EIA-testiä ja tarvittaessa»immunoblotting»-menetelmää. HCV-vasta-aineet kehittyvät hitaasti, yleensä 1 4 kuukauden kuluttua oireiden alkamisesta. Epäselvissä HCV-vasta-ainelöydöksissä tai viremian toteamiseksi voidaan HCV:n RNA:ta osoittaa PCR-menetelmällä seerumi- tai plasmanäytteestä (Lappalainen ym. 1999). Positiivinen tulos korreloi HCV-infektion aktiivisuuteen eli viruksen lisääntymiseen maksassa. Kroonisessa infektiossa seerumista löydetään useimmiten HCV-RNA:ta, mutta koska viruksen tuotanto on syklistä, negatiivinen HCV-RNA-tulos ei sulje pois potilaan tartuttavuutta. Kvantitatiivisina versioina monistusmenetelmät mahdollistavat viruksen määrän mittaamisen, ja niitä voidaan käyttää hoitovasteen seurantaan. HCV:n genotyypin määrityksellä (Pohjanpelto ym. 1996) on merkitystä arvioitaessa maksavaurion etenemistä, hoitovastetta sekä mahdollista infektiolähdettä. Virushepatiittien hoito Hepatiitti B:n hoidon aiheina pidetään Suomessa yli kuuden kuukauden kestoa, johon liittyvät HBeAg- tai HBV-DNA-positiivisuus ja suurentuneet aminotransferaasiarvot riippumatta mak- Virushepatiittien ehkäisy, diagnostiikka ja hoito 65

Taulukko 4. Kroonisen hepatiitti B:n ja C:n hoidon aiheet ja vasta-aiheet. Hepatiitti B:n hoidon aiheet Taudin kesto yli 6 kk HBeAg- tai HBV-DNA-positiivisuus Suurentuneet aminotransferaasiarvot Maksabiopsiassa krooninen aktiivinen hepatiitti Hepatiitti C:n hoidon aiheet HCV-vasta-ainepositiivisuus S-ALAT suurentunut 1.5-kertaisesti yli viitealueen toistetuissa mittauksissa 3 6 kk:n ajan HCV-RNA-positiivisuus Maksabiopsiassa tulehdusaktiivisuutta Hepatiittien B ja C hoidon vasta-aiheet Alkoholi-, lääke- tai huumeriippuvuus tai vaikea mielenterveyden häiriö Normaalit seerumin ALAT-arvot (hepatiitissa C toistuvasti lähes normaalit, alle 1.5-kertaiset) Dekompensoitunut maksakirroosi Raskaus Aktiivinen autoimmuunisairaus, kuten LED, reuma tai autoimmuunihepatiitti Vaikeat sytopeniat tai immunosuppressio, mm. HIV-infektio Huonosti hoitoon reagoiva epilepsia Vaikea yleissairaus Taulukko 5. Hepatiitti C:n hoidon porrastus. Perusterveydenhuolto Infektion primaaridiagnostiikka vasta-ainemäärityksin riskiryhmien seulonta (suonensisäisten huumausaineiden käyttäjät, hemofiliapotilaat, hemodialyysipotilaat, HCV-positiivisten äitien lapset sekä kudosten ja elinten luovuttajat) Epäselvien maksa-arvojen selvittely Onko hoidolle vasta-aiheita? alkoholi-, huume- tai lääkeriippuvuus vaikeat mielenterveysongelmat C-hepatiittipotilaiden seuranta ennen ja jälkeen hoidon S-ALAT-arvojen seuranta ennen hoitoa ja sen jälkeen hoitovastetta vaille jääneiden seuranta: S-ALAT 2 3 kertaa vuosittain Potilasohjaus Erikoissairaanhoito Diagnoosin varmennus: HCV-RNA muiden maksasairauksien pois sulkeminen Hoidon aiheiden selvittely maksabiopsia maksasairauden vaikeusasteen ja tulehduksen arvioimiseksi ennusteen arviointi, mm. S-ALAT-seuranta ja genotyyppimääritys Potilasohjaus san histologian aktiivisuudesta. HBeAg-negatiivisilla potilailla hoidon aiheena ovat maksabiopsiassa aktiiviseen infektioon sopivat histologiset muutokset ja suurentuneet aminotransferaasiarvot (taulukko 4). Hepatiitti C:n hoidon aiheet. Akuuttien hepatiitti C -infektioiden osuus akuuteista hepatiiteista on länsimaissa noin 20 %. Tätä tautia hoidetaan kuitenkin vain harvoin, koska tutkimusnäyttö hoidon puolesta on osin kiistanalaista ja riittämätöntä. Hoitoa suositellaan tavallisesti akuutissa oireisessa hepatiitissa 1 2 kuukauden ajaksi taudin alusta (Hoofnagle 1998). Kroonisen C-hepatiitin hoidon aiheena pidetään HCV-RNA-positiivista tautia, jossa seerumin ALAT-arvot ovat toistetuissa mittauksissa suurentuneet, maksabiopsiassa todetaan selvä tulehduskomponentti eikä potilaalla ole hoidon vasta-aiheita. Edellytyksenä on myös hyvä hoitomyöntyvyys (taulukko 4). Potilaan kronologinen ikä ei ole vasta-aihe, vaan hoidon hyödyt ja haitat on arvioitava biologisen iän perusteella. Lasten hoidossa noudatetaan periaatteessa samoja aiheita kuin aikuisilla, mutta lasten yhdistelmähoidosta ei ole vielä kokemuksia. Vaikka hoidon tiedetään tehoavan paremmin muissa kuin genotyypissä 1, ei ole perusteita valita potilaita hoitoon genotyypin perusteella. Hoitoon ohjaaminen. HCV-infektiot todetaan ja riskiryhmät seulotaan perusterveydenhuollossa, joka vastaa myös kroonista HCVinfektiota sairastavien potilasohjauksesta (taulukko 5). Potilaat ohjataan erikoissairaanhoitoon hepatiitteihin perehtyneeseen yksikköön. Lääkehoito. Hepatiitti B:n lääkehoidossa on tutkittu useita eri valmisteita, kuten viruslääkkeitä (interferonia, nukleosidianalogeja), immunomodulaattoreita (kortikosteroidit, interleukiini 12, monoklonaaliset HBsAg-vasta-aineet) ja ns. molekulaarisia lääkkeitä (antisense-nukleotideja) (Hoofnagle ja DiBisceglie 1997). Kliinisessä käytössä ovat nykyään interferonin ohella nukleosidianalogeista lamivudiini ja famsikloviiri sekä immunomodulaattoreista kortiko- 66 M. Lappalainen ym.

steroidit. Viruslääkkeitä, kuten lamivudiinia ja famsikloviiria, on käsitelty tuoreessa katsauksessa (Balfour 1999). Akuutin komplisoitumattoman hepatiitti B:n hoidossa ei interferonista ole osoitettu olevan hyötyä viruksen häviämisen, maksa-arvojen tai maksan toiminnan mittareiden suhteen (Hoofnagle ja DiBisceglie 1997). Lamivudiinin ja famsikloviirin käyttö akuutissa hepatiitissa saattaa osoittautua hyödylliseksi, mutta tutkimusnäyttö puuttuu toistaiseksi. Kroonisen hepatiitti B:n hoidon tulokset ovat edelleen varsin vaatimattomat. Ainoa hoito, josta on saatu pitkäaikaisseurannassa näyttöä maksasyövän ja kuolleisuuden vähentäjänä on alfainterferoni (Lin ym. 1999). Suotuisaan hoitovasteeseen vaikuttavat mm. taudin lyhyt kesto, seerumin korkeat aminotransferaasiarvot hoitoon ryhdyttäessä, maksabiopsiassa todettu aktiivinen tulehdus, pienet HBV-DNA-määrät sekä HBeAgpositiivisuus. Sen sijaan potilaat, joilla on vain lievästi suurentuneet tai normaalit aminotransferaasiarvot, reagoivat erittäin huonosti hoitoon. Heille ei suositella hoitoa, mutta taudin reaktivaatiota ajatellen vuosittainen seuranta on paikallaan (Hoofnagle ja DiBisceglie 1997). Hepatiitti C:n hoidosta järjestettiin vastikään Pariisissa kansainvälinen konsensuskokous, jonka laatimat suositukset on julkaistu painettuina (EASL International Consensus Conference on Hepatitis C 1999) ja Internetissä (http://www. munksgard.dk/hepato-1094/consensu.pdf). Lääkkeen valinnasta akuutin hepatiitin yhteydessä ei ole yksimielisyyttä. Interferonimonoterapioiden tulokset akuutissa hepatiitti C:ssä ovat vaihdelleet välillä 39 64 %. Akuutin hepatiitti C:n hoidoksi on esitetty yhdistelmälääkitystä. Nykyiset kroonisen hepatiitti C:n lääkehoitosuositukset perustuvat pitkälle kahteen, yhteensä yli 1 700 potilasta käsittäneeseen tutkimukseen (McHutchinson ym. 1998, Poynard ym. 1998), joissa yhdistelmähoidolla saatiin genotyypin mukaan (genotyyppi 1 vs non-1) 29 65 %:n vaste (HCV-RNA-negatiivinen 24 viikkoa hoidon loputtua) (taulukko 6). Hepatiitti C:n hoitosuositukset on esitetty taulukossa 7. Hepatiitti Taulukko 6. Interferonilla (IFN) ja ribaviriinilla saadut hoitotulokset ja virusgenotyypin, virusmäärän ja maksafibroosin vaikutus hoitotulokseen (Hutchinson ym. 1998, Poynard ym. 1998). Hoitotulos kuusi kuukautta hoidon päättymisestä (%). HCV-RNA-negatiivisuus Hoito Hoidon kesto Genotyyppi 1 Genotyyppi Virusmäärä Maksafibroosi (vk) (%) 2 tai 3 alle/yli ei/on (%) 2 milj./ml (%) (%) IFN ja lume 24 2 15 4/9 5/5 IFN ja lume 48 9 31 10/30 18/12 IFN ja ribaviriini 24 17 66 27/44 36/23 IFN ja ribaviriini 48 29 65 38/46 43/36 Taulukko 7. Kroonisen hepatiitti C:n lääkehoito. Tilanne Lääke ja annos Hoidon kesto Aiemmin hoitamattomat Interferoni 3 milj. yksikköä kolmasti viikossa Genotyyppi 1: 48 viikkoa potilaat yhdistettynä ribaviriiniin (800 1 200 mg/vrk Genotyyppi muu kuin 1: painon (alle tai yli 75 kg) mukaan) 24 viikkoa Hoidon jälkeinen taudin uusiutuminen (relapsipotilaat) Aiempi hoito Hoidetaan kuten yllä tai interferoniinterferonimonoterapia monoterapia suurennetulla annoksella 12 kk Aiempi hoito yhdistelmälääkitys Hoidon toistamisen hyödyllisyydestä ei ole näyttöä; seuranta 4 6 kk:n välein terveyskeskuksessa ja uusi hoitoarvio 3 5 vuoden kuluttua Virushepatiittien ehkäisy, diagnostiikka ja hoito 67

C:n hoito on ollut potilaalle lääkityksen osalta maksutonta Suomessa vuoden 1998 alusta. Vaste interferoniin riippuu paitsi hoitoajasta, annoksesta ja yhdistelmästä myös potilaasta: nuori ikä, maksakirroosin puuttuminen, pieni viruspitoisuus seerumissa ja HCV-genotyyppi non-1b ovat kaikki hyvän hoitovasteen ennusmerkkejä interferonimonoterapiassa. Mikäli hoidolla päästään pysyvään tulokseen, sen on osoitettu johtavan maksan histologian merkittävään paranemiseen (Chemello ym. 1996, Marcellin ym. 1997) ja vähentävän vasteesta riippumatta merkittävästi vähintään kaksinkertaisesti maksasyövän riskiä (Nischiguchi ym. 1995, International Interferon-α Hepatocellular Carcinoma Study Group 1998). Muutaman hoidon pitkäaikaistulosten perusteella 90 %:lla potilaista, joilla on todettavissa hoitovaste (sustained response) kuuden kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä, virusta ei löydy herkilläkään menetelmillä 4 5 vuoden kuluttua hoidon jälkeen (Manesis ym. 1997, Marcellin ym. 1997). Hoitotulosten parantuminen 10 %:sta 60 %:iin käytettäessä yhdistelmähoitoa jo alkuun parantaa merkittävästi myös hepatiitti C:n hoidon kustannustehokkuutta (Dusheiko ja Roberts 1995). Hoidon päätyttyä potilaita seurataan systemaattisesti 6 12 kuukautta, minkä jälkeen määritetään seerumin ALAT ja HCV-RNA. Mikäli tulokset ovat negatiiviset, olemme tehneet seurantamäärityksiä vielä yhden ja kolmen vuoden kuluttua hoidon päättymisestä taudin myöhäisiä uusiutumisia ajatellen. Mikäli hoitovastetta ei saada, seurataan potilaan oireita ja seerumin ALAT-arvoja 4 6 kuukauden välein, ja mikäli maksa-arvot ovat jatkuvasti suurentuneita, hoitoarvio uusitaan maksabiopsioineen 3 5 vuoden kuluttua. Kirroositasoisten hepatiitti C -potilaiden osalta on muistettava hepatosellulaarisen karsinooman riski, ja ainakin nuorilla potilailla maksan tilaa on seurattava myös kaikututkimuksella ja alfafetoproteiinimäärityksin. Maksansiirron aiheet ovat hepatiitti C:ssä samantyyppiset kuin muillakin kirroosipotilailla. Jo dekompensoituneeseen kirroosiin edennyt hepatiitti C on aihe maksansiirtoon, mikäli vasta-aiheita ei ole. On myös huomattava, että huono yleiskunto ja hengenvaaralliset komplikaatiot ovat nimenomaan siirron aiheita eivätkä vasta-aiheita. Hepatiitti C onkin noussut maksansiirron tärkeimmäksi aiheeksi Euroopassa. Uudet hoitomahdollisuudet. Lukuisista hepatiitti B:n hoitoon käytetyistä lääkkeistä lupaavimpia tuloksia on saatu interferonin ohella lamivudiinilla ja famsikloviirilla. Molempia on alun perin käytetty muiden virusinfektioiden hoitoon, ja myöhemmin niiden teho on osoitettu myös B-hepatiitissa. Sekä lamivudiini että famsikloviiri imeytyvät suun kautta ja ovat hyvin siedettyjä. Ensimmäiset tutkimustulokset ovat olleet rohkaisevia (Wong ym. 1993), joskin on ilmeistä, että lamivudiinilla ei päästä muuhun kuin virusten replikaation suppressioon. Tuoreessa yli 130 kroonista B-hepatiittia sairastavaa potilasta käsittäneessä tutkimuksessa todettiin lamivudiinia ensisijaisena hoitona vuoden ajan käytettynä parantavan tehokkaasti maksan histologiaa ja johtavan maksa-arvojen normaalistumiseen 44 %:lla hoidetusta. Hepatiitti B e -antigeeni hävisi hoidon aikana 32 %:lla (Dienstag ym. 1999). Lamivudiini saattaa soveltua B-hepatiitin ensisijaishoidoksi. Ongelmana pitkäaikaiskäytössä on lääkkeelle resistenttien viruskantojen kehittyminen. Lamivudiinin ja interferonin yhdistelmä on tutkimusten kohteena. Alustavat tulokset viittaavat siihen, että se ei ole selvästi parempi kuin monoterapia. Kenelle hepatiitti B:n kantajista lamivudiinihoito on aiheellinen? Ensisijaisena vaihtoehtona tulevat kyseeseen potilaat, joilla on selkeät hoidon aiheet ja etenevä maksasairaus mutta jotka eivät siedä interferonihoitoa tai heillä on sille vasta-aiheita. Lamivudiinia on käytetty hyvin tuloksin B-hepatiitin takia tehdyn maksansiirron jälkeen (Perillo ym. 1999). Hepatiitin C osalta hoitoa yksinkertaistaa käyttöön saatava pitkävaikutteinen, kerran viikossa pistettävä polyetyleeniglykosyloitu interferoni, joka saattaa edelleen parantaa hoitotuloksia. Kliinisissä kokeissa on myös jo täsmälääkkeitä, mm. viruksen proteaasien estäjiä, joiden yhdistelmillä hoitotuloksia saadaan parannetuksi edelleen. 68 M. Lappalainen ym.

Lopuksi Virushepatiitit ovat nousseet Suomessa tärkeiksi kroonisten maksasairauksien aiheuttajiksi, etenkin nopeasti lisääntynyt hepatiitti C. Sekä hepatiittia B että C sairastavat tulevat kuormittamaan yhä enemmän erikoissairaanhoidon resursseja. Uusia hoitomenetelmiä kehitetään jatkuvasti, ja hoitolinjat muuttuvat nopeasti. Lisäksi virushepatiittien hoidot ovat kalliita ja niihin liittyy runsaasti sivuvaikutuksia, joten ne vaativat hyvää perehtyneisyyttä. Ne tulisikin keskittää yliopistosairaaloiden poliklinikoihin hepatologiaan perehtyneille gastroenterologeille, joilla on apunaan asiantunteva viruslaboratorio ja maksapatologiaan perehtynyt patologi. Kirjallisuutta Balfour H H. Review article: antiviral drugs. N Engl J Med 1999;340:1255 68. Camarero C, Martos I, Delgado R, ym. Horizontal transmission of hepatitis C virus in households of infected children. J Pediatr 1993;123:98 9. Chemello L, Cavaleto L, Cesarin C, ym. Persistent hepatitis C viremia predicts late relapse after sustained response to interferon-α in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1996;124:1058 60. Clemens R, Sanger R, Kruppenbacher J, ym. Booster immunization of low- and non-responders after a standard three dose hepatitis B vaccine schedule results of a post-marketing surveillance. Vaccine 1997;15:349 52. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, ym. Lumivudine as initial treatment for chonic hepatitis B in United States. N Engl J Med 1999;341: 1256 63. Dusheiko G M, Roberts J A. Treatment of chronic type B and C hepatitis with interferon α: an economical appraisal. Hepatology 1995;22: 1863 73. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 1999;30:956 61. Gerlich W H, Heermann K H, Thomssen R, Eurohep Group. Quantitative assays for hepatitis B virus DNA: standardization and quality control. Viral Hepat Rev 1995;1:53 7. Hagan H, McGough J P, Thiede H, ym. Syringe exchange and risk of infection with hepatitis B and C viruses. Am J Epidemiol 1999; 149:203 13. Hoofnagle J. Therapy of viral hepatitis. Digestion 1998;59:563 78. Hoofnagle J H, DiBisceglie A M. Drug therapy: the treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med 1997;336:347 56. International Interferon-α Hepatocellular Carcinoma Study Group. Effect of interferon-α on progression of cirrhosis to hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study. Lancet 1998;351:1535 9. Lamden K H, Kennedy N, Beeching N J, ym. Hepatitis B and hepatitis C infections: risk factors among drug users in Northwest England. J Infect 1998;37:260 9. Lappalainen M, Söderlund M, Piiparinen H, ym. Geenimonistusmenetelmät virusdiagnostiikassa. Duodecim 1999;115:1031 6. Lin S M, Sheen I S, Chien R N, ym. Long term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1999;29:971 5. Manesis E K, Papaioannous C, Gioustozi A, ym. Biochemical and virological outcome of patients with chronic hepatitis C treated with interferon alfa-2β for 6 or 12 months: a 4-year follow-up of 211 patients. Hepatology 1997;26:734 9. Marcellin P, Boyer N, Gervais A, ym. Long term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferon-α therapy. Ann Intern Med 1997;127:875 81. McHuthinson J, Gordon S, Schiff E, ym. Interferon alfa2β alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1485 92. Nischiguchi S, Kuroki T, Nakatani H, ym. Randomized trial of effect of interferon-a on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995;346:1051 5. Pebody R G, Leino T, Ruutu P, ym. Foodborne outbreaks of hepatitis A in a low endemic country: an emerging problem? Epidemiol Infect 1998;120:55 9. Perillo R, Rakela J, Dienstag J, ym. Multicenter study of lamivudine therapy for hepatitis B after liver transplantation. Hepatology 1999;29:1581 6. Pohjanpelto P, Lappalainen M, Widell A, Asikainen K, Paunio M. Hepatitis C genotypes in Finland determined by RFLP. Clin Diagn Virol 1996;7:7 16. Poynard T, Marcellin P, Lee E, ym. Randomised trial of interferon α-2β plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon alfa-2β plus plasebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C-virus. Lancet 1998;358:1426 32. Ukkonen P, Pettersson R, Halonen P. Hepatitis A antibodies in Finland. Scand J Infect Dis 1979;11:311 2. Vegnente A, Iorio R, Saviano A, ym. Lack of intrafamilial transmission of hepatitis C virus in family members of children with chronic hepatitis C infection. Pediatr Infect Dis J 1994;13:886 9. Wong D K H, Cheung A M, O Rouke K, ym. Effect of alfa-interferon treatment in patients with hepatitis B e-antigen positive chronic hepatitis B: a meta-analysis. Ann Intern Med 1993;119: 312 23. MAIJA LAPPALAINEN, LT, erikoislääkäri maija.lappalainen@helsinki.fi HYKS-laboratoriodiagnostiikka PL 403, 00029 HYKS Haartman-instituutti, virologian osasto PL 21, 00014 Helsingin yliopisto OLLI MEURMAN, dosentti, vs. ylilääkäri TYKS:n keskuslaboratorio, kliinisen mikrobiologian osasto PL 52, 20521 Turku MARTTI FÄRKKILÄ, dosentti, ylilääkäri HYKS, Gastroenterologian toimiala PL 340, 00029 HYKS Virushepatiittien ehkäisy, diagnostiikka ja hoito 69