HIV tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi

Jussi Sutinen ja Matti Ristola KATSAUS HIV tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi HIV-yhdistelmähoidot mullistivat potilaiden eliniänennusteen 1990-luvun puolivälissä. Sen jälkeen 2000-luvun alussa tutkimus kohdistui HIV-lääkkeiden aiheuttamiin haittavaikutuksiin. Näistä vakavimpia ovat nuorella iällä saatu sydäninfarkti, munuaisten toiminnan häiriöt, maksasairaudet, haimatulehdus ja osteoporoosi. Viitisen vuotta sitten todettu HIV-lääkityksessä pidettyjen taukojen aiheuttama potilaan ennusteen huonontuminen esimerkiksi sydänsairauksien osalta on johtanut näkökulman muuttumiseen. Nyt pohditaan, paraneeko potilaiden kokonaisennuste mahdollisimman varhain aloitetulla HIV-lääkityksellä. Kesäkuun 5. päivänä 1981 Yhdysvalloissa Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kuvasi viikkoraportissaan viiden aikaisemmin terveenä pidetyn nuoren miehen sairastuneen Pneumocystis-keuhkokuumeeseen. Tästä raportista katsotaan länsimaiden kirjoitetun HIV-historian alkaneen. Lisäraporttien myötä oli pian ilmeistä, että erityisesti homomiesten, hemofiliapotilaiden ja pistoshuumeiden käyttäjien joukkoon oli ilmaantunut uusi immuunipuolustuksen murtava tauti, jota alettiin kutsua nimellä AIDS (acquired immunodeficiency syndrome eli hankinnainen immuunivajavuus). Jo ennen taudinaiheuttajan löytämistä havaittiin AIDS-potilaiden soluvälitteisen immuunipuolustuksen olevan heikentynyt. Tätä immuunivajavuutta voitiin mitata verestä potilaiden CD4-positiivisten T-lymfosyyttien (CD4-solut) määrällä: mitä pienempi lukema on, sitä pidemmälle tauti on edennyt ja sitä suurempi on hengenvaarallisen komplikaation riski. Taudinaiheuttajaksi selvisi sittemmin uusi retrovirus, joka nimettiin lopulta HIV:ksi (human immunodeficiency virus) (Coffin ym. 1986). Ranskalaiset tutkijat Luc Montagnier ja Françoise Barré-Sinoussi saivat vuonna 2008 lääketieteen Nobelin palkinnon tämän viruksen löytämisestä. Viruksen löytäminen mahdollisti varhaisen diagnostiikan vastaaineiden avulla. Myöhemmin kehitetyllä nukleiinihapon osoituksella pystyttiin seuraamaan lääkehoidon vastetta. Taudin kliininen kulku selvisi vähitellen. Muutama viikko tartunnan jälkeen noin puolelle potilaista kehittyy niin sanottu ensitauti, jonka tyypillisiä oireita ovat kuumeilu, kurkkukipu, imusolmukkeiden suurentuminen ja ihottuma. Tämän jälkeen potilaat ovat yleensä oireettomia vuosien ajan. Keskimäärin 5 10 vuotta tartunnan jälkeen potilaille tulee yleis oireita, kuten kuumeilua, painon laskua, väsymystä ja yöhikoilua. Tauti etenee lopulta AIDS-vaiheeseen, jolloin potilaalle on kehittynyt jokin niin sanottu AIDS-kriteeritauti (esim. Pneumocystis-keuhkokuume, Candidaesofagiitti, sytomegaloviruksen aiheuttama verkkokalvotulehdus tai tuberkuloosi). AIDStaudeista suurin osa johtuu potilaan jo pitkälle edenneestä immuunivajauksesta, ja tyypillisesti CD4-solujen määrä on tässä vaiheessa vähemmän kuin 0,200 x 10 9 /l. Vaikka taudinkuvassa oli suurta vaihtelua, johti tartunta potilaan menehtymiseen keskimäärin 10 12 vuodessa. Potilaiden elinaikaa pystyttiin hieman pidentämään ehkäisemällä ja hoitamalla immuunivajavuustilaan liittyviä opportunistitauteja. Taustalla etenevää immuunivajauksen syvenemistä ei kuitenkaan saatu millään pysäytetyksi. 37 = Artikkeli on avoin kaikille Duodecim 2012;128:37 46

KATSAUS % 12 10 8 6 4 2 0 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Kuva 1. Auroran sairaalan infektiopoliklinikan seurannassa olleiden HIV-potilaiden vuosittainen kuolleisuus 1993 2008. 38 HIV-lääkkeiden kehitys Ensimmäinen HI-virusta vastaan suunnattu lääke tsidovudiini otettiin käyttöön vuonna 1987 (Fischl ym.). Kaksi muuta samaan lääkeryhmään (nukleosidianaloginen käänteiskopioijaentsyymin estäjä) kuuluvaa lääkeainetta onnistuttiin kehittämään valmiiksi 1990-luvun alussa. Vaikka yksittäiset lääkkeet merkitsevästi vähensivät AIDS-potilaiden kuolleisuutta ja sairastavuutta, vaikutus potilaiden absoluuttiseen elinikään oli hyvin vähäinen (Hirsch ja D Aquila 1993). Tärkeät uudet laboratoriotutkimukset kehittyivät rutiinimenetelmiksi 1990-luvun puolivälin jälkeen. Näitä tutkimuksia olivat veren virusmäärän mittaus kvantitatiivisella geenimonistuksella ja myöhemmin genotyypitykseen perustuva lääkeresistenssimääritys. Veren virusmäärä reagoi hoitoon huomattavasti nopeammin kuin CD4-solujen määrä, joten uusien hoitojen tehon arviointi helpottui merkittävästi. Läpimurto HIV-potilaiden hoidossa tapahtui 1990-luvun puolivälin jälkeen, jolloin saatiin käyttöön ensimmäiset proteaasinestäjiin kuuluvat lääkeaineet ja opittiin käyttämään lääkkeitä kolmen lääkkeen yhdistelmähoitoina (Carpenter ym. 1998). Ensimmäistä kertaa oli mahdollista saada veren virusmäärä alle testin mittauskynnyksen, jolloin potilaiden CD4- solujen määrä lisääntyi ja immuunivajaus korjaantui. Uudet lääkeyhdistelmät vähensivät välittömästi tautiin kuolleisuutta 60 80 % myös Suomessa (Kuva 1). HI-virusta vastaan on kehitetty kliiniseen käyttöön 23 lääkeainetta, jotka vaikutusmekanismeiltaan kuuluvat kuuteen eri lääkeryhmään. Yhdistelmähoito toteutetaan edelleen tavallisimmin kolmella lääkkeellä. Useimmiten kahteen nukleosidianalogiseen käänteisko pioijan estäjään liitetään joko yksi muu käänteiskopioijaentsyymin estäjä tai proteaasinestäjä. Tärkein HIV-lääkityksen aloituskriteeri on potilaan veren CD4-solujen määrä. Terveen HIV-negatiivisen henkilön CD4-solujen määrä veressä on 0,500 1,400 x 10 9 /l. AIDS tautien riski on suuri, kun solujen määrä on alle 0,200 x 10 9 /l. Nykyään hoito aloitetaan oireettomille HIV-potilaille CD4-solujen määrän vähennyttyä arvoon 0,350 x 10 9 /l (www. europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines. asp). Valitettavasti Suomessakin puolet HIVpotilaista diagnosoidaan vasta tässä vaiheessa (Kivelä ym. 2010). Tulevaisuudessa varhain diagnosoitujen potilaiden HIV-lääkitys aloitetaan mahdollisesti jo kun CD4-solujen määrä on vielä mainittua suurempi ( Jain ja Deeks 2010). Näin vähennetään ehkä verisuoni-, maksa-, mu nuaisja syöpäsairauksien kehittymistä, koska hoitamattomassa HI-viremiassa tulehduksen, hyy- J. Sutinen ja M. Ristola

tymisalttiuden ja munuaisten vajaatoiminnan merkkiaineiden pitoisuudet ovat suurentuneet verrattuna HIV-lääkkeitä käyttäviin potilaisiin (Kuller ym. 2008). Merkittävistä HIV-in fektion oireista kärsiville kuuluu lääkehoito aloittaa veren CD4-solujen määrästä riippumatta. Koska viruksen täydellinen häätäminen nykyisillä HIV-lääkkeillä ei ole mahdollista, joutuvat potilaat käyttämään lääkkeitä pysyvästi. Yhdistelmälääkityksestä on kokemusta vasta noin 15 vuoden ajalta, joten todelliseen näyttöön tukeutuvaa ennustetta HIVpotilaiden eliniästä ei voida vielä esittää. Matemaattisten mallien perusteella Tanskassa on arvioitu, että 2000-luvulla 25-vuotiaana HIV-infektion saanut henkilö, jolla ei ole C- hepatiittia, eläisi keskimäärin 64-vuotiaaksi (Lohse ym. 2007). Britanniassa tehtyjen analyysien mukaan tähän ennusteeseen vaikuttaa merkittävästi se, mikä on ollut potilaan veren CD4-solujen määrä lääkehoidon alkaessa. Kaksikymmentävuotiaan henkilön arvioitiin elävän 58-vuotiaaksi, jos lääkehoito aloitettiin CD4-solujen määrän ollessa 0,100 x 10 9 /l, mutta elävän 73-vuotiaaksi, jos hoito aloitettiin määrän ollessa 0,200 0,350 x 10 9 /l (May ym. 2010). Riittävän varhainen diagnoosi ja hoidon aloitus ovat siis edellytykset hyvälle pitkäaikaisennusteelle. Lääkkeiden yhteisvaikutukset HIV-lääkitystä suunniteltaessa on muistettava sytokromi P450 -järjestelmän entsyymi CYP3A4 merkittävimpänä interaktioiden aiheuttajana. HIV-lääkeryhmistä proteaasinestäjät, ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät ja kemokiinireseptori 5:n salpaaja maraviroki käyttävät CYP3A4- entsyymiä metaboliassaan. Proteaasinestäjistä ritonaviiri on voimakkain tunnettu CYP3A4- entsyymin estäjä, ja sitä käytetään kaikkien muiden proteaasinestäjien kanssa suurentamaan näiden pitoisuuksia. Osalla interaktioista voi olla vakavia seurauksia. Opioidien ja sakinaviirin samanaikaiseen käyttöön on liittynyt vakavia rytmihäiriöitä, ja proteaasinestäjien teho on hävinnyt luontaislääke mäkikuisman käytön seurauksena. Suositeltavia tietolähteitä HIV-lääkkeiden haitallisten yhteisvaikutusten välttämiseksi ovat muun muassa Liverpoolin yliopiston (www.hiv-druginteractions.org) ja suomalaisten HIV-potilaita hoitavien lääkärien sivustot (www.arvosta.fi). Nykyään myös SFINX-tietokanta sisältää tietoa HIV-lääkkeistä. Näitä tietokantoja käytettäessä on hyvä muistaa, että puuttuva tieto ei tarkoita, että lääkkeiden samanaikainen käyttö on turvallista. Ymmärrettävästi tietoa uusimmista lääkkeistä on usein niukasti saatavilla. Uusi liitännäissairauksien kirjo Yhdistelmälääkitykseen liittyy useita haittavaikutuksia, joista osa voi ilmaantua nopeasti hoidon aloituksen jälkeen, osa vasta vuosien kuluttua (Taulukko 1). Kaikkia pitkäaikaishaittoja ei todennäköisesti vielä tunneta. Osa liitännäissairauksista voi johtua myös itse viruksesta eikä liity suoraan lääkehoitoon (Taulukko 2). Tehokkaimmillakin HIV-lääkeyhdistelmillä jää jäljelle niin sanottua residuaaliviremiaa, jolla tarkoitetaan vähäistä viruksen vapautumista pitkäikäisistä lepotilassa olevista infektoituneista CD4-soluista. Viremia on niin vähäistä tai sitä tapahtuu vain paikallisena kudoksissa siten, että verestä tehtyjen rutiinimenetelmien herkkyys ei riitä virusten havaitsemiseen. Tämä vähäinen virusten vapautuminen soluista ei näytä aiheuttavan lääkehoidon virologista pettämistä mutta voi aiheuttaa elimistölle haitallisen tulehdusreaktion ja siten altistaa potilaita pitkäaikaishaittavaikutuksille (Neuhaus ym. 2010). Ikä, tupakointi, kohonnut verenpaine, diabetes ja anemia ovat nykyään HIV-potilaiden vakavan sairastumisen tai kuoleman riskiä merkittävästi ennustavia tekijöitä (Mocroft ym. 2010). Krooninen virushepatiitti lisää myös HIV-potilaan kuolemanriskiä (Weber ym. 2006, Mocroft ym. 2010). Kehon rasvakudoksen muutokset. Vuonna 1997 kuvattiin ensimmäiset yllättävät muutokset HIV-lääkkeitä käyttävien potilaiden kehon rasvakudoksessa (Hengel ym.). Osalla potilaista ihonalainen rasvakudos näytti häviävän (lipoatrofia) ja osalla vatsaontelon sisäi- 39 HIV tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi

KATSAUS Taulukko 1. HIV-lääkityksestä aiheutuvia lisäsairauksia. Kehon rasvakudoksen muutokset 1) Lipoatrofia Ilmaantuvuus on vähentynyt voimakkaasti, kun havaittiin lipoatrofian liittyvän tymidiiniryhmän nukleosidijohdoksiin. 2) Lipohypertrofia Esiintyvyys on vähentynyt viime vuosina. Iskeeminen sydänsairaus ja sydäninfarkti Diabetes Neuropatia, haimatulehdus ja maitohappoasidoosi Useat HIV-lääkkeet aiheuttavat hyperlipidemiaa. HIV-potilaiden hoidossa kiinnitetään aikaisempaa enemmän huomiota sydänsairauksien tavanomaisten riskitekijöiden hoitoon. Diabeteksen esiintyvyys HIV-lääkkeitä käyttävillä on suurempi kuin vertailuväestössä. Ilmaantuvuus on vähentynyt, kun deoksinukleosidijohdosten käytöstä luovuttiin. Munuaissairaudet 1) Munuaiskivet Liittyy indinaviirin ja harvoin atatsanaviirin käyttöön. 2) Tubulaarinen nefropatia Esiintyy nukleotidijohdoksia (tenofoviiri) käytettäessä. Luukato HIV-lääkityksen aloitukseen on liittynyt useissa tutkimuksissa luukadon kiihtyminen. Taulukko 2. HIV-potilaiden parantuneen ennusteen esille tuomia terveysongelmia. Syöpäsairauksien lisääntyminen Maksakirroosi Iskeeminen sydänsairaus HIV-infektioon liittyvät neuro kognitiiviset häiriöt Luusto Ennenaikainen vanheneminen Koskee muita kuin AIDS-diagnoosin aiheuttavia syöpiä. Erityisesti ihmisen papilloomavirukseen (HPV) liittyvien syöpien ilmaantuvuus on lisääntynyt. Peräaukon syövän riski on yli 40-kertainen muuhun väestöön verrattuna. Kroonisten C- ja B-virushepatiittien hoitaminen on tärkeää, koska HIVhepatiitti-yhteisinfektiossa maksakirroosin kehittyminen on selvästi nopeampaa kuin pelkässä kroonisessa virushepatiitissa. HIV-lääkityksen tauottaminen lisää sydäninfarktin riskiä. Lievät neurokognitiiviset häiriöt ovat HIV-infektoituneilla yleisiä. On epäselvää, etenevätkö häiriöt osalla potilaista HIV-lääkityksestä huolimatta vakavammiksi vuosikymmenten aikana. Lääkitystä suunniteltaessa on otettava huomioon HIV-lääkkeiden erilainen läpäisevyys keskushermostoon. HIV-potilaiden riski saada luunmurtumia on suurempi kuin vertailu väestöllä. On epäselvää, onko teoreettisesti tehdyillä havainnoilla vanhenemisen mahdollisesta nopeutumisesta käytännön merkitystä. 40 nen tai niin sanotun niskakyhmyn sisältämä rasvamäärä lisääntyi (lipohypertrofia). Näitä kehon rasvakudoksen muutoksia kutsutaan lipodystrofiaksi. Ulospäin näkyvien muutosten lisäksi lipodystrofisilla potilailla on sittemmin kuvattu muun muassa maksan rasvoittumista, insuliiniresistenssiä ja dyslipidemiaa (Grinspoon ja Carr 2005). Suhteellisen pian pystyttiin tunnistamaan lipoatrofiaa aiheuttaneet lääkkeet (stavudiini ja tsidovudiini). Uudempiin lääkkeisiin sitä ei näytä juuri liittyvän, joten kehittyneissä maissa ongelma on selvästi vähenemässä. Lipoatrofian syntymekanismit ovat edelleen puutteellisesti tunnettuja. Lipoatrofian paras ehkäisy ja hoito on sitä aiheuttavien lääkkeiden välttäminen (Sutinen 2005). Vaikeimpia kasvojen muutoksia on jouduttu hoitamaan ihon alle ruiskutettavilla täyteaineilla. Lipohypertrofia on etiologialtaan ja patogeneesiltaan vielä huonommin tunnettu kuin lipoatrofia. FDA on vastikään hyväksynyt tesamoreliinin ensimmäisenä lääkkeenä lipohypertrofian hoitoon (Falutz ym. 2007, Traynor J. Sutinen ja M. Ristola

2010). Tesamoreliini on synteettinen kasvuhormonin vapauttaja-analogi. Tesamoreliinilla ei ole myyntilupaa Euroopassa, ja sen käyttöön liittyy vielä paljon avoimia kysymyksiä, kuten lääkkeen tuoman hyödyn nopea menettäminen sen käytön lopettamisen jälkeen (Falutz ym. 2010). Isojen niskakyhmyjen hoitona on käytetty kirurgista poistoa suhteellisen hyvin tuloksin. Kardiovaskulaaririskit. Laajassa kohorttitutkimuksessa on osoitettu HIV-yhdistelmähoidon lisäävän sydäninfarktin ilmaantuvuutta noin 20 % hoitovuotta kohti (Friis-Møller ym. 2003, Friis-Møller ym. 2007). Väestötutkimuksissa Yhdysvalloissa on osoitettu sydäninfarktiriskin olevan HIV-potilailla noin kaksinkertainen muuhun väestöön verrattuna (Triant ym. 2007). Valtaosa HIV-potilaiden sydäninfarktiriskistä selittyy tavanomaisilla vaaratekijöillä. Lisäksi laajoista kohorttitutkimuksista on viime vuosina pystytty entistä paremmin tunnistamaan yksittäisten HIVlääkkeiden aiheuttama ylimääräinen kardiovaskulaaririski (Sabin ym. 2008, Worm ym. 2010). HIV-yhdistelmähoitoja käyttävistä potilaista noin puolella veren lipidipitoisuus on merkittävästi suurentunut. Lipidiarvojen, erityisesti triglyseridiarvojen, suurentuminen liittyy varsinkin proteaasinestäjien käyttöön, joskin eri lääkkeiden väliset erot voivat olla huomattavia. Kokemuksemme mukaan HIV-lääkkeet voivat pahimmillaan suurentaa veren triglyseridipitoisuuden arvoon 50 100 mmol/l. Toisaalta jotkut HIV-lääkkeet näyttävät aiheuttavan jopa hyödyllisiä lipidimuutoksia: esimerkiksi nevirapiini suurentaa HDL-kolesterolipitoisuutta. Eri lääkkeiden lipidihaittavaikutusten syntymekanismit ovat edelleen tuntemattomia. Lääkehoitoon liittyviä lipidimuutoksia pyritään korjaamaan vaihtamalla potilaan HIVlääkkeitä, jos se on potilaan muiden sairauksien ja viruksen resistenssitilanteen kannalta mahdollista. Usein joudutaan kuitenkin turvautumaan lipidilääkkeisiin, jolloin on huomioitava lääkkeiden mahdolliset yhteisvaikutukset, erityisesti HIV-proteaasinestäjien ja statiinien välillä. Statiineista ongelmallisin on simvastatiini, jonka kokonaisaltistus voi nousta jopa 3 000 % proteaasinestäjä ritonaviirin aiheuttaman CYP3A4:n eston vuoksi (Fichtenbaum ym. 2002). Proteaasinestäjien kanssa yhteiskäytössä statiineista ovat turvallisimpia pravastatiini ja rosuvastatiini (Lundgren ym. 2008). Fibraatteja ja etsetimibiä HIV-potilas voi käyttää normaalisti. Diabeteksen ilmaantuvuus ja esiintyvyys HIV-lääkehoitoa saavilla potilailla on noin 2 4-kertainen muuhun väestöön nähden (Samaras 2009). HIV-potilaiden diabeteksen hoidosta on tehty hyvin vähän tutkimuksia. Metformiinia pidetään myös HIV-potilaiden ensisijaisena diabeteslääkkeenä. Tosin jos potilaalle on kehittynyt vanhojen HIV-hoitojen aikana lipoatrofiaa, saattaa metformiini pahentaa sitä. Pioglitatsoni saattaa olla näille potilaille sopiva vaihtoehto, erityisesti jos potilailla on samanaikainen rasvamaksa. Uudempia diabeteslääkkeitä, kuten DPP4-estäjiä tai inkretiinimimeettejä ei ole toistaiseksi tutkittu HIV-lääkkeitä käyttävillä potilailla. Näitä lääkkeitä käytettäessä on muistettava tarkistaa mahdolliset yhteisvaikutukset HIV-lääkkeiden kanssa; esimerkiksi saksagliptiinillä on CYP3A4 välitteinen metabolia. Insuliinia voidaan HIV-potilaiden hoitoon käyttää kuten HIV-negatiivisillakin. HIV-lääkkeet sinänsä eivät näytä lisäävän verenpainetaudin riskiä, mutta lääkkeiden yhteisvaikutukset on muistettava. HIV-potilaan verenpainetautia hoidettaessa angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjät, beetasalpaajat ja angiotensiinireseptorin (ATR) salpaajat ovat yleensä sopivia, mutta CYP3A4:n kautta metaboloituvien kalsiumestäjien kanssa tulee olla varovainen proteaasinestäjiä käytettäessä. Monessa tutkimuksessa on todettu, että HIV-positiiviset tupakoivat useammin kuin HIV-negatiiviset. Potilaiden ennusteen parannuttua on tupakoinnin lopettaminen entistä tärkeämpää myös HIV-positiivisille. Tupakoinnin lopettamiseen tarkoitetuista lääkkeistä varenikliini sopii kaikkien HIV-lääkkeiden kanssa. Koska HIV-lääkitys lisää kumulatiivisesti potilaiden sydäninfarktin ilmaantuvuutta, on tätä riskiä pyritty pienentämään vähentämällä 41 HIV tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi

KATSAUS 42 YDINASIAT 88HIV-infektion yhdistelmälääkitys on parantanut huomattavasti potilaiden ennustetta parhaimmillaan HIV-infektion vaikutus eliniän lyhenemiseen voi olla marginaalinen. 88HIV-lääkkeillä on merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. Erityisen keskeinen on CYP3A4-entsyymi. 88HIV-lääkitykseen liittyy haittavaikutuksia, jotka lisäävät sairastuvuutta iskeemisiin sydänsairauksiin sekä maksa- ja munuaissairauksiin. 88HIV-potilaiden ennusteen parantuminen on tuonut esiin lisääntyneen alttiuden sairastua muihin tauteihin, esimerkiksi moniin syöpiin. 88Suomessakin noin puolet HIV-diagnooseista tehdään niin myöhään, että paras hoidon aloitushetki on jo ohitettu. potilaiden pitkäaikaisaltistusta HIV-lääkkeille. Suuressa SMART-tutkimuksessa HIV-lääkehoitoa saaneet potilaat satunnaistettiin joko jatkamaan lääkitystään tauotta tai tauottamaan se CD4-solujen määrän lisäännyttyä turvalliselle tasolle ja aloittamaan lääkitys uudelleen määrän pienennyttyä ennalta sovitulle tasolle. Tavoitteena oli lääketaukojen avulla vähentää lääkealtistusta ja lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia. Tutkimus jouduttiin kuitenkin keskeyttämään, koska taukoryhmän sairastavuus ja kuolleisuus lisääntyivät merkitsevästi (El- Sadr ym. 2006). Yllättäen myös lääkehoidon haittavaikutuksena pidetyt kardiovaskulaaritapahtumat olivat taukoryhmässä yleisempiä kuin koko ajan lääkkeitä käyttäneillä potilailla. Koska potilaiden hoitamaton viremia näyttää olevan vielä suurempi sydäntapahtumien riskitekijä kuin yhdistelmähoito sinänsä, kuuluu nykysuositusten mukaan HIV-lääkehoito aloittaa erityisen varhain niille HIV-positiivisille potilaille, joilla on suuri sydäntautiriski. Maksakomplikaatiot. Maksaan liittyvät sairaudet ovat nykyään HIV-potilaiden yleinen AIDSiin liittymätön kuolinsyy (Weber ym. 2006, Mocroft ym. 2010). Suurin osa HIV-potilaiden maksakomplikaatioista johtuu samanaikaisesta B- tai C-hepatiitista. Yhteisten tartuntareittien vuoksi näiden kroonisten hepatiittien esiintyvyys on HIV-positiivisilla suurempi kuin muulla väestöllä. Molemmat hepatiitit etenevät HIV-positiivisilla nopeammin kirroosiin kuin HIV-negatiivisilla. Varsinkin C-hepatiittia sairastavien tulisi välttää alkoholinkäyttöä, joka nopeuttaa heillä merkittävästi kirroosin kehittymistä. HIV-infektion ennusteen paranemisen myötä näiden virushepatiittien hoito on tullut tärkeäksi. Koska hoitovaste C-hepatiittiin on HIV-positiivisilla jonkin verran huonompi kuin HIV-negatiivisilla, pyritään molempia infektioita sairastavia hoitamaan suuremmilla lääkeannoksilla ja jatkamaan hoitoja pidempään (Rockstroh ym. 2008). B-hepatiitin hoito on HIV-positiivisilla useimmiten yksinkertaista. HIV-lääkitykseen pyritään pysyvästi sisällyttämään tenofoviiri ja emtrisitabiini (tai lamivudiini), koska nämä lääkeaineet tehoavat paitsi HIV:hen myös hepatiitti B virukseen (Rockstroh ym. 2008). Kroonisten virushepatiittien lisäksi HIVpotilailla on yhä raportoitu enemmän muita maksasairauksia. HIV-lääkkeet voivat olla suoraan maksatoksisia. Lisäksi esimerkiksi alkoholin käyttöön liittymätön rasvamaksa on yleinen erityisesti lipodystrofisilla potilailla, joilla rasvan normaali varastoituminen ihonalaiseen rasvakudokseen on häiriintynyt (Sutinen ym. 2002). Tiettyihin vanhempiin HIV-lääkkeisiin, varsinkin didanosiiniin, on liitetty harvinaisempia maksasairauksia, kuten maksan nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia (Price ja Thio 2010). Keskushermosto. HIV leviää aina ensitaudin yhteydessä keskushermostoon. HIVinfektioon liittyvät neurokognitiiviset häiriöt (HAND, HIV-associated neurocognitive disorders) ovat sitä yleisempiä, mitä pidemmälle HIV-tauti on edennyt. Yhdistelmälääkitys estää HAND:n kehittymistä. Poikkileikkaustutkimuksessa selkeää HIV-dementiaa todettiin enää alle prosentilla potilaista, mutta toisaalta vähintään lieviä neurokognitiivisia J. Sutinen ja M. Ristola

löydöksiä oli yli puolella (Heaton ym. 2010). Viime aikoina on käyty keskustelua siitä, kuinka suuri kliininen merkitys on HIV-lääkkeiden keskushermostoläpäisevyyden erojen ja HAND:n kehittymisen todennäköisyyden välillä (Letendre ym. 2010). Syöpätaudit. Ennen yhdistelmälääkityksiä HIV-infektoituneilla Kaposin sarkooman ilmaantuvuus oli noin 200-kertainen ja non- Hodgkin-lymfooman riski noin 80-kertainen muuhun väestöön verrattuna. Yhdistelmälääkityksen aikana näiden syöpien ilmaantuvuus on vähentynyt voimakkaasti (Patel ym. 2008). Sen sijaan Hodgkinin lymfooman, melanooman sekä peräaukon ja kolorektaalisyövän ilmaantuvuus HIV-infektoituneilla on lisääntynyt 2000-luvulla. Ihmisen papilloomavirukseen (HPV) liittyvien syöpien, kuten kohdunkaulan, peräaukon, emättimen ja suun syöpien ilmaantuvuus on lisääntynyt viime vuosina HIV-infektoituneilla. HIV:n ja HPV:n vuorovaikutuksen seurauksena HPV-infektio jää useammin pysyväksi HIV-infektoituneilla. Lisäksi HIV-potilailla on muuta väestöä useammin karsinogeenisia HPV-alatyyppejä. Toistaiseksi ei ole yksityiskohtaisia suosituksia siitä, miten peräaukon syövän seulonta tulisi toteuttaa. Noin kymmenkertainen riski kohdunkaulan syöpään on yksi perusteista HIV-infektoituneiden naisten gynekologiselle seurannalle. Joidenkin syöpien osalta voi olla vaikeaa erottaa, missä määrin suurentunut sairastumisriski johtuu HIV-infektiosta ja missä määrin muista tekijöistä. Esimerkiksi keuhkosyövän ilmaantumisen riski on 3 4-kertainen muuhun väestöön verrattuna, mutta toisaalta tupakointi on tavallista yleisempää HIV-infektoituneiden keskuudessa. HIV-infektion varhainen toteaminen ja ajoissa aloitettu HIV-lääkitys suojaavat potilasta syöpien kehittymiseltä, koska HIV-infektoituneen syöpäriski on sitä suurempi, mitä vähäisempi veren CD4-solujen määrä on pahimmillaan ollut (Reekie ym. 2010). Munuaissairaudet. HIV-infektioon liittyvää nefropatiaa (HIV-associated nephropathy, HIVAN) esiintyy lähes pelkästään perimältään afrikkalaisilla (de Silva ym. 2007). Kliiniset löydökset ovat proteinuria ja munuaisten vajaatoiminta. Kaikukuvauksessa todetaan kookkaat, runsaskaikuiset munuaiset mutta turvotukset puuttuvat. Histologisesti tyypillinen löydös on fokaalinen glomeruloskleroosi. Tavallisesti HIVAN kehittyy pitkälle edenneessä HIV-taudissa, mutta se voi ilmaantua myös varhemmin. Yhdistelmälääkityksen aloittaminen ajoissa estää munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä tässä immunokompleksitaudissa (Kalayjian 2010). Nukleotidijohdos tenofoviiri voi aiheuttaa munuaisten tubulustoiminnan häiriön, minkä vuoksi tätä lääkettä käyttävien potilaiden munuaistoimintaa ja proteinurian ilmaantumista on seurattava. Harvinaisemmassa muodossa potilaille kehittyy Fanconin oireyhtymän kaltainen tila. Tenofoviiriin liittyvä nefropatia voi kehittyä suhteellisen akuutisti tai vasta usean vuoden käytön jälkeen (Zimmermann ym. 2005). Proteaasinestäjistä indinaviiri ja atatsanaviiri voivat kiteytyä virtsateissä ja aiheuttaa munuaiskiviä. Indinaviirin käyttäjillä munuaiskivien ilmaantuminen on tavallista, mutta atatsanaviiriä käytettäessä se on harvinaista. Luusto. HIV-potilaiden luumassa on pienentynyt suhteessa verrokkiväestöön (Brown ja Qaqish 2006). Luukadon syynä voi olla HIV-infektioon liittyvä lisääntynyt osteoklastien aktiivisuus ja pieni D-vitamiinipitoisuus (Ofotokun ja Weitzmann 2010). Yhdysvaltalaisessa kohorttitutkimuksessa todettiin, että HIV-infektoituneilla on merkittävästi enemmän luunmurtumia kuin verrokkiväestöllä (Triant ym. 2008). On tietysti mahdollista, että lisääntynyt murtuma-alttius selittyy ainakin osittain elämäntapaan liittyvillä tekijöillä. HIV-lääkitystä aloitettaessa luukato näyttää hiukan kiihtyvän, mutta lääkehoidon jatkuessa pidempään näyttää luukadon vauhti hidastuvan. Eri lääkeaineiden vaikutuksesta luukatoon on vaikeaa tehdä selviä johtopäätöksiä (Brown ja Qaqish 2006). Tenofoviiri aiheutti hoidon alkuvaiheessa luumassan vähenemistä enemmän kuin abakaviiria sisältävä yhdistelmä, ja lääkeaineiden välinen ero pysyi ennallaan 48 viikon seurannassa (Stellbrink ym. 2010). On kuitenkin epäselvää, missä määrin havaitulla erolla on kliinistä merkitystä. Mielestämme toistaiseksi ei ole perusteita tehdä yleisiä luuntiheysseulontoja HIV-po- 43 HIV tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi

KATSAUS 44 tilaille. D-vitamiinin käyttö erityisesti talviaikaan suomalaisten suositusten mukaisesti on tärkeää. Mustaihoisilla maahanmuuttajilla tarve voi olla ympärivuotinen. D-vitamiinin tarvetta arvioitaessa on muistettava, että HIVlääkkeistä varsinkin efavirentsi saattaa pienentää elimistön D-vitamiinipitoisuuksia (Dao ym. 2011) Hoidon järjestäminen Avoterveydenhuollossa on tehty 28 % kaikista HUS-piirin HIV-diagnooseista (Kivelä ym. 2010). Viime vuosina avoterveydenhuollon osuus HIV-infektion toteamisessa on vähentynyt. Tämä kehityssuunta ei ole suotuisa, koska diagnoosin teon siirtyminen erikoissairaanhoitoon tarkoittaa usein myös sen viivästymistä (Kivelä ym. 2010). Diagnoosin jälkeen HIVpositiiviset henkilöt lähetetään oman sairaanhoitopiirinsä infektiolääkärin hoitoon. Sieltä konsultoidaan tarvittaessa muita erikoisaloja. HIV-positiiviisten naisten kuuluu olla säännöllisessä gynekologisessa seurannassa. HIV-lääkityksen alkuvaiheessa potilaille voi ilmaantua haittavaikutuksia, joiden takia lääkitystä joudutaan vaihtamaan. Toisaalta osa HIV-lääkityksen vastikään aloittaneen potilaan oireista voi johtua immuniteetin palautumisesta, kun elimistö alkaa toipua HIV:n aiheuttamasta immuunivajauksesta. Haittavaikutusten ja immuniteetin palautumisen erottaminen toisistaan on tärkeää tehokkaan hoidon turvallisen jatkamisen kannalta. Lääkeresistenssin kehittymisen riski on suurimmillaan, kun potilas aloittaa hoidon ja virusmäärät ovat vielä suuria. HIV-lääkityksen tehon pettäminen virusta vastaan ei aiheuta potilaalle tavallisesti mitään välittömiä oireita. Tehonsa menettäneen hoidon jatkuessa virus kuitenkin kehittyy yhä resistentimmäksi käytetyille lääkkeille. Kerran syntynyt lääkeresistentti virus ei häviä potilaasta, joten näiden lääkkeiden teho menetetään pysyvästi. Resistenttien viruskantojen hoitoyhdistelmät ovat hankalampia toteuttaa ja myös kalliimpia kuin ensilinjan lääkkeet. HIV-lääkehoitoa aloitettaessa seuranta on aluksi tarpeen noin 2 4 viikon välein tehon ja siedettävyyden varmistamiseksi. Myöhemmin vakiintuneenkin HIV-lääkityksen aikana kuuluu veren HI-virusmäärää seurata vähintään kuuden kuukauden välein. Lisäksi suositellaan painon, verenpaineen, verenkuvan, veren glukoosipitoisuuden, lipidiarvojen sekä maksa- ja munuaistoiminnan seurantaa laboratoriokokeilla (www.europeanaidsclinicalsociety.org, aidsinfo.nih.gov). Myöhään todettu HIV-infektio lisää seurantatarvetta muun muassa opportunistitautien hoidon ja profylaksien takia. Lopuksi HIV-infektion toteaminen on käytännön lääkärille haasteellista, koska yleensä potilas ei tarjoa tätä diagnoosia; hän ei muista, ymmärrä tai halua kertoa olleensa altis HIV-tartunnalle. Varhaisesta HIV-diagnoosista olisi kuitenkin hyötyä potilaalle ja yhteisölle. Seurantatutkimukset osoittavat, että potilaan ennuste huononee, kun HIV-lääkitystä aloitettaessa veren CD4-solujen määrä on pienempi kuin 0,350 x 10 9 /l (When To Start Consortium 2009). Tuore HPTN 052 tutkimus osoittaa, että varhain aloitettu HIV-lääkitys vähentää merkittävästi HIV-negatiivisen puolison tartuntariskiä (Cohen ym. 2011). * * * Kiitämme Christel Estlanderia avusta tietojen tuottamisessa kuvaa 1 varten. JUSSI SUTINEN, LT, erikoislääkäri HUS, HYKS infektiosairauksien klinikka MATTI RISTOLA, dosentti, LKT, osastonylilääkäri HUS, HYKS infektiosairauksien klinikka Sidonnaisuudet Jussi Sutinen: Asiantuntijapalkkio (Abbott, GSK, MSD, Tibotec), luentopalkkio (Abbott, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GSK, MSD, Pfizer, Schering-Plough, Tibotec), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Abbott, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GSK, MSD, Pfizer, Schering-Plough, Tibotec), kirjoittaja on toiminut asiantuntijana HIV-tukikeskuksessa ja HIV-positiiviset ry:ssä. Matti Ristola: Asiantuntijapalkkio (Abbott, GSK, MSD, Tibotec), luentopalkkio (Abbott, Bristol-Myers Squibb, GSK, Gilead, MSD, Pfizer, Schering-Plough, Tibotec), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Abbott, Bristol-Myers Squibb, GSK, Gilead, MSD, Pfizer, Schering-Plough, Tibotec), kirjoittaja on toiminut asiantuntijana HIV-tukikeskuksessa ja HIV-positiiviset ry:ssä. J. Sutinen ja M. Ristola

KIRJALLISUUTTA Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS 2006;20:2165 74 Carpenter CC, Fischl MA, Hammer SM, ym. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1998: updated recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 1998;280:78 86. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pneumocystis pneumonia - Los Angeles. MMWR 1981;30:250 2. Coffin J, Haase A, Levy JA, ym. What to call the AIDS virus? Nature 1986;321:10. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, ym. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med 2011;365:493 505. Dao CN, Patel P, Overton E, ym. Low vitamin D among HIV-infected adults: Prevalence and risk factors for low vitamin D levels in a cohort of HIV-infected adults and comparison to prevalence among adults in the US general population. Clin Infect Dis 2011;52:396 405. de Silva TI, Post FA, Griffin MD, Dockrell DH. HIV-1 infection and the kidney: an evolving challenge in HIV medicine. Mayo Clin Proc 2007;82:1103 16. El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, ym. Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med 2006;355:2283 96. Falutz J, Allas S, Blot K, ym. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. N Engl J Med 2007;357:2359 70. Falutz J, Potvin D, Mamputu JC, ym. Effects of tesamorelin, a growth hormonereleasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized placebo-controlled trial with a safety extension. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;53:311 22. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, ym. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002;16:569 77. Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, ym. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987;317:185 91. Friis-Møller N, Reiss P, Sabin CA, ym. D:A:D Study Group. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007;356:1723 35. Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, ym. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003;349:1993 2003. Grinspoon S, Carr A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med 2005;352:48 62. Heaton RK, Clifford DB, Franklin DR, ym. HIV-associated neurocognitive disorders persist in the era of potent antiretroviral therapy. CHARTER study. Neurology 2010;75:2087 96. Hengel RL, Watts NB, Lennox JL. Benign symmetric lipomatosis associated with protease inhibitors. Lancet 1997;350:1596. Hirsch MS, D Aquila RT. Therapy for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1993;328:1686 95. Jain V, Deeks SG. When to start antiretroviral therapy. Curr HIV/AIDS Rep 2010; 7:60 8. Kalayjian RC. The treatment of HIVassociated nephropathy. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:59 71. Kivelä PS, Krol A, Salminen MO, Ristola MA. Determinants of late HIV diagnosis among different transmission groups in Finland from 1985 to 2005. HIV Medicine 2010;11:360 7. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, ym. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med. 2008;5:e203. Letendre SL, Ellis RJ, Ances BM, Mc- Cutchan JA. Neurological complications of HIV disease and their treatment. Top HIV Med 2010;18:45 55. Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, ym. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Ann Intern Med 2007;146:87 95. Lundgren JD, Battegay M, Behrens G, ym. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines on the prevention and management of metabolic diseases in HIV. HIV Med 2008;9:72 81. May MT, Gompels M, Sabin CA. Impact on life expectancy of late diagnosis and treatment of HIV-1 infected individuals: UK CHIC. Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection 7-11 November 2010, Glasgow, UK: Abstract O233. Mocroft A, Reiss P, Gasiorowski J, ym. Serious fatal and nonfatal non-aidsdefining ilnesses in Europe. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;55:262 70. Neuhaus J, Jacobs DR, Baker JV, ym. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J Infect Dis 2010;201:1788 95. Ofotokun I, Weitzmann MN. HIV-1 infection and antiretroviral therapies: risk factors for osteoporosis and bone fracture. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17:523 9. Patel P, Hanson DL, Sullivan PS, ym. Incidence of types of cancer among HIV- infected persons compared with the general population in the United States, 1992-2003. Ann Intern Med 2008;148:728 36. Price JC, Thio CL. Liver disease in the HIV-infected individual. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:1002 12. Reekie J, Kosa C, Engsig F, ym. Relationship between current level of immuno deficiency and non-acquired immu no deficiency syndrome-defining malignancies. Cancer 2010;116:5306 15. Rockstroh JK, Bhagani S, Benhamou Y, ym. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med 2008;9:82 8. Sabin CA, Worm SW, Weber R, ym. D:A:D Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008;371:1417 26. Samaras K. Prevalence and pathogenesis of diabetes mellitus in HIV-1 infection treated with combined antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;50:499 505. Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, ym. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the AS- SERT study. Clin Infect Dis 2010;51:963 72. Sutinen J. Interventions for managing antiretroviral therapy-associated lipoatrophy. Curr Opin Infect Dis 2005;18:25 33. Sutinen J, Häkkinen AM, Westerbacka J, ym. Increased fat accumulation in the liver in HIV-infected patients with antiretroviral therapy-associated lipodystrophy. AIDS 2002;16:2183 93. Traynor K. FDA approves tesamorelin for HIV-related lipodystrophy. Am J Health Syst Pharm 2010;67:2082. Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506 12. Triant VA, Brown TT, Lee H, Grinspoon SK. Fracture prevalence among human immunodeficiency (HIV)-infected versus non-hiv-infected patients in a large U.S. health care system. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3499 504. Weber R, Sabin CA, Friis-Møller N, ym. Liver-related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Intern Med 2006;166:1632 41. When To Start Consortium. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDSfree HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet 2009;373:1352 63. Worm SW, Sabin C, Weber R, ym. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of anti-hiv drugs (D:A:D) study. J Infect Dis 2010;201:318 30. Zimmermann AE, Pizzoferrato T, Bedford J, Morris A, Hoffman R, Braden G. Tenofovir-associated acute and chronic kidney disease: a case of multiple drug interactions. Clin Infect Dis 2005;42:283 90. 45 HIV tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi

KATSAUS Summary HIV from a lethal disease to a chronic illness Combination anti-hiv therapies revolutionized patient life expectancy in the mid-1990 s. Afterwards, in the early 2000 s, research focused on the adverse effects caused by HIV drugs. Among these, the most serious ones are myocardial infarction at young age, disturbances of kidney function, liver disorders, pancreatitis and osteoporosis. The worsening of prognosis, for instance in respect of cardiac diseases, observed approximately five years ago in patients due to pauses in HIV medication, has changed perspective. Currently it is being discussed whether the overall prognosis will be improved with HIV medication started as early as possible. 46 J. Sutinen ja M. Ristola