C-hepatiitin hoito: miten ja milloin?

Martti Färkkilä KATSAUS C-hepatiitin hoito: miten ja milloin? C-hepatiittiviruksen (HCV) löytämisestä tulee tänä vuonna kuluneeksi 20 vuotta. Kyseessä on flaviviruksiin kuuluva RNA-virus, joka leviää veren välityksellä. Tämä virus on osoittautunut merkittävimmäksi kroonisten maksasairauksien aiheuttajaksi länsimaissa. Euroopassa ja Yhdysvalloissa se on tärkein maksasyövälle altistava tekijä ja C-hepatiitin aiheuttama maksakirroosi on tavallisin maksansiirron aihe. Maailmassa arvioidaan olevan 180 miljoonaa C-hepatiitin kantajaa. Suomessa todettiin vuonna 2008 uusia tartuntoja 1 145 (www.thl.fi) ja kantajia lienee 20000 30000. Viruksesta tunnetaan ainakin kuusi eri alatyyppiä, joista genotyyppi 3a on Suomessa tavallisin. Sen osuus on noin 46 %. Tartunnoista 35 % on genotyyppiä 1a tai 1b ja 17 % genotyyppiä 2. Viruksen eri alatyypit poikkeavat toisistaan hoitovasteen kannalta, minkä takia genotyyppimääritys on tarpeen hoidon pituutta ja lääkeannoksia määritettäessä. Pääosa C-hepatiittitartunnoista johtuu suonensisäisten huumeiden käytöstä. Tarttuminen sukupuoliteitse on harvinaista: riski on noin 15 % miesten välisessä seksissä. Taudinkulku C-hepatiitin inkubaatioaika vaihtelee kahdesta 12 viikkoon tartunnasta. Valtaosa infektioista (8590 %) on oireettomia, ja näistä kroonistuu 8590 %. Noin 1015 %:lle tartunnan saaneista kehittyy oireinen hepatiitti, ja näistä ainoastaan 4875 % kroonistuu ja 2552 % paranee itsestään (Maheshwari ym. 2008). Kroonistuneista tapauksista noin 75 %:ssa plasman ALAT-aktiivisuus vaihtelee tai on jatkuvasti suurentunut. Toistuvissakin mittauksissa ALAT-aktiivisuus pysyy normaalina 25 %:lla. Normaaleista maksa-arvoista huolimatta 530 %:lla nähdään maksan kudosnäytteessä merkittävä fibroosi ja 13 %:lla jopa kirroosi. Normaalit maksa-arvot eivät ole peruste jättää C-hepatiittia hoitamatta, eivätkä ne sulje pois maksakirroosia. Maksavaurion kehittyminen riippuu sekä viruksesta että potilaan ominaisuuksista. Hepatiitti C viruksen ydinproteiinin on osoitettu aiheuttavan mitokondriovaurioita sekä lisäävän oksidatiivista stressiä ja maksan rasvoittumista. Selvää näyttöä genotyypin vaikutuksesta maksavaurion etenemiseen ei ole. Viruksen määrä sinänsä ei myöskään näytä korreloivan maksavaurion etenemiseen (Wursthorn ym. 2008). Potilaskohtaisista tekijöistä miessukupuoli, yli 40 vuoden ikä, alkoholinkäyttö (yli 20 g/vrk) ja tupakointi liittyvät maksavaurion nopeampaan etenemiseen. Samanaikainen B-hepatiitti tai HIV-infektio lisäävät samoin maksavaurion etenemistä. Kirroositasolle edenneen, vielä kompensaatiossa olevan C- hepatiitin tavallisin komplikaatio on maksasyöpä (Benvegnu ym. 2004). Viruksiin liittyvä maksakirroosi on tärkein maksansiirron aihe Euroopassa (38 %). C-hepatiitin osuus näistä tapauksista on 62 % (www.eltr.org). Milloin C-hepatiittia tulee epäillä? C-hepatiitin seulontasuosituksista on julkaistu tuore päivitys, joka on esitetty taulukossa 1. Seulonta on aina aiheellinen selvitettäessä poikkeavia maksa-arvoja ja riski- 41 Duodecim 2010;126:418

KATSAUS Taulukko 1. Milloin C-hepatiittia tulee epäillä? Seulontasuositukset. Muokattu Ghanyn ym. (2009) artikkelista. Poikkeavat maksa-arvot (ALAT) Suonensisäisten huumeiden käyttö HIV-positiivisuus Potilaat, jotka ovat saaneet verensiirron, hyytymistekijävalmisteita tai elinsiirron ennen vuotta 1990 Krooniset hemodialyysipotilaat Neulanpistotapaturmat HCV-positiivisten äitien lapset HCV-positiivisten potilaiden partnerit Taulukko 2. C-hepatiitin toteaminen. HCV-vastaaineet (S-HCVAb, 3815) HCV-nukleiinihappo (S-HCVNhO 4314) Tulkinta Akuutti tai krooninen C-hepatiitti Hoidettu/parantunut infektio. Akuutti C-hepatiitti, vähäinen viremia Tuore akuutti C-hepatiitti. Krooninen C-hepatiitti immunosuppressoidulla potilaalla Ei näyttöä C-hepatiitista S-HCVNh-positiivisia ja joilla ei ole vasta-aiheita hoidolle (taulukko 4). Hoitopäätös tehdään kuitenkin aina yksilöllisesti huomioiden potilaan muut sairaudet ja maksasairauden kliininen vaikeusaste sekä potilaan halukkuus ja hoitomyöntyvyys. Maksabiopsia on ainoa luotettava tapa määrittää tulehduksen, rasvoittumisen ja fibroosin aste sekä todeta mahdollinen histologinen kirroositasoinen maksavaurio. Jos biopsia tehdään, on löydökset aiheellista luokitella esimerkiksi METAVIR-asteikon mukaisesti. Rutiinimaisesta ennen hoitoa tehtävästä maksabiopsiasta on kuitenkin luovuttu useissa eurooppalaisissa C-hepatiittia hoitavissa keskuksissa, etenkin genotyypin 2 ja 3 potilailla. Maksabiopsia on aiheellinen vain poikkeuksellisesti epäiltäessä muita maksasairauksia, harkittaessa uusintahoitoa ja maksansiirron jälkeen C-hepatiittia hoidettaessa. Hoidon tavoitteena on hävittää virukset pysyvästi sekä estää maksavaurion eteneminen, kirroosin komplikaatioitten synty ja viruksen leviäminen. Infektion tehokkaalla seulonnalla ja varhain aloitetulla hoidolla voidaan ehkäistä viruksen leviämistä ja saavuttaa paremmat tulokset lyhyemmällä hoidolla ja sen vuoksi vähemmin kustannuksin kuin potilaan ollessa jo iäkkäämpi ja maksavaurion edettyä kirroositasoiseksi. 42 ryhmien osalta entsyymiarvoista riippumatta. C-hepatiitin seulonta perustuu HCV-vasta-aineisiin (S-HCVAb, 3815): EIA-menetelmään perustuvan testin tarkkuus on yli 99 %. Varmistavina testeinä käytetään mm. immunoblotmenetelmää ja HCV-RNA:n määritystä. Infektion aktiivisuus selvitetään nukleiinihappomäärityksellä (S-HCVNh0, 4314). Taulukossa 2 on esitetty C-hepatiitin diagnostiikka. Infektion seulonta ja primaaridiagnostiikka tehdään perusterveydenhuollossa, jossa myös selvitetään mahdolliset hoidon aiheet ja vastaaiheet (taulukot 3 ja 4). Kenet tulisi ohjata hoitoon? Hoitoarvio erikoissairaanhoidossa on tarpeen kaikille C-hepatiittipotilaille, jotka ovat Akuutin C-hepatiitin hoito Tuoreissa C-hepatiitti-infektioissa hoito suositellaan aloitettavaksi vasta kolmen kuukauden seurannan jälkeen spontaanin paranemistaipumuksen selvittämiseksi (Maheshwari ym. 2008). Oireisilla potilailla pegyloitu interferoni (PEG-IFN) yksinään on tuottanut jopa 91 %:ssa tapauksista pysyvän hoitovasteen ( Jaeckel ym. 2001). Hoidon kesto on tavallisesti 12 viikkoa. Selkeää näyttöä yhdistelmähoidon paremmuudesta pelkkään interferoniin nähden ei akuutissa C-hepatiitissa ole (Ghany ym. 2009). Ongelmana on kuitenkin, että useimmilla potilailla on akuutissa vaiheessa hoidolle vasta-aiheita, kuten suonensisäisten huumeiden käyttö. M. Färkkilä

Taulukko 3. C-hepatiittipotilaan tutkiminen perusterveydenhuollossa. Infektion seulonta ja primaaridiagnostiikka Tartunta-aika ja -tapa Muut sairaudet ja lääkitys Neuvonta tartuntariskin vähentämiseksi HCV-infektion aktiivisuuden kartoitus Tutkimukset HCV-vasta-aineet ja nukleiinihappo, hepatiitti B viruksen vaippa-antigeeni, HIV-vasta-aineet Hemoglobiini, valkosolut, verihiutaleet, INR ALAT, ASAT seuranta 3 kk:n välein 23 kertaa Ylävatsan kaikututkimus Hoidon vasta-aiheiden selvittäminen Taulukko 5. Hoitovasteen kriteerit yhdistelmähoidon aikana HCV-RNA-löydöksen mukaan. Hoitovaste Pitkäaikainen vaste (SVR) Vaste lääkehoidon päättyessä (ETR) Nopea vaste (RVR) Varhainen vaste ETR) Ei vastetta (nonresponder) 1 Alle 15/50 IU/ml Löydös negatiivinen 1 vähintään 24 viikkoa hoidon päätyttyä negatiivinen 24/48 viikkoa negatiivinen 4 viikkoa hoidon alusta negatiivinen 12 viikkoa hoidon alusta positiivinen 12/24 viikkoa hoidon alusta Taulukko 4. C-hepatiitin hoidon aiheet ja vastaaiheet. Aiheet HCV-nukleiinihappopositiivinen tauti Ei hoidon vasta-aiheita Yleiset vasta-aiheet Huume-, lääke- tai alkoholiriippuvuus (abstinenssi alle 2 v) Sydämen vajaatoiminta Muut vaikeat yleissairaudet tai mielenterveysongelmat Interferonihoidon vasta-aiheet Psykoosi tai vaikea depressio Huonossa tasapainossa oleva diabetes Dekompensoitunut kirroosi Vaikea sepelvaltimotauti Autoimmuunisairaudet Ribaviriinihoidon vasta-aiheet Raskaus Munuaisten vaikea vajaatoiminta Anemia Hemoglobinopatiat Hallitsematon hypertensio Kroonisen C-hepatiitin hoito C-hepatiitin hoitona käytetään interferonin ja nukleosidianalogin ribaviriinin yhdistelmää. Kerran viikossa ihon alle ruiskutettavat PEG- IFN:t ovat syrjäyttäneet kolmasti viikossa käytettävät lyhytvaikutteiset interferonit, vaikka tehossa ei ole eroa pegyloituihin nähden 24 viikon hoidossa etenkään genotyyppien 2 ja 3 osalta. Näissä genotyypeissä saavutetaan 24 viikossa noin 80 %:lla pysyvä vaste. Genotyypissä 1 hoitoaika on ollut tavallisesti 48 viikkoa, jolla ylletään lähtövirustason mukaan 4060 %:lla potilaista pysyvään vasteeseen (Manns ym. 2001, Hadziaynnis ym. 2004). Virusmäärän seuraaminen tarkemmilla HCV- Nh-pitoisuuksien määrityksillä on mahdollistanut hoitoajan yksilöllisen, vasteeseen perustuvan määrittämisen. Kvalitatiivisen testin (HCVNhO) herkkyys on 50 IU/ml ja kvantitatiivisen selkeästi kalliimman testin 15 IU/ ml. Vaste tulisi määrittää viikolla 4 ja kuuden kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä mahdollisimman herkällä testillä. Vasteen kriteerit on esitetty taulukossa 5. Dalgardin ym. (2004) aineistossa 92 % niistä genotyyppien 2 ja 3 potilaista, joilla nukleiinihappomääritys antoi viikoilla 4 ja 8 negatiivisen tuloksen, saavutti pysyvän hoitovasteen 14 viikon hoidolla. Muista ainoastaan 63 % parani, vaikka hoitoaikaa pidennettiin 24 viikkoon. Yhteispohjoismainen, lähes 400 genotyyppien 2 ja 3 potilasta käsittänyt tutkimus (Lagging ym. 2008) osoitti, että 91 % niistä alle 40-vuotiaista potilaista, joilla HCV-Nh-määrityksen tulos oli negatiivinen viikolla 4 eli hoitovaste oli nopea, saavutti pysyvän vasteen 12 viikossa eikä hoitoajan pidentäminen 24 viikkoon enää parantanut tulosta. Yli 40-vuotiaiden ryhmässä päästiin pysyvään tulokseen vain 45 %:lla nopeasta vasteesta huolimatta. Samankaltaiset tulokset saatiin myös laajassa kansainvälisessä yli 1 400 potilasta käsittäneessä tutkimukses- 43 C-hepatiitin hoito: miten ja milloin?

KATSAUS Taulukko 6. Kroonisen C-hepatiitin hoito munuaisten vajaatoiminnassa. Muokattu Ghanyn ym. (2009) artikkelista. Vajaatoiminnan aste Munuaisvaurio, mutta GFR normaali tai lievästi pienentynyt Kohtalaisesti tai huomattavasti pienentynyt GFR tai munuaisten vaikea vajaatoiminta Glomerulusten suodatusnopeus (GFR, ml/min/1,73 m 2 ) 60 Hoitosuositus Tavanomainen yhdistelmähoito genotyypin mukaisesti < 59 PEG-IFN-alfa 2b:tä 1 µg/kg tai PEG-IFN-alfa 2a:ta 135 µg/viikossa yhdistettynä ribaviriiniin, annos 200800 mg/vrk Dialyysihoito 0 Epäselvä: tavallista IFN-alfaa 3 MU kolmasti viikossa tai PEG-IFN-alfa 2b:tä 1 µg/kg tai PEG-IFN-alfa 2a:ta 135 µg viikossa ± ribaviriinia 200 mg/vrk PEG = pegyloitu IFN = interferoni 44 sa (Shiffman ym. 2007). Alle 40-vuotiaista vasteen nopeasti saavuttaneista 80 % saavutti pysyvän vasteen 16 viikossa ja 84 % 24 viikon hoidon jälkeen. Vastaavasti genotyyppien 1 ja 4 osalta on osoitettu, että nopean vasteen saavuttaneilla 24 viikon hoito johtaa iästä riippumatta vähintään yhtä hyviin tuloksiin kuin 48 viikon hoito ( Jensen ym. 2006). Italialaisessa vasteen seurantaan perustuneessa hoitotutkimuksessa noin 30 % genotyypin 1 potilaista oli negatiivisia viikolla 4 ja heistä 77 % saavutti pysyvän vasteen lyhyemmällä 24 viikon lääkityksellä (Mangia ym. 2008). Munuaisten vajaatoiminta on ongelma C-hepatiitin hoidon kannalta. Ribaviriini kumuloituu elimistöön, ja annoksia joudutaan merkittävästi pienentämään pitkälle edenneessä vajaatoiminnassa ja uremiassa. Toisaalta ennen mahdollista munuaissiirtoa C-hepatiitti tulisi hoitaa maksavaurion kehittymisen ehkäisemiseksi. Interferonihoito on vasta-aiheinen munuaissiirron jälkeen siihen liittyvän huomattavan hyljintäriskin vuoksi (Ghany ym. 2009). Taulukossa 6 on esitetty tuore suositus C-hepatiitin hoidosta munuaisten vajaatoiminnassa. HYKS:n gastroenterologian klinikassa siirryttiin C-hepatiitin vasteeseen perustuvaan räätälöityyn hoitoon vuonna 2006. Kuvassa 1 ja 2 on esitetty nykyinen käytäntömme eri genotyypeissä. Genotyyppien 2 ja 3 kantajista noin 70 %:lle riittää lyhyt 12 viikon hoito, joka säästää lääke- ja laboratoriokustannuksia ja vähentää haittavaikutuksia sekä parantaa hoitomyöntyvyyttä. Interferoni- ja ribaviriinihoitoon liittyy verrattain runsaasti haittavaikutuksia, joista tavallisimmat ovat väsymys, kuumeilu, unettomuus, hermostuneisuus, flunssankaltaiset oireet ja kilpirauhasen toimintahäiriöt. Laboratoriotutkimuksissa todetaan usein anemiaa sekä leuko- ja neutropeniaa. Merkittävää masentuneisuutta todetaan jopa 25 %:lla potilaista interferonin aiheuttamana. Depressiospesifiset oireet, kuten masentuneisuus, hermostuneisuus ja ärtyisyys, reagoivat hyvin SSRI-tyyppisiin lääkkeisiin toisin kuin neurovegetatiiviset oireet, kuten väsymys, ruokahaluttomuus ja kivut. Rekisteröintitutkimuksissa keskimäärin 30 %:lla on jouduttu haittavaikutusten vuoksi pienentämään lääkeannoksia ja noin 1015 %:lla hoito on jouduttu keskeyttämään. Anemian ja neutrope nian vuoksi on hoidon aikana käytetty tukena erytropoetiinia ja granulosyyttikasvutekijää. Hoidonaikaisen anemian ilmaantumisen on todettu korreloivan parempaan vasteeseen. Tämä liittyy todennäköisesti punasolujen suurempaan ribaviriinipitoisuuteen (Sulkowski ym. 2009). Entä jos hoito ei tehoa? Genotyyppien 2 ja 3 potilaista noin 20 % ja genotyyppien 1 ja 4 kantajista keskimäärin 50 % jää vaille pysyvää hoitovastetta. Ellei potilas ole reagoinut yhdistelmähoitoon lainkaan, ei hoitoa kannata uusia samantyyppisenä. In- M. Färkkilä

Kuva 1. Kroonisen C-hepatiitin hoito HYKS:ssa genotyyppien 2 ja 3 potilailla. Kvantitatiivinen HCV-PCR (HCV-nukleiinihappo 1 ) Hoidon alku 4 viikkoa 12 viikkoa 24 viikkoa Hoidon kesto Ikä < 40 vuotta 12 viikkoa Ikä 40 vuotta 24 viikkoa 24 viikkoa 48 viikkoa Hoidon lopetus 1 = alle 15 IU/ml, positiivinen = yli 15 IU/ml (Cobas Taqman) Kuva 2. Kroonisen C-hepatiitin hoito HYKS:ssa genotyyppien 1 ja 4 potilailla. Kvantitatiivinen HCV-PCR (HCV-nukleiinihappo 1 ) Hoidon alku 4 viikkoa 12 viikkoa 24 viikkoa Hoidon kesto 24 viikkoa 48 viikkoa 72 viikkoa Hoidon lopetus 1 = alle 15 IU/ml, positiivinen = yli 15 IU/ml (Cobas Taqman) terferoniannoksen lisäys tai suuren induktioannoksen käyttö ei ole parantanut pysyvää vastetta näillä potilailla. Jos sen sijaan aluksi saadaan vaste, mutta HCV-Nh-löydös muuttuu uudelleen positiiviseksi hoidon päätyttyä (relapsi), kannattaa harkita samaa hoitoa pidennettynä. Niillä genotyypin 1 potilailla, joilla HCV-Nhlöydös on edelleen positiivinen viikolla 12 eikä viruspitoisuus ole vähentynyt yli kahta logaritmitasoa, on vain 3 %:n todennäköisyys saavuttaa pysyvä vaste tavanomaisella 48 viikon hoidolla (Ferenci ym. 2005 ). Jos sen sijaan hoitoa jatketaan yhteensä 72 viikkoa, saavutetaan pysyvä vaste jopa 38 %:lla (Pearlman ym. 2007). Pidentyneeseen hoitoaikaan liittyy runsaasti haittavaikutuksia ja lisääntynyt hoidon keskeyttäneiden osuus. Näiden potilaiden hoitoon odotetaan uusien nukleosidianalogien tuomaa lisähyötyä. Vasteetta jääneille potilaille laaditaan seurantasuunnitelma. Jos kyseessä on jo kirroositasoinen maksavaurio, tulee potilaalle järjestää seuranta ajatellen maksan toimintaa sekä maksasyövän ja ruokatorven laskimolaajentumien kehittymistä. Gastroskopia on aiheellinen 12 vuoden välein löydöksen mukaan ja ylävatsan kaikukuvaus sekä seerumin alfafetoproteiinin määritys kuuden kuukauden välein kirroositasoisessa C-hepatiitissa, elleivät potilaan muut yleissairaudet ole esteenä. Muissa kuin kirroositasoissa maksavaurioissa suositellaan ALAT- ja ASAT-arvojen sekä hemoglobiini-, valkosolu- ja verihiutalemäärien seurantaa tilanteen mukaan 412 kuukauden välein ja po- 45 C-hepatiitin hoito: miten ja milloin?

KATSAUS 46 tilaan lähettämistä uuteen hoitoarvioon 35 vuoden kuluttua, ellei hoidolle ole kehittynyt vasta-aiheita. Uusia lääkkeitä Hepatiittiviruksen NS3/4a-proteaasin estäjät telapreviiri ja bosepreviiri ovat ensimmäisiä vaiheen 3 tutkimuksissa olevia spesifisiä viruslääkkeitä C-hepatiitin hoitoon. Telapreviiria on verrattu aiemmin hoitamattomilla genotyypin 1 potilailla tavanomaiseen 48 viikon hoitoon kahdessa tuoreessa tutkimuksessa Prove 1:ssä (McHutchison ym. 2009) ja Prove 2:ssa (Hézode ym. 2009). Ensin mainitussa verrattiin tavanomaista 48 viikon PEG-IFN:n ja ribaviriinin yhdistelmää hoitoon, jossa annettiin ensin telapreviirin, PEG-IFN:n ja ribaviriinin yhdistelmää 12 viikon induktiohoitona ja sitten jatkettiin ilman telapreviiria joko 12 tai 36 viikkoa. Tutkimuksen neljäntenä haarana selvitettiin telapreviirin ja PEG-IFN:n yhdistelmää 12 viikon induktiohoidossa. Parhaaksi vaihtoehdoksi osoittautui 12 viikon induktiohoito kolmen lääkkeen yhdistelmällä, jota jatkettiin 36 viikon tavanomaisella yhdistelmähoidolla. Pysyvän vasteen saavutti 67 % potilaista. Tavanomaisen 48 viikon yhdistelmähoidossa osuus oli vain 41 %. Keskeyttäneitä oli kuitenkin telapreviiriryhmässä selvästi enemmän, ja tärkeimpänä keskeyttämisen syynä oli ihottuma. Prove 2 tutkimuksessa verrattiin tavanomaista 48 viikon hoitoa 12 viikon kolmoishoitoon, jossa lääkitystä jatkettiin vielä PEG-IFN-ribaviriiniyhdistelmällä toiset 12 viikkoa. Kolmantena ryhmänä oli kaksoishoito telapreviirin ja PEG-IFN:n yhdistelmällä 12 viikon ajan. Kolmen lääkkeen yhdistelmä tuotti 69 %:lla potilaista pysyvän vasteen. Ainoastaan tämä tulos poikkesi tavanomaisen hoidon tuloksesta. Genotyypissä 1 on tutkittu myös bosepreviirin tehoa kolmessa eri yhdistelmähoidossa (Kwo ym. 2008). Hoito annettiin kolmoislääkityksellä 12 viikon tavanomaisen kaksoishoidon jälkeen, pelkällä tavanomaisella lääkityksellä tai näiden kaikkien kolmen yhdistelmällä. Tuloksissa ei ollut eroa ryhmien välillä, ja pysyvä vaste saavutettiin 5557 %:ssa tapauksista. Tutkimukset osoittavat, että proteaasinestäjät parantavat jonkin verran aiemmin hoitamattomien genotyypin 1 potilaiden pysyvää vastetta yhdistettynä pegyloituun interferoniin ja ribaviriiniin mutta eivät tehoa yksin tai ainoastaan interferoniin yhdistettynä. Proteaasinestäjien asema C-hepatiitin hoidossa selkiytyy lisätutkimusten valmistuttua, mutta on ilmeistä, että ne tulevat olemaan vasta toisen linjan lääkkeitä niille potilaille, jotka eivät ole saaneet tavanomaisessa hoidossa nopeaa vastetta. Useita muita uusia spesifisiä viruslääkkeitä C-hepatiittiin on kehitteillä. Parantaako C-hepatiitin onnistunut hoito taudin pysyvästi? Tutkimuksia pysyvän vasteen saavuttaneiden potilaiden pitkäaikaisseurannasta on julkaistu varsin vähän. Tuoreessa tutkimuksessa seurattiin keskimäärin viiden vuoden ajan 150:tä C-hepatiittipotilasta, jotka olivat saavuttaneet pysyvän hoitovasteen. Seurannan aikana määritettiin kaikilta potilailta HCV-Nh. Maksabiopsia oli käytettävissä 40 %:lla potilaista ja paribiopsiat 33 %:lla. Lisäksi seurattiin mahdollista maksasyövän kehittymistä ja kuolleisuutta. Seurannassa ei yhdelläkään potilaista todettu virologista relapsia. Kahdelle potilaalle, joilla tauti oli jo edennyt kirroositasoiseksi, kehittyi maksasyöpä ja toinen heistä kuoli. Potilaista, joista oli käytettävissä paribiopsiat, todettiin fibroosin väheneminen 82 %:lla. Tutkimus osoitti, että HCV:n hoito parantaa ei-kirroositasoisen maksasairauden ennustetta selvästi, mutta kirrootikoilla on edelleen riski saada komplikaatioita, kuten maksasyöpä. Tutkimuksen perusteella potilaat tulisi ohjata hoitoon varhain, ennen kirroositasoisten maksamuutosten kehittymistä, koska hoidosta saavutettava hyöty on tällöin selkein. Pysyvä hoitovaste merkitsee, että seerumista ei ole osoitettavissa HCV-nukleiinihappoa, mutta vasta-aineet jäävät positiiviseksi serologiseksi arveksi merkkinä sairastetusta infektiosta. Potilas ei ole enää käytännössä tartuttava, ja maksavaurion eteneminen pysähtyy tai vaurio jopa korjaantuu. Potilas ei kuitenkaan sovellu M. Färkkilä

verenluovuttajaksi. Mitään pysyvää seurantaa nämä potilaat eivät tarvitse, ellei kyseessä ole ollut kirroositasoinen maksavaurio. Omassa klinikassamme seuraamme näitä potilaita verikokein (HCV-Nh, ALAT) yhden, kolmen ja kymmenen vuoden kuluttua pysyvän hoitovasteen saavuttamisen jälkeen saadaksemme tietoa pitkäaikaisennusteesta ja hoidon kannattavuudesta. C-hepatiitti ja maksansiirto C-hepatiitti on noussut Euroopassa ja Yhdysvalloissa tärkeimmäksi maksansiirron aiheeksi. Siirre kuitenkin infektoituu poikkeuksetta siirron jälkeen, jos potilas on siirron aikaan edelleen HCV-positiivinen. Potilaan ennuste siirron jälkeen on selkeästi heikompi kuin muista syistä tehtyjen siirtojen jälkeen. Eurooppalaisen rekisterin mukaan C-hepatiitin viisivuotisennuste siirron jälkeen on ainoastaan 66 % ja pohjoismaisessa aineistossa 64 %. Osalla potilasta C-hepatiitti johtaa nopeaan, jopa kuukausissa kehittyvään siirteen kirrotisoitumiseen (fibroottinen kolestaattinen hepatiitti). Siirronjälkeistä ennustetta on pyritty parantamaan C-hepatiitin hoidolla. Selkeää suositusta hoidon ajoittamisesta siirron jälkeen ei ole käytettävissä. Jotkut seuraavat siirteen tilaa toistuvin biopsioin ja käyttävät hoidon aiheena fibroosin kehittymistä (Gane ym. 1998). Osa aloittaa hoidon ehkäisevästi mahdollisimman pian siirron jälkeen. Hoitotulokset siirron jälkeen ovat heikompia kuin muissa potilasryhmissä. Myöskään käytettävä hoito ei ole vakiintunut: Angelicon ym. (2007) tutkimuksessa ei todettu selkeää eroa IFN-monoterapian ja IFN-ribaviriiniyhdistelmän välillä. Uusintasiirron jälkeen potilaan ennuste on huono. Yhdysvaltalaisessa aineistossa yhden ja kolmen vuoden ennusteet uusintasiirron jälkeen olivat vain 69 % ja 49 % (McCashland ym. 2007). Pohjoismaisessa aineistossa vastaavat luvut ovat 60 % ja 51 % ja viiden vuoden ennuste ainoastaan 45 %. Onkin kyseenalaista, onko uusintasiirrolle lainkaan perusteita C-hepatiittikirroosissa muulloin kuin poikkeustapauksissa. YDINASIAT 88C-hepatiitin hoidon aiheena on seerumin HCVnukleiinihappopositiivisuus. 88Hoitovaste pegyloidun interferonin ja ribaviirinin yhdistelmään on 5080 % genotyypissä 1 ja 70 95 % genotyypeissä 2 ja 3. 88Hoidon pituus määräytyy vasteen mukaan: genotyypeissä 2 ja 3 riittää 12 viikon hoito 7080 %:lle potilaista ja genotyypissä 1 nopean vasteen saaneita voidaan hoitaa 24 viikkoa. 88Uudet proteaasinestäjät telapreviiri ja bosepreviiri parantavat jonkin verran tuloksia yhdistelmähoidossa mutta eivät toimi yksinään. Lopuksi C-hepatiitin hoitotulokset ovat parantuneet merkittävästi viimeisten vuosien aikana, ja hoidon pituus määräytyy yksilöllisen vasteen perusteella. Genotyyppien 2 ja 3 potilaista selviää lyhyellä 12 viikon hoidolla noin 70 % ja genotyypien 1 potilaista 3050 % 24 viikon hoidolla. Iän ja genotyypin mukaan 80 100 %:lla potilaista, joilla HCV-Nh-löydös on negatiivinen neljän viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, saavutetaan pysyvä vaste. Niillä, joilla ei saavuteta nopeaa vastetta, tulokset ovat merkittävästi huonommat. Näiden potilaiden hoitoon tuonevat lisähyötyä uudet spesifiset viruslääkkeet, kuten proteaasinestäjät telapreviiri ja bosepreviiri. C-hepatiitin varhainen hoito ennen fibroosi- ja kirroosimuutosten kehittymistä sekä parantaa hoitotuloksia että lisää hoidosta saatavaa hyötyä ja vähentää samalla lääkekustannuksia. Infektiota tulisikin aktiivisesti seuloa riskiryhmiltä ja ohjata kantajat hoidon arvioon. MARTTI FÄRKKILÄ, dosentti, ylilääkäri HYKS, medisiininen tulosyksikkö Gastroenterologian klinikka PL 340, 000290 HUS 47 C-hepatiitin hoito: miten ja milloin?

KIRJALLISUUTTA Angelico M, Petrolati A, Lionetti R, ym. A randomized study on Peg-interferon alfa-2a with or without ribavirin in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2007;46:100917. Benvegnù L, Gios M, Boccato S, Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 2004;53:7449. Dalgard O, Bjoro C, Hellum KB, ym. Treatment with PEG-IFN and ribavirin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks: a pilot study. Hepatology 2004;40:12605. Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML, ym. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a/ribavirin. J Hepatol 2005;43:42533. Gane EJ, Lo SK, Riordan SM, Portmann BC, ym. A randomized study comparing ribavirin and interferon alfa monotherapy for hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 1998;27:14037. Ghany MC, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB, American Association for the Study of Liver Diseases. AASLD Practice Guideline. Diagnosis, Management and Treatment of Hepatitis C:n update. Hepatology 2009;49:133574. Hadziaynnis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, ym. Pegintron alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:34655. Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, ym. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:183950. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, ym. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001;345:14527. Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, ym. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology 2006;43:95460. Kwo, ym. HCV SPRINT-1: Interim results from HCV SPRINT-1: RVR/EVR from phase 2 study of boceprevir plus Pegintron (TM) (peginterferon alfa-2b)/ribavirin in treatmentnaive subjects with genotype-1 CHC. EASL 2008, Abstract 995. Lagging M, Langeland N, Pedersen C, ym. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. Hepatology 2008;47:183745. Maheshwari A, Ray S, Thuluvath PJ. Acute hepatitis C. Lancet 2008;372:32132. Mangia A, Minerva N, Bacca D, ym. Individualized treatment duration for hepatitis C genotype 1 patients: a randomized controlled trial. Hepatology 2008;47:4350. Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, ym. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358:95865. McCashland T, Watt K, Lyden E, ym. Retransplantation for hepatitis C: results of a U.S. multicenter retransplant study. Liver Transpl 2007;13:124653. McHutchison JG, Gregory T, Everson GT, ym., PROVE1 Study Team. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009;360:182738. Pearlman BL, Ehleben C, Saifee S. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis C genotype 1infected slow responders. Hepatology 2007;46:168894. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, ym., ACCELERATE Investigators. PEG-IFN alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007;357:12434. Sulkowski M, Shiffman M, Afdhal N, ym. Hemoglobin decline is associated with SVR among HCV genotype 1-infected persons treated with peginterferon /ribavirin: analysis from IDEAL studt. EASL 2009, abstrakti 126. Wursthorn K, Manns MP, Wedemeyer H. Natural history: the importance of viral load, liver damage and HCC. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:106379. Summary When and how should hepatitis C be treated? Treatment results of hepatitis C have improved markedly during the last years with the combination pegylated interferons and ribavirin. The indications for evaluation for therapy is positive HCV-PCR and lack of contraindications for treatment. Liver biopsy is considered only for those with suspicion of other concomitant liver disease or in patients, where retreatment is considered. The length of therapy is individualised and based on rapid virological response in both genotype 2/3 and in genotype 1. Patients with genotype 2/3 with negative HCV-PCR at week 4 and younger than 40 years are treated for 12 weeks only with 80-90 % response rate. In Finland some 70 % of the patients with genotype 2/3 can successfully be treated with 12 weeks therapy. In genotype 1 patients with rapid virological response, regardless of age are treated for 24 weeks. Treatment is discontinued for those, who are still positive at week 24. Early intervention with tailored combination therapy before cirrhosis has developed improves treatment results, patient s overall prognosis and reduces cost of medication and surveillance. New protease inhibitors, telaprevir and boceprevir combined with PEG-interferons and ribavirin might be a future option for those not achieving early virological response. 48 Sidonnaisuudet Martti Färkkilä on toiminut kouluttajana lääkeyritysten tilaisuuksissa ja saanut palkkion (Schering- Plough, Abbott, Roche, Swedish Orphan), osallistunut koulutustilaisuuden suunnitteluun ja saanut palkkion (Schering-Plough, Abbott, Roche), osallistunut lääkeyrityksen maksamaan (matkat, majoitus tai osallistumismaksu) kongressiin tai seminaariin (Abbott, Roche), osallistuu seuraavien lääkeyritysten tieteelliseen toimintaan (neuvottelukunta tai vastaava): Schering-Plough, Abbott.