Arno Hänninen KATSAUS Akuutin tulehdusreaktion immunologinen säätely Tulehdus on elimistömme immuunipuolustuksen aktivoitumisen akuutti ilmentymä. Se on keskeinen osatekijä useimpien mikrobeista johtuvien tautien oirekirjossa ja näistä sairauksista parantumisessa. Tulehdus aiheuttaa kipua ja vahingoittaa kudoksia. Tämän vuoksi sen tulisi rajoittua aiheuttajansa nopeaan ja tehokkaaseen eliminointiin. Hallitsemattomana ja koko elimistöön levitessään se voi pahimmillaan järkyttää elimistön vitaalitoimintoja. Tulehdus ei aina muulloinkaan palvele tarkoitustaan. Tulehdusreaktion immunologinen säätely on häiriintynyt monissa sairauksissa, ja tulehdus on osallisena myös monissa ei-tulehduksellisina pidetyissä taudeissa. Näitä ovat esimerkiksi ateroskleroosi, iskeeminen kudosvaurio, lihavuus ja Alzheimerin tauti. Erityisesti luontaisen immuunijärjestelmän tutkimuksen viimeaikainen kehitys on auttanut ymmärtämään tulehdusreaktion säätelyn moninaisia syysuhteita yhä syvällisemmin ja avannut uusia mahdollisuuksia tulehduksen hillitsemiseksi. Tulehdusreaktio käsittää moninaisia solujen ja liukoisten välittäjäaineiden välittämiä vasteita ärsykkeille, jotka voivat olla paitsi mikrobeja myös solu- ja kudostuhoa aiheuttavia mekanismeja (Nathan 2002). Keskeistä on luontaisen immuunijärjestelmän ja siihen kuuluvien tekijöiden (Taulukko 1) aktivoituminen (Meri 2003, Silvennoinen ja Hurme 2003, Kapetanovic ja Cavaillon 2007). Tulehduksen synnyssä tärkeitä paikallisvasteita ovat verisuonien läpäisevyyden lisääntyminen, veren valkosolujen tarttuminen suonten seinämiin, solujen ja välittäjäaineiden kertyminen kudokseen ja veren hyytymisjärjestelmän aktivoituminen tulehdusalueella. Puutteellinen tulehdusreaktio altistaa mikrobien aiheuttamille kudosvaurioille, ja liiallinen tulehdus aiheuttaa itsessään kudosvaurioita. Tulehdusvasteiden säätelyn olisi siksi oltava täsmällistä ja hienovaraista. Häiriöt tulehduksen säätelyssä altistavat immuunijärjestelmän ylireagoinnille eri kohde-elimissä. Erilaiset endogeeniset tekijät, kuten rikkoutuvista soluista tai soluväliaineesta vapautuvat ja aineenvaihdunnassa kertyvät rakenteet, ovat mikrobien ohella tärkeitä tulehduksen käynnistäjiä ja ylläpitäjiä. Näiden tulehdussignaalien kautta on alettu ymmärtää immuunijärjestelmän merkitystä monien tautien synnyssä. Keskeinen tulehduskoneisto ja sen aktivoituminen Akuutti tulehdusreaktio syntyy tyypillisimmin mikrobien vaikutuksesta. Kudokseen tunkeutuvat mikrobit ja niiden rakenteet laukaisevat sekä humoraalisia että soluvälitteisiä tunnistusmekanismeja, jotka perustuvat mikrobeille ominaisten, usein samasta rakenneyksiköstä koostuvien niin sanottujen toistokuvioiden tunnistukseen (Takeuchi ja Akira 2010). Käypä esimerkki toistokuviosta on vaikkapa bakteerien soluseinän peptidoglykaani. Sitä ja muita toistokuvioita tunnistavia reseptoreita kutsutaan hahmontunnistusreseptoreiksi ( pattern recognition receptors, PRR) (Taulukko 2). Liukoisista PRR-reseptoreista osa kuuluu komplementtijärjestelmään, ja liukoiset hahmontunnistusreseptorit saavat usein aikaan komplementin aktivoitumisen mikrobin pinnalla (Ricklin ym. 2010). Komplementin aktivoituessa muodostuu suuria määriä aktiivisia pilkkoutumistuotteita, 1679 Duodecim 2011;127:1679 87
KATSAUS Taulukko 1. Luontaisen immuunijärjestelmän osatekijöitä. Ryhmä/tekijä Valkosolut Komplementti Hahmontunnistusreseptorit Proinflammatoriset sytokiinit Kemokiinit Lipidimediaattorit Luonnolliset vastaaineet Ryhmän luonne ja tehtävät akuutissa tulehduksessa Myeloidiset valkosolut (neutrofiilit, muut granulosyytit, monosyytit, makrofagit, mast-solut, dendriittisolut), tietyt lymfosyytit (luonnolliset tappajasolut, tietyt B- ja T-lymfosyytit). Tappavat mikrobeja ja erittävät kudoksia hajottavia ja tulehdusta aiheuttavia tekijöitä tai luonnollisia vasta-aineita. Inaktiivisina esiasteina syntetisoituvien proteaasien ja niiden reseptorien ja säätelijä molekyylien muodostama järjestelmä, joka aktivoituu immuunivasteissa klassisen, vaihtoehtoisen tai lektiinitien välityksellä. Käynnistää ja ylläpitää tulehdus reaktioita mutta myös eliminoi sen aiheuttajia. Mikrobiperäisiä ja endogeenisia solunsisäisiä komponentteja tunnistavia reseptoreita. Osa liukoisia ja osa soluissa ilmeneviä (taulukko 2). (Valko)solujen erittämiä välittäjäaineita (esim. IL-1β, IL-6, IL-12, ja TNF-α). Aktivoivat kohdesoluja spesifisten sytokiinireseptoreiden välityksellä. Rakenteeltaan oma ryhmänsä välittäjäaineita, jotka huolehtivat valkosolujen kulkeutumisesta tulehduspaikalle. Aiheuttavat myös histamiinin ja muiden eriterakkuloihin varastoituneiden välittäjäaineiden vapautumista. Solu(kalvo)jen lipideistä syntyvät välittäjäaineet, kuten prostaglandiinit, leukotrieenit ja verihiutaleita aktivoiva tekijä (platelet activating factor, PAF) Yleensä IgM-vasta-aineita, jotka sitovat mm. mikrobirakenteita ja joita on olemassa ilman hankinnaista immuunivastettakin. Voivat sitoa komplementtia. 1680 jotka leviävät kudostilassa. Näistä etenkin C3- komponentin suurempi osa, C3b, on tärkeä opsoniini eli mikrobien pintaan kiinnittyvä tunnistusmolekyyli, joka aktivoi leukosyyttien fagosytoosin. Pienempi osa eli C3a vapautuu liukoisena ja toimii yhdessä C5-komponentin pilkkoutumisessa muodostuvan C5a:n kanssa tulehduksen voimakkaana liukoisena välittäjäaineena, anafylatoksiinina. Anafylatoksiinit vaikuttavat verisuonten seinämän endoteeliin ja sileälihaskerrokseen aikaansaaden yhdessä prostaglandiinien kanssa vasodilataatiota ja verisuonen läpäisevyyden lisäyksen. Turpoavaan kudokseen virtaa näin plasmasta lisää komplementin osatekijöitä ja muita akuutin vaiheen proteiineja sekä luonnollisia, pääosin IgM-luokan vasta-aineita, joista monet tunnistavat mikrobirakenteita. Sekä C3a että C5a ovat tärkeitä kemoattraktoivia molekyylejä. Ne stimuloivat valkosolujen migraatiota kudoksiin ja aktivoivat niissä muun muassa sytokiinien tuotantoa. C5a:lla on myös veren hyytymistä edistävä vaikutus (Ehrnthaller ym. 2011). Tulehdusreaktion synnyttävät kudostasolta tulevat viestit paikallisesta vaaratilanteesta (Kuva 1). Näistä vastaavat komplementin lisäksi terveissäkin kudoksissa olevat myeloidiset leukosyytit, kuten erilaiset kudos makrofagit, dendriittisolut ja mast- eli syöttösolut (Hänninen ja Vakkila 2003, Geissmann ym. 2010, Kumar ja Sharma 2010). Näissä ilmenevät PRR-reseptorit (Taulukko 2) ja niiden kautta käynnistyvät viestiketjut ovat tärkeitä tulehdusvasteen käynnistäjiä, sillä ne käynnistävät proinflammatoristen sytokiinien ja tyypin 1 interferonien tuotannon (Brikos ja O Neill 2008). Tulehdusreaktioita välittävät sytokiinit IL-1β, IL-6 ja IL-12 sekä tuumorinekroositekijä TNF-α yhdessä komplementin anafylatoksiinien sekä PAF:n (platelet activating factor) (Yost ym. 2010) kanssa aktivoivat verisuoniendoteelin etenkin kudosten pikkulaskimoissa. Aktivoituva endoteeli alkaa ilmentää pinnallaan tarttumismolekyylejä (Salmi ja Renkonen 2003), ja sen pintaan sitoutuu kudoksesta erittyneitä kemokiineja. Neutrofiileja alkaakin kertyä tulehdusalueelle lähes välittömästi välittäjäaineiden (sytokiinit, kemokiinit, PAF) vapautuessa. Niissä käynnistyy myös reaktiivisten happi- ja typpiradikaalien tuotanto (oxidative burst) sekä proteolyyttisiä entsyymireaktioita mikrobien tappamiseksi. Yhdessä kudosmakrofagien kanssa neutrofiilit tuhoavat A. Hänninen
Taulukko 2. Hahmontunnistusreseptoreita ja niiden tunnistamia rakenteita. Reseptorirakenne Missä syntyy / ilmenee Mitä tunnistaa Komplementin aktivaatio CRP 1 Muut pentraksiinit (esim. PTX3) 2 MBL 1 Fikoliinit 1 C1q 1 TLR-1 13 3 NLR, NLRP 4 RLR 5 CLR 5 AIM2 6 Mannoosia sitova lektiini, scavengerreseptorit 6 Maksa Liukoinen Endoteeli, leukosyytit Liukoinen Maksa Liukoinen Makrofagit, granulosyytit, hengitysepiteeli Liukoisia Makrofagit, DC:t, maksa Liukoinen Leukosyytit, epiteelisolut, fibroblastit Ilmenevät pääosin solun pinnalla (paitsi esim. TLR-3, -7, -9) Leukosyytit, epiteelisolut ym. (Nod 1), makrofagit, DC:t, Panethin solut (Nod 2) Sytoplasmisia Leukosyytit (makrofagit, DC:t) Sytoplasmisia Leukosyytit Ilmenevät solun pinnalla Leukosyytit Sytoplasmisia Makrofagit, muut valkosolut Ilmenevät solun pinnalla Bakteerien polysakkarideja Hemagglutiniini, neuraminidaasi, salmonella, klebsiella, pseudomonas, Aspergillus-sieni Mikrobien lektiinirakenteita Bakteerien polysakkarideja CRP, bakteerirakenteet, IgG, (IgM) Bakteerien ja sienten pintarakenteita, virus- ja bakteeriperäistä DNA:ta ja RNA:ta, solujen endogeenisia ligandeja (DNA, RNA, HSP:t, HMGB-1, glukosaminoglukaanit, fibrinogeeni) Mikrobirakenteita (esim. bakteerien peptido glukaania), endogeenisia rakenteita (kolesteroli, β-amyloidi), kiteitä ja aggregaatteja (etenkin NLRP3) Virusperäistä RNA:ta ja DNA:ta Hiilihydraattirakenteita bakteereissa, viruksissa ja sienimikrobeissa, solunekroosissa vapautuvia endogeenisia rakenteita Mikrobiperäistä DNA:ta Mikrobien (hiilihydraatti)rakenteita + (sitoo C1q:ta) + (sitoo C1q:ta) + (aktivoi lektiinitien) + (aktivoi lektiinitien) klassisen tien aktivaatio 1 Ricklin ym. 2010, 2 Bottazzi ym. 2009, 3 Akira ym. 2001, 4 Geddes ym. 2009, 5 Takeuchi ja Akira 2010, 6 Chen ja Nunez 2010 Lyhenteet: AIM2 = absence in melanoma 2 receptor, CLR = C-type lectin receptors, C1q = komplementin komponentti C1q, DC = dendriittisolu, HMGB-1 = high mobility group box -1, HSP = kuumasokkiproteiini (heat-shock protein), MBL = mannaania sitova lektiini, NLR = NOD-like receptor, NLRP = nucleotide-binding-domain, leucine-rich-repeat and pyrin-domain-containing, PTX3 = pentraksiini 3, RLR = RIG-I-like receptors, TLR = Tollin kaltainen reseptori. bakteereita. Lisäksi ne erittävät varastorakkuloistaan antibakteerisia peptidejä kuten laktoferriinia ja defensiinejä, jotka auttavat mikrobien eliminaatiossa, sekä metalloproteinaaseja, jotka pilkkovat elastaasia ja sidekudoksen muita komponentteja. Osa kuolevista neutrofiileista virittää vielä ansan mikrobeille työntämällä solukalvostaan ulos pitkiä kromatiinisäikeitä ja niihin sitoutuneita proteaaseja (neutrophil extracellular traps, NET), jotka tappavat niihin tarttuvat mikrobit (Borregaard 2010). Tulehdusreaktioita välittävät sytokiinit vaikuttavat myös luuytimeen, hypotalamukseen ja maksaan. Ne aikaansaavat neutrofiilien mobilisoitumisen, tulehduksen yleisoireet (kuume, hyperalgesia, väsymys) ja akuutin vaiheen proteiinien synteesin (Silvennoinen ja Hurme 2003, Kapetanovic ja Cavaillon 2007). Näitä ovat CRP:n ohella muut pentraksiinit, seerumin amyloidi A proteiini, joka aktivoi soluväli matriksia pilkkovia entsyymejä tulehdusalueella, ferritiini ja muut rautaa (mikrobeil- 1681 Akuutin tulehdusreaktion immunologinen säätely
MASP KATSAUS Verisuoni 1. Läpäisevyyden lisäys 2. Valkosolujen tarttuminen 3. Trombosyyttiaggregaatio Fibriinihyytymien muodostus PAF IL-1, PAF Kemokiinit PAF Kudos C3a, C5a PG, LTB4 IL-1, TNF-α Histamiini, hepariini LTB4, TNF-α Plasman eksudaatio Akuutin faasin proteiinit Vasta-aineet C5a C5a IL-1, TNF-a Kemokiinit Elastaasi Metalloprot. PAF, histamiini C5a C3a, C5a PG, LTB4 C3b (opsoniini) Myeloperoksidaasi, proteinaasi 3, ROS Fagosytoosi NETmuodostus Tulehdussignaali Endoteelisolu Neutrofiili Verihiutale Komplementti Makrofagi Mast-solu Strooman solu Mikrobi (rakenne) Rikkoutuvan solun rakenne (DNA, sytoplasma, mitokondrio) Kuva 1. Akuutin tulehdusreaktion osatekijät. Tulehdussignaaleihin (mikrobi tai rikkoutuvan solun rakenne) vastaavat immuunijärjestelmän komponentit ja niiden käynnistämät reaktiot (kohdat 1 3). Kudoksessa olevat komplementin osatekijät ja solut (valkosolut, strooman solut) aktivoituvat mikrobien, solujen rikkoutumisen tai solustressin vaikutuksesta ja käynnistävät toisiaan voimistavia tulehdussignaaleja. Tämä johtaa pienten verisuonten seinämän läpäisevyyden ja tarttumisreseptorien ilmentämisen lisäykseen. Seurauksena on akuutin vaiheen proteiinien, nesteen ja neutrofiilien kertyminen kudokseen sekä veren hyytymistekijöiden aktivoituminen tulehdusalueella. Lyhenteet: C5a = komplementin C5-komponentin pilkkoutumis tuote (nk. anafylatoksiini), IL-1 = interleukiini 1, LTB4 = leukotrieeni B4, MASP = mannaania sitovaan lektiiniin liittyvä seriiniproteaasi, Metalloprot. = solu väliaineen metalloproteinaasi, NET = neutrophil extracellular trap, PAF = platelet activating factor, PG = prostaglandiinit, ROS = happiradikaalit, TNF-α = tuumorinekroositekijä alfa. 1682 ta) sitovat proteiinit ja veren hyytymistekijät (Meri 2003). Myös komplementin komponentit ovat akuutin vaiheen proteiineja. Akuutin tulehdusreaktion säätely solu- ja kudostasolla Tulehduksen voimistumista ja leviämistä vaimentavien mekanismien toiminta on elimistön kannalta yhtä merkittävää kuin itse tulehdusreaktion aikaansaaminen. Esimerkiksi komplementin liukoiset proteiinit ja solunpinnan säätelijäproteiinit hillitsevät komplementin aktivoitumista omien solujen pinnalla ja niiden puuttuminen altistaa spontaanille tulehdusreaktiolle (Tulamo ym. 2010). Proinflammatorisista sytokiineista TNF-α:lla on neutrofiileja ja endoteelia aktivoivan vaikutuksen ohella myös solujen apoptoosireittejä aktivoiva vaikutus. Siten niillä on rooli valkosolujen määrän ja aktiivisuuden hillinnässä (Wilson ym. 2009). Apoptoottisten neutrofiilien fagosytoosi lisää makrofageissa transformoivan kasvutekijä TGF-β:n synteesiä, mikä A. Hänninen
vähentää leukosyyttien aktiivisuutta ja lisää sidekudoskomponenttien synteesiä. Mikrobirakenteita tunnistavat PRR-reseptorit mukaan lukien endotoksiinia tunnistava TLR-4 signaloivat makrofageissa proinflammatoristen sytokiinien ohella myös interleukiini 10:tä tuottavan geenin aktivaatiota. IL-10:n tuotanto edellyttää TLR-4:n lisäksi myös apoptoottisten solujen ja prostaglandiinien tai immuunikompleksien käynnistämää signalointia. Siten se on mahdollista vasta tulehduksen edettyä alkua pidemmälle. IL-10 tunnetaan TGF-β:n ohella immunoregulatorisena sytokiinina, joka hillitsee makrofagien ja muiden leukosyyttien aktiivisuutta. TLR-reseptoreiden ohella myös kemokiinijärjestelmään kuuluu valereseptoreita, jotka voivat sitoa itseensä kemokiineja ja neutraloida niitä (Kuva 2). Mikrobien eliminoiminen kudoksista muuttaa säätelyn nopeasti tulehdusta hillitsevään suuntaan. Leukotrieenien muodostuminen kääntyy laskuun lisääntyvän 15-lipoksygenaasin tuotannon vaikutuksesta, kun biologisesti aktiivisen leukotrieeni B4:n synteesin asemesta arakidonihaposta alkaa muodostua kudoksessa lipoksiineja. Lipoksiinit vähentävät neutrofiilien pääsyä verenkierrosta kudokseen (Mazumder ym. 2010). Lipoksiinien ohella solukalvojen lipideistä muodostuvat resolviinit ja protektiinit hillitsevät neutrofiilien aktivaatiota. Jopa yksittäisen entsyymin reaktiotuote voi muuttua. Tulehdus reaktion paranemisvaiheessa prostaglandiineja syntetisoiva COX2-entsyymi alkaa tuottaa pro sta glandiini E2:n asemesta inhibitorisia prosta glandiineja. Ne estävät kemokiini eritystä makrofageista, happiradikaalien tuotantoa neutrofiileissa ja verisuoniendoteelin adheesiomolekyyliekspressiota. Myös vagushermo ärsytys ja sitä seuraava asetyylikoliinin vapautuminen maksassa ja pernassa saattavat estää sytokiinien eritystä makrofageista (Pavlov ja Tracey 2006). Mikrobien vähetessä ennalta aktivoituneet makrofagit alkavat erittää proteaasi-inhibiittoreita, kuten SLPI:tä (secretory leukocyte protease inhibitor), jotka estävät happiradikaalien ja kudosrakennetta hajottavan elastaasin tuotantoa neutrofiileissa (Nathan 2002). Komplementin aktivaation ja sytokiinien vähetessä YDINASIAT 88Tulehdusta aiheuttavat mikrobien lisäksi kudos- ja soluvauriossa vapautuvat endogeeniset rakenteet sekä monet muut aseptiset signaalit. 88Erilaiset kiderakenteet, kolesteroli- ja amyloidiproteiinisaostumat, tupakansavu ja liikaa lipidejä varastoineet rasvasolut aktivoivat proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa makrofageissa. 88Endogeeniset, ei-mikrobiperäiset tulehdussignaalit ja niiden vaikutus immuunijärjestelmään ovat tärkeitä useiden monitekijäisten tautien synnyssä. 88Spontaaneille ja liiallisille tulehdusvasteille altistavien geenivirheiden tunnistus on edistänyt ymmärrystä tulehdusvasteiden säätelystä. 8 8 Säätelyjärjestelmien ymmärryksestä huolimatta tulehdusvasteen terapeuttinen muokkaus on vaativaa. endoteeli ei enää houkuttele neutrofiileja tarttumaan pintaansa ja verisuonen läpäisevyys alkaa vähetä. Kroonistuva tulehdus yhden geenin virheestä johtuvana säätelyhäiriönä Erilaiset häiriöt mikrobien eliminointiin osallistuvissa mekanismeissa ovat yleensä tulehduksen paranemisen kannalta haitallisia. Yllättävää kyllä esimerkiksi komplementin lektiinitien puuttumiseen liittyy silti lisääntynyt infektiotaipumus vain lapsuudessa. Samoin komplementin loppupään komponenttien puutokset aiheuttavat taipumuksen ainoastaan tiettyihin taudinaiheuttajiin kytkeytyviin vakaviin infektioihin (esim. meningokokki-infektiot). Virheet PRR-reseptoreiden signaaliketjuissa, kuten MyD88- tai IRAK-4-kinaasissa, altistavat nekin vain joillekin bakteeriinfektioille, esimerkiksi invasiivisille (tosin vähäoireisille) pneumokokki-infektioille lapsilla ja nuorilla potilailla. Monesti tulehdusreaktion kannalta tär keän komponentin puutos tai toimimattomuus 1683 Akuutin tulehdusreaktion immunologinen säätely
KATSAUS DR Kemokiini Lipoksiinit 15-LO 15-LO AR C4Bp, DAF fh, fi C5a AR TNF-α Apoptoosi Fagosytoosi Endoteelisolu Stroomasolu Neutrofiili Mast-solu Makrofagi Elastaasi ROS SLPI IL-10 TGF-β TGF-β IL-10 SLPI SOCS TLR DR Asetyylikoliini Vagushermon hermopääte TGF-β IL-10 Tyypin 2 makrofagi Kuva 2. Akuutin tulehdusreaktion säätely. Akuutin tulehdusreaktion vaimentuminen edellyttää aktivoivien signaalien (tulehdussignaalit) eliminoitumisen lisäksi immuunijärjestelmän negatiivisten säätelymekanismien moitteetonta toimintaa. Komplementin anafylatoksiinien muodostusta ja opsonisaatiota hillitsevät liukoiset ja isäntäsolujen pinnalla olevat negatiiviset säätelijät. Arakidonihaposta muodostuvat lipoksiinit hillitsevät uusien neutrofiilien kulkeutumista tulehduspaikalle. Kudosmakrofagit, jotka ovat syöneet kuolleita neutrofiileja, alkavat tuottaa itseään ja muita valkosoluja inhiboivia välittäjäaineita (mm. IL-10 ja TGF-β) ja muuntuvat kudosvauriota korjaaviksi niin sanotuiksi tyypin 2 makrofageiksi. Vagushermopäätteistä pernassa vapautuva asetyylikoliini saattaa hillitä pernan makrofagien aktiivisuutta tulehdustilanteissa. TLR- ja kemokiinireseptoriperheissä ilmennetään valereseptoreita, jotka eivät välitä signaaleja eteenpäin. Lyhenteet: AR = arakidonihappo, C4BP = C4 binding protein, DAF = decay accelerating factor, DR = decoy receptor (ei välitä signaalia solussa), fh = tekijä H, fi = tekijä I (komplementin negatiivisia säätelijöitä), ROS = happiradikaalit, SLPI = secretory leukocyte protease inhibitor, SOCS = suppressor of cytokine signaling, TLR = hahmontunnistusreseptori, 15-LO = 15-lipoksygenaasi. 1684 kuitenkin johtaa pitkittyviin ja epätyypillisiin mikrobien aiheuttamiin tulehdusreaktioihin (Nathan ja Ding 2010). Tällöin muodostuu helposti esimerkiksi granuloomia, arpikudosta ja fibroosia. Neutrofiilien tarttumisvajavuuden (leukocyte adhesion deficiency-1) vaikeimmissa muodoissa neutrofiileja ei pääse tulehdusalueelle lainkaan ja märkämuodostus puuttuu. Kliinistä taudinkuvaa hallitsevat granulosytoosin ja immuunivajavuuden ohella epätyypilliset selluliitit ja tulehduspaiseet. Silloin kun komplementin C3-komponentti puuttuu, märkäpesäkkeitä kyllä esiintyy, mutta niiden paraneminen on heikonlaista bakteerien opsonisaation ja fagosytoosin heikkouden vuoksi. Fagosyyttien NADPH-oksidaasin toimimattomuus taas vaikeuttaa mikrobien hajotusta fagosytoosin jälkeen ja johtaa kroonisena granulomatoosina tunnettuun immuunivajaukseen. Erilaisiin luontaisen immuunijärjestelmän häiriöihin liittyy usein kroonisia tulehdusoireita (Nathan ja Ding 2010). Toisissa geenivirheissä tulehdusoireisiin on syynä immuunijärjestelmän ylireagointi (Nathan 2002). Parhaiten tunnettuja ovat systeemiselle lupukselle (SLE) altistavat komplementin alkuosan ja nefriiteille altistavat tekijä H:n puutokset ja mutaatiot ( Jarva ja Meri 2000). Mutaatiot ja polymorfismit NLRP3:n ja muiden NOD- ja NLRP-molekyylien (Taulukko 2) geeneissä altistavat muun muassa erilaisille autoinflammatorisille oireyhtymille ja assosioitu- A. Hänninen
vat esimerkiksi Crohnin taudin, astman, atopioiden ja vitiligon syntyyn osalla näitä tauteja sairastavista potilaista (Geddes ym. 2009). Veren hyytymiskaskadin säätelyn merkitys paikallisessa ja yleistyneessä tulehduksessa Komplementin C5a-fragmentilla ja lektiinitien proteaaseilla on veren hyytymistä edistävä vaikutus. C5a lisää fibriinin muodostusta vähentämällä fibrinolyysiä, ja lektiinitien proteaasit katalysoivat trombiinin muodostusta protrombiinista (Ricklin ym. 2010). Trombiini yhdessä sytokiinien ja mikrobikomponenttien kanssa indusoi lipidimediaattori PAF:ää, joka nimensä mukaisesti aktivoi verihiutaleita. Aktivoituneet verihiutaleet ilmentävät pinnallaan runsaasti P-selektiiniä ja tarttuvat sillä hanakasti endoteeliin ja toisiinsa. Sitomalla pinnallensa fibriiniä verihiutaleet muodostavat tromboottisen hyytymän (Semple ja Freedman 2010). Hyytymän muodostuminen estää mikrobien leviämistä verenkierron välityksellä ja toisaalta stimuloi haavan ja kudosvaurion paranemisessa tarvittavien kasvutekijöiden tuotantoa tulehdusalueella. Yleistyneessä tulehduksessa hyytymisjärjestelmän aktivoituminen voi kuitenkin johtaa tilan merkittävään pahenemiseen. Septisille infektioille on ominaista yleistynyt komplementin aktivaatio ja tulehdusreaktioita välittävien sytokiinien ja PAF:n eritys eri puolilla elimistöä. Lisääntynyt vasodilataatio, endoteelin aktivaatio, polysytemia sekä leukosyyttien ja verihiutaleiden intravaskulaarinen aktivaatio, tarttuminen suonten seiniin ja tihkuminen kudoksiin aiheuttavat tulehdusvaurioita eri puolilla elimistöä. Ne ahtauttavat pieniä verisuonia ja uhkaavat hemodynamiikkaa ja kaasujenvaihtoa niin kudoksissa kuin hengityselimissä. Trombosytopeniaa pidetään huonona ennusmerkkinä septisillä potilailla (Semple ja Freedman 2010). Yleistyneeseen tulehdus reaktioon liittyy myös tulehdusvasteen huomattava vaimentuminen ja tulehduksen negatiivisten säätelijöiden aktivoituminen torjuntavasteena liialliselle inflammaatiolle. Toistaiseksi koagulaatiojärjestelmän tai tuleh- dusvasteiden muokkaukseen liittyvät oheishoidot eivät ole edistäneet toipumista septisistä infektioista käänteentekevällä tavalla (de Jong ym. 2010). Tulehdusreaktio monitekijäisten tautien synnyssä Erilaisilla kiteillä ja saostumilla on taipumus stimuloida tulehdusreaktioita välittävien sytokiinien tuottoa. Ne käynnistävät etenkin NLRP3-reseptorin kautta (Taulukko 2) inflammasomiksi nimetyn proteiinikompleksin vaikutuksesta biologisesti aktiivisen interleukiini 1β:n tuoton makrofageissa. Verisuonten seinämään saostunut kolesteroli käynnistää makrofageissa fagosytoosin ja IL-1β:n tuotannon. Endoteelivaurion ja fibroblastien aktivaation kautta muodostuu plakki, ja kollageenin uudismuodostuksen johdosta suoni kovettuu. Alzheimerin taudissa β-amyloidin muodostamat saostumat stimuloivat keskushermoston makrofageja eli mikrogliasoluja, jotka IL-1β:aa ja muita proinflammatorisia sytokiineja erittämällä kiihdyttävät neurodegeneraatiota (Rock ym. 2010). Myös komplementin toiminnalla on osoitettu olevan yhteyttä Alzheimerin tautiin, ilmeisesti sen paikallista tulehdusaktiivisuutta ja toisaalta soludebriksen eliminointia säätelevien ominaisuuksiensa vuoksi (Shen ja Meri 2003). Komplementin ohella NLRP3- inflammasomi ja sen indusoima tulehdus muodostavat nähtävästi tärkeän syntymekanismin endogeenisten saostumien aiheuttamissa sairauksissa. Krooninen tulehdusreaktio liittyy osaltaan keuhkoahtaumatautiin, lihavuuteen ja syöpien kehittymiseen. Tupakoijilla tavallisen keuhkoahtauman taustalla on ainakin hiirikokeiden perusteella tupakansavun käynnistämä ja TLR-4:n välittämä tulehdusreaktio. Ylipainoisilla etenkin viskeraalisen rasvan adiposyytit ilmentävät pinnallaan useita eri hahmontunnistusreseptoreita ja erittävät tulehdusmediaattoreita (Bertin ym. 2010). Rasvan liiallinen kertyminen ahtauttaa rasvakudoksen verenkiertoa ja käynnistää adiposyyteissä stressi reaktion. Tämä johtaa endogeenisten tulehdusta signaloivien rakenteiden muodos- 1685 Akuutin tulehdusreaktion immunologinen säätely
KATSAUS 1686 tukseen, jonka myötä TNF-α:n ja IL-1β:n muodostus lisääntyy. Niillä on systeemivaikutuksia metaboliaan, immuunijärjestelmään ja ruokahalun säätelyyn. IL-1β on lisäksi toksinen haiman β-soluille ja vaikeuttaa insuliinin eritystä. Näin ollen inflammatorisilla tekijöillä on merkitystä myös tyypin 2 diabeteksen patogeneesissa. Pitkittyvä paikallinen tulehdus voi puolestaan altistaa syövälle. Esimerkiksi Crohnin tautiin, haavaiseen koliittiin tai hoitamattomaan keliakiaan liittyy lisääntynyt suoliston neoplasioiden riski (Danese ja Mantovani 2010). Syöpäsolut ovat usein immunologisesti aktiivisia ja houkuttelevat kasvaimeen tulehdussoluja tuottamalla kemokiineja. Tulehdussolut erittävät muun muassa verisuonenmuodostusta kiihdyttäviä kasvutekijöitä ja muuntuvat kasvainkudoksessa immuunipuolustuksen kannalta heikentyneiksi. Akuutin tulehduksen immunologinen säätely kliinisenä haasteena Entistä tarkempi tulehdusmekanismien tuntemus tarjoaa uusia keinoja hillitä tulehdusta täsmällisemmin ja vähäisemmin haittavaikutuksin kuin perinteisillä anti-inflammatorisilla lääkkeillä on ollut mahdollista. Proinflammatoristen sytokiinien kuten TNF-α:n tai IL-6:n selektiivinen salpaus on jo käytössä valikoiduilla reumatauteja ja tulehduksellisia suolistotauteja sairastavilla potilailla. IL-12:n ja IL- 23:n yhteisen p40-ketjun salpausta käytetään psoriaasin hoidossa. IL-1-reseptorin salpauksesta on saatu lupaavia tuloksia kideartriittien hoidossa. Alustavissa pilottitutkimuksissa se pienensi IL-6:n ja CRP:n pitoisuutta veressä ja paransi veren glukoosipitoisuuden hallintaa tyypin 2 diabeteksessa (Larsen ym. 2009). Lymfosyyttien ja muiden valkosolujen tarttumismolekyyleistä α4-integriiniin vaikuttamalla estetään tulehdusta muun muassa MS-taudissa. Komplementin C5:n proteolyysiä estävällä vasta-aineella hoidetaan kohtauksittaista yöllistä hemoglobinuriaa. Nyt tutkitaan mahdollisuuksia hoitaa siitä tehdyllä fragmentilla systeemisiä autoimmuunitauteja sekä reperfuusiovauriota kudosiskemiatilanteissa. Astman hoidossa voi olla hyödyllistä estää eriterakkuloiden vapautumista mast-soluista immunoglobuliini E:tä salpaavilla vasta-aineilla. TLR- ja NLR-reseptorien antagonisteista ja signaloinnin estäjistä odotetaan tulevaisuuden anti-inflammatorisia lääkkeitä (Coll ja O Neill 2010). Samoin näkymät uusien mikrobiperäisten molekyylien hyödyntämiselle tulehdus- ja immuunivasteen voimistamiseksi esimerkiksi rokotteissa näyttävät lupaavilta (Meri ym. 2008). Tulehdustautien uusien hoitomuotojen meneillään olevista kliinisistä tutkimuksista saa ajanmukaista tietoa internetistä (www.immunetolerance.org/professionals/ research/clinical-trials). Lopuksi Aiempaa parempi tuntemus akuutin tulehdusreaktion immunologisesta säätelystä on antanut hyvät lähtökohdat uusien tulehdusta hillitsevien tai vastaavasti sitä ja immuunivastetta voimistavien hoitojen kehittämiselle. Biologisten systeemien monimutkaisuus tekee vaikutusten ja haittavaikutusten ennustamisesta kuitenkin haastavaa. Uusien tulehdusta säätelevien täsmähoitojen tulo käytännön potilastyöhön on osoittautunut menestystarinaksi, mutta se on vaatinut pitkällistä tutkimustyötä ja useiden vastoinkäymisten voittamista. Immunologia on kyennyt tarjoamaan monia uusia näkökulmia sellaistenkin sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon, joita ei perinteisesti ole mielletty tulehdustaudeiksi. Tarve vaikuttaa tulehduksen immunologiseen säätelyyn on edelleen suuri. Pyrkimys ehkäistä infektioihin, aseptisiin tulehdussignaaleihin, immuunipuutoksiin, autoimmuunitauteihin ja yleistyvään tulehdusreaktioon liittyviä kudos- ja elinvaurioita pitää immunologisen tutkimuksen edelleen aktiivisena. ARNO HÄNNINEN, LT, dosentti, akatemiatutkija, kliinisen mikrobiologian erikoislääkäri Turun yliopisto, lääketieteellinen mikrobiologia ja immunologia, 20520 Turku SIDONNAISUUDET Apuraha (Diabetestutkimussäätiö, Mead Johnson Nutrition, Päivikki ja Sakari Sohlbergin säätiö, Suomen Akakemia), asiantuntijapalkkio (Vactec Oy), luentopalkkio (Biogen Idea) A. Hänninen
KIRJALLISUUTTA Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: Critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol 2001;2:675 80. Bertin B, Desreumaux P, Dubuquoy L. Obesity, visceral fat and Crohn s disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13:574 80. Borregaard N. Neutrophils, from marrow to microbes. Immunity 2010;33:657 70. Bottazzi B, Garlanda C, Cotena A, ym. The long pentraxin ptx3 as a prototypic humoral pattern recognition receptor: Interplay with cellular innate immunity. Immunol Rev 2009;227:9 18. Brikos C, O Neill LA. Signalling of tolllike receptors. Handb Exp Pharmacol 2008;(183):21 50. Chen GY, Nunez G. Sterile inflammation: Sensing and reacting to damage. Nat Rev Immunol 2010;10:826 37. Coll RC, O Neill LA. New insights into the regulation of signalling by toll-like receptors and nod-like receptors. J Innate Immun 2010;2:406 21. Danese S, Mantovani A. Inflammatory bowel disease and intestinal cancer: a paradigm of the yin-yang interplay between inflammation and cancer. Oncogene 2010;29:3313 23. de Jong HK, van der Poll T, Wiersinga WJ. The systemic pro-inflammatory response in sepsis. J Innate Immun 2010;2: 422 30. Ehrnthaller C, Ignatius A, Gebhard F, Huber-Lang M. New insights of an old defense system: Structure, function, and clinical relevance of the complement system. Mol Med 2011;17:317 29. Geddes K, Magalhaes JG, Girardin SE. Unleashing the therapeutic potential of nod-like receptors. Nat Rev Drug Discov 2009;8:465 79. Geissmann F, Gordon S, Hume DA, Mowat AM, Randolph GJ. Unravelling mononuclear phagocyte heterogeneity. Nat Rev Immunol 2010;10:453 60. Hänninen A, Vakkila J. Dendriittisolu immuunivasteen kapellimestari. Duodecim 2003;119:763 72. Jarva H, Meri S. Kliinisesti merkittävät komplementtipuutokset. Duodecim 2000; 116:1367 74. Kapetanovic R, Cavaillon JM. Early events in innate immunity in the recognition of microbial pathogens. Expert Opin Biol Ther 2007;7:907 18. Kumar V, Sharma A. Mast cells: emerging sentinel innate immune cells with diverse role in immunity. Mol Immunol 2010;48:14 25. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Ehses JA, Donath MY, Mandrup-Poulsen T. Sustained effects of interleukin-1 receptor antagonist treatment in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1663 8. Mazumder B, Li X, Barik S. Translation control: a multifaceted regulator of inflammatory response. J Immunol 2010; 184:3311 9. Meri S. Luontainen immuniteetti puolustuksen eturintamassa. Duodecim 2003;119:749 56. Meri S, Jordens M, Jarva H. Microbial complement inhibitors as vaccines. Vaccine 2008;26 Suppl 8:I113 7. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature 2002;420:846 52. Nathan C, Ding A. Nonresolving inflammation. Cell 2010;140:871 82. Pavlov VA, Tracey KJ. Controlling inflammation: the cholinergic anti-inflammatory pathway. Biochem Soc Trans 2006;34:1037 40. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol 2010;11:785 97. Rock KL, Latz E, Ontiveros F, Kono H. The sterile inflammatory response. Annu Rev Immunol 2010;28:321 42. Salmi M, Renkonen R. Valkosolun tie tulehduspaikalle. Duodecim 2003;119: 781 91. Semple JW, Freedman J. Platelets and innate immunity. Cell Mol Life Sci 2010;67:499 511. Shen Y, Meri S. Yin and yang: complement activation and regulation in Alzheimer s disease. Prog Neurobiol 2003; 70:463 72. Silvennoinen O, Hurme M. Uutta sytokiineista. Duodecim 2003;119:773 9. Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 2010;140:805 20. Tulamo RF, Rosen J, Paetau A, ym. Lack of complement inhibitors in the outer intra cranial artery aneurysm wall associates with complement terminal pathway activation. Am J Pathol 2010;177:3224 32. Wilson NS, Dixit V, Ashkenazi A. Death receptor signal transducers: Nodes of coordination in immune signaling networks. Nat Immunol 2009;10:348 55. Yost CC, Weyrich AS, Zimmerman GA. The platelet activating factor (paf) signaling cascade in systemic inflammatory responses. Biochimie 2010;92:692 7. Summary Immunological regulation of acute inflammatory reaction Inflammation is an acute manifestation of the activation of the immune defense. The immunological regulation of an inflammatory reaction is disturbed in many diseases, and inflammation is also involved in numerous conditions that are often considered non-inflammatory such as atherosclerosis, ischemic tissue injury, obesity and Alzheimer s disease. Especially recent progress in the research on the innate immune system has improved our understanding on the manifold causeeffect relationships in the regulation of the immune reactions and opened up new possibilities to manage inflammation. 1687 Akuutin tulehdusreaktion immunologinen säätely