Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ja kliininen käyttö

Tapani Keränen ja Irma Holopainen EPILEPSIA Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ja kliininen käyttö Epilepsia käsittää monimuotoisen ryhmän oireyhtymiä, joiden yhteisenä nimittäjänä ovat epileptiset kohtaukset. Eri oireyhtymissä kohtausten luonne, alkamisikä, syyt ja ennuste vaihtelevat. Hoito valitaan empiirisesti, mutta lääkkeiden tunnettujen vaikutusmekanismien perusteella voidaan osaksi ennustaa lääkevastetta ja -haittoja. Epilepsialääkkeet vaikuttavat estämällä jännitteen säätelemiä natrium- tai kalsiumkanavia, avaamalla kaliumkanavia, vahvistamalla aivojen GABA-välitteistä inhibitiota, estämällä glutamaattivälitteistä eksitatorista toimintaa tai muuntelemalla solunsisäisiä signaalireittejä. Vaikutusmekanismit on hyvä tuntea, kun arvioidaan epilepsialääkkeiden käyttökelpoisuutta muissa indikaatioissa, kuten kivun ja psykiatristen oireiden hoidossa. Epilepsia käsittää monimuotoisen ryhmän oireyhtymiä, joiden yhteisenä nimittäjänä ovat epileptiset kohtaukset. Näiden syynä on erilaisia, pääosin isoaivojen solu- ja molekyylitason mekanismeja, jotka aiheuttavat inhibitoristen ja eksitatoristen vaikutusten epätasapainoa ja siten saavat aikaan hermosoluverkkojen epänormaaleja, hypersynkronisia purkauksia (Badawy ym. 2009). Viimeisten kymmenen vuoden aikana tieto näistä mekanismeista erityisesti aikuisten aivoissa on lisääntynyt huomattavasti. Pääasiassa kokeellisten tutkimusten ansiosta myös lasten epilepsioiden patofysiologian tuntemus on kasvanut. Aivojen kypsymisasteella on tärkeä merkitys lääkkeen keskushermostovaikutuksissa, ja täten aikuisen ja eri-ikäisten lasten lääkevasteen välillä voi olla huomattaviakin eroja. Epilepsian patofysiologian tuntemus on luonut pohjan myös uusien, kohdespesifisten epilepsialääkkeiden kehittämiselle. Tässä katsauksessa käsittelemme tärkeimpien epilepsialääkkeiden solutason vaikutusmekanismeja ja kliinistä vaikutuskirjoa, rationaalista yhdistelmähoitoa ja epilepsialääkkeiden kohtauksia pahentavia vaikutusmekanismeja. Myös lasten epilepsian lääkehoidon erityiskysymyksiä esitellään lyhyesti. Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ja kliininen vaikutuskirjo Epilepsiakohtausten syntyyn ja epileptisten purkausten leviämiseen voidaan vaikuttaa estämällä jännitteen säätelemiä natrium- tai kalsiumkanavia, avaamalla kaliumkanavia, vahvistamalla aivojen GABA-välitteistä inhibitiota, estämällä glutamaattivälitteistä eksitatorista toimintaa tai muuntelemalla solunsisäisiä signaalireittejä. Suomessa käytössä olevien epilepsialääkkeiden keskeiset vaikutusmekanismit on esitetty taulukossa. Osalla mainituista lääkkeistä on myös muita tunnettuja vaikutuksia, joita ei ole käsitelty taulukossa. Lääkkeillä saattaa olla myös vaikutuksia, joita ei vielä tunneta. Kuvassa 1 esitetään eräiden epilepsialääkkeiden kliiniset vaikutuskirjot. Epilepsialääkkeet, joiden keskeinen vaikutusmekanismi on jännitesäätöisten Na + - kanavien salpaus (fenytoiini, karbamatsepiini, lamotrigiini, okskarbatsepiini, topiramaatti, 2533 Duodecim 2009;125:2533 40

EPILEPSIA Infantiili-spasmioireyhtymä Lennox-Gastaut n oireyhtymä Lapsuus- ja nuoruusiän poissaoloepilepsiat Nuoruusiän myokloninen epilepsia Paikallisalkuiset epilepsiat ACTH Vigabatriini Rufinamidi Etosuksimidi Karbamatsepiini Lakosamidi Okskarbatsepiini Pregabaliini Tiagabiini Tsonisamidi Levetirasetaami Valproaatti Lamotrigiini Topiramaatti Kuva 1. Eräiden epilepsialääkkeiden kliininen vaikutuskirjo (Käypä hoito suositukset Lasten epilepsiat ja kuumekouristukset 2007 ja Aikuisten epilepsiat 2008). 2534 tsonisamidi), ovat tärkein lääkeryhmä paikallisalkuisten ja yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten hoidossa. Ne vaikuttavat enimmäkseen aktiopotentiaalien muodostumiseen (firing) eivätkä suoranaisesti muuta eksitatorisia tai inhibitorisia synaptisia vasteita (Rogawski ja Löscher, 2004). Aktiopotentiaalien väheneminen voi kuitenkin toissijaisesti vähentää erityisesti glutamaatin vapautumista synapsirakoon, ja siten ne saattavat välillisesti myös heikentää eksitatorista aktiivisuutta. Lakosamidi eroaa em. lääkkeistä siten, että se tehostaa jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota ( Johannessen Landmark ja Johannessen 2008). Suuren jännitepotentiaalin säätelemät kalsiumkanavat (HVA-tyyppi) kontrolloivat hermosolussa Ca 2+ -ionien sisäänvirtausta presynaptiseen hermopäätteeseen ja täten välittäjäaineiden vapautumista. Useat epilepsialääkkeet vaikuttavat HVA-tyypin kalsiumkanaviin (taulukko 1). Pienen jännitteen säätelemät Ca 2+ -kanavat (LVA- eli T-tyyppi) avautuvat jo lähellä solun lepopotentiaalia, ja ne tahdistavat sähköpurkauksia erityisesti talamuksen alueella, jossa niitä esiintyy runsaasti. Näiden kanavien poikkeavan toiminnan oletetaan olevan tärkeä tekijä poissaolokohtausten solutason patofysiologiassa. Etosuksimidi, jota käytetään ainoastaan poissaolokohtausten hoidossa, ja tsonisamidi salpaavat juuri LVAtyyppisiä Ca 2+ -kanavia. Gabapentiinin ja pregabaliinin vaikutukset saattavat välittyä siten, että ne sitoutuvat hermosolujen kalsiumkanavien alayksikköön (α2δ-proteiini), mikä johtaa kalsiumkanavien salpaukseen (McCorry ym. 2004). GABAa välittäjäaineenaan käyttävien hermosolujen merkitys aivotoiminnan säätelyssä on suuri kohtausten kannalta tärkeillä aivoalueilla, kuten kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja amygdalassa (mantelitumakkeessa). GABA vaikuttaa pentameerisen reseptoriproteiininsa GABA A -reseptorin kautta. Reseptori aktivoituu GABAn sitoutuessa siihen, jolloin reseptorin Cl - -kanava aukeaa ja solu hyperpolarisoituu. Bentsodiatsepiinit ja barbituraatit toimivat GABA A -reseptorin positiivisina allosteerisina modulaattoreina. Myös topiramaatti on heikko GABA A -reseptorin positiivinen al- T. Keränen ja I. Holopainen

Taulukko. Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit (Sills ja Brodie 2001, Elger ja Schmidt 2008). Lääkeaine Na + -kanava Ca 2+ -kanavat GABAhermovälitys Lapsuusiän epilepsiat ovat etiologialtaan, oireiltaan ja ennusteeltaan monimuotoisia. Niiden hoidon perusta on kohtausten tarkka kuvaus ja ikäspesifisten epilepsiaoireyhtymien tunnistaminen. Lasten epilepsioiden lääkehoito on usein muotoutunut empiirisesti ilman tarkkaa tietoa lääkkeiden vaikutusmekanismista kussakin epilepsiassa (poikkeuksena poissaoloepilepsiat). Tyypillinen esimerkki on infantiilispasmioireyhtymä (Westin oi- Glutamaattihermovälitys Bentsodiatsepiinit +++ Etosuksimidi +++ Fenobarbitaali ++ +++ + Fenytoiini +++ + Gabapentiini +++ + Karbamatsepiini +++ + Lakosamidi +++ Lamotrigiini +++ + Levetirasetaami Okskarbatsepiini +++ + Pregabaliini +++ Rufinamidi +++ Stiripentoli +++ Tiagabiini +++ Topiramaatti ++ ++ ++ ++ Tsonisamidi ++ ++ ++ + Valproaatti + + Vigabatriini +++ +++ = pääasiallinen tai kliinisesti merkittävä vaikutusmekanismi ++ = todennäköisesti kliinisesti merkittävä vaikutusmekanismi + = mahdollisesti merkittävä vaikutusmekanismi losteerinen säätelijä, ja sen kohtauksia estävä vaikutus välittyy ainakin osaksi tätä kautta. Aivojen synaptisia GABA-vaikutuksia voidaan vahvistaa myös vähentämällä GABAn hajoamista synapsiraossa tai estämällä välittäjäaineen takaisinkuljetusta presynaptiseen hermopäätteeseen tai synapsia ympäröiviin gliasoluihin. Vigabatriini estää irreversiibelisti GABAa hajottavan entsyymin GABA-aminotransferaasin (GABA-T) toimintaa. Tiagabiini taas estää GABAn takaisinottoa estämällä tämän kuljetusproteiinin toimintaa. GABAergisten lääkkeiden vaikutuskirjot eroavat toisistaan oleellisesti siten, että bentsodiatsepiinit ovat laajakirjoisia, kun taas vigabatriini ja tiagabiini tehoavat vain paikallisalkuisissa kohtauksissa (McCorry ym. 2004). Vigabatriinia tosin käytetään myös infantiilispasmioireyhtymän hoidossa. Topiramaatilla, tsonisamidilla ja valproaatilla on lukuisia vaikutusmekanismeja, ja näiden lääkkeiden kliininen vaikutuskirjo on laaja. Topiramaatin vaikutukset välittyvät osin glutamaattireseptoreiden kautta (Rogawski ja Löscher 2004). Ionotrooppiset glutamaattireseptorit NMDA- (N-metyyli-D-aspartaatti), kainaatti- ja erityisesti AMPA-reseptorit, välittävät nopeita eksitatorisia vasteita keskushermostossa. Levetirasetaamin vaikutustapaa ei tunneta tarkasti, mutta lääke sitoutuu spesifisesti synapsirakkulan proteiini 2A:han (SV2A), jonka oletetaan osallistuvan vesikkelin fuusioon ja hermovälittäjäaineen vapautumiseen synapsirakoon (McCorry ym. 2004). Myös levetirasetaami on melko laajakirjoinen epilepsialääke. Lasten epilepsioiden lääkehoidon erityispiirteitä 2535 Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ja kliininen käyttö

EPILEPSIA 2536 reyhtymä), jonka keskimääräinen alkamisikä on kuusi kuukautta (vaihteluväli 2 12 kk). Oireyhtymällä on tyypillinen EEG-löydös, jota kutsutaan hypsarytmiaksi. Lääkehoito aloitetaan joko kortikotropiinilla (ACTH, synteettinen pitkävaikutteinen tetrakosaktidi) tai vigabatriinilla, viimeksi mainitulla erityisesti silloin, kun infantiilispasmioireyhtymän etiologiana on tuberoosiskleroosi. ACTH:n vaikutusmekanismia infantiilispasmioireyhtymän hoidossa ei tunneta tarkasti, eikä käytettävissä ole ollut kokeellista eläinmallia, jolla vaikutusmekanismeja ja farmakologiaa voitaisiin tutkia tarkemmin. Koska ACTH:n vaikutus alkaa suhteellisen nopeasti (vuorokausien kuluessa), on esitetty, että kohtauksia hillitsevä teho perustuisi anti-inflammatoriseen vaikutukseen tai että ACTH voisi jopa toimia välittäjäaineena ja hillitä sähköistä aktiivisuutta. Sähköfysiologiset tutkimukset eläimillä tukevatkin käsitystä, että ACTH:n tietyillä peptidifragmenteilla olisi oma välittäjäainetyyppinen toiminta keskushermostossa (Gupta ja Appleton 2005). Epilepsialääkkeet voivat aiheuttaa haittoja kehittyvissä aivoissa lapsuusiällä, erityisesti pienillä keskosilla ja vastasyntyneillä. Eläinkokeissa on todettu, että Na + -kanavan salpaajat (fenytoiini ja valproaatti) ja GABA A -reseptoriagonistit (barbituraatit ja bentsodiatsepiinit) voivat aiheuttaa hermosolukuolemaa annoksilla, jotka vastaavat kliinisessä käytössä olevia annoksia, kun taas topiramaatilla näyttäisi olevan vähän tai ei laisinkaan neurotoksisia vaikutuksia. Lisäksi pienillä rotilla glutamaattireseptoriantagonistit ja GABA A -reseptoriagonistit estävät normaalia neurogeneesiä eli uusien hermosolujen muodostumista (Kaindl ym. 2006, Stefovska ym. 2008). Koska ihmisen aivojen kehitys ja kypsyminen jatkuu vielä ainakin vuosikymmenen ajan syntymän jälkeen, epilepsialääkkeiden edellä mainitut haitalliset vaikutukset ovat mahdollisia myös ihmisellä. Epilepsialääkkeiden aivojen kehitystä haittaavia vaikutuksia on vaikea tutkia lapsilla. Siksi eläinkokeissa havaitut neurotoksiset ja aivojen kehitykseen kohdistuvat epätoivotut vaikutukset tulisi mahdollisuuksien mukaan huomioida erityisesti pienten keskosten hoidossa (erityisesti fenobarbitaalin ja fenytoiinin osalta) ja olisi pyrittävä käyttämään lyhyitä hoitoja pienimmällä vaikuttavalla annoksella. Vaikutusmekanismit ja epilepsialääkkeiden yhdistelmät Noin 60 %:lla epilepsiapotilaista kohtaukset loppuvat yhdellä lääkkeellä (Kwan ja Brodie 2000). Jos kohtaukset jatkuvat, kun potilaalle on annettu kahta asianmukaisesti valittua ja hyvin siedettyä epilepsialääkettä yksinään riittävinä annoksina, on epätodennäköistä, että kohtaukset saadaan kuriin millään yksittäisellä lääkkeellä (Kwan ja Brodie 2006). Tällöin on aiheellista yrittää yhdistelmälääkitystä, joskaan varmaa tieteellistä näyttöä ei ole olemassa tämän hoitotavan paremmasta tehosta monoterapiaan verrattuna. Joidenkin kontrolloimattomien tutkimusten mukaan yhdistelmähoidolla voidaan saada kohtauksettomiksi 15 30 % niistä potilaista, joilla kohtaukset ovat jatkuneet monoterapian aikana (Elger ja Schmidt 2008, Peltola ym. 2008). Tavallisimmin yhdistelmähoidossa käytetään samanaikaisesti kahta lääkettä. Koska käytettävissä on noin 20 epilepsialääkettä, mahdollisia erilaisia kahden lääkkeen yhdistelmiä on lähes kaksisataa. Suomalaisessa retrospektiivisessa tutkimuksessa todettiin paikallisalkuista epilepsiaa sairastavien käyttävän 35:tä erilaista kahden lääkkeen yhdistelmää (Peltola ym. 2008). Kokeellisissa tutkimuksissa on selvitetty epilepsialääkkeiden farmakodynaamisia yhteisvai kutuksia (Kaminski ym. 2009), mutta toistaiseksi ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi tarkasteltu erityisesti tiettyjen vaikutusmekanismien yhdistämistä (Kwan ja Brodie 2006). Lääkeyhdistelmien valinta perustuu asiantuntijasuosituksiin ja suppeisiin, yleensä avoimiin tutkimuksiin. On esitetty, että yhdistelmähoidossa kannattaa käyttää lääkkeitä, joilla on erilainen vaikutusmekanismi, esimerkiksi natriumkanavan salpaajan ja GABAergisen tai laajakirjoisen lääkkeen yhdistelmää (McCorry ym. 2004, Kwan ja Brodie 2006). Kliinisesti on todettu, että GABAergista hermovälitystä lisäävien lääkkeiden stiripentolin tai klobatsaa- T. Keränen ja I. Holopainen

Vapina Kaksoiskuvat Huimaus/ tasapainohäiriöt Väsymys Depressio Hermostuneisuus/ ärtyneisyys Kognitiiviset oireet Valproaatti Karbamatsepiini Okskarbatsepiini Lamotrigiini Pregabaliini Levetirasetaami Tiagabiini Topiramaatti Vigabatriini Kuva 2. Eräiden epilepsialääkkeiden tyypillisiä keskushermostoon kohdistuvia haittoja. min tai molempien yhdistäminen valproaattiin on tehokas imeväisiän vaikean epilepsian hoidossa (Dravet n oireyhtymä, imeväisiän vaikea epilepsia eli SMEI) (Chiron 2007). Myös valproaatin ja etosuksimidin yhdistämisestä on saatu hyötyä hoitoresistentissä poissaoloepilepsiassa (Rowan ym. 1983). Eräiden tutkimusten mukaan lamotrigiinin ja valproaatin sekä lamotrigiinin ja topiramaatin yhdistelmät ovat tehokkaita myös paikallisalkuisissa epilepsioissa (Kwan ja Brodie 2006, Moeller ym. 2009). Yhdistelmähoidossa on etua, jos lääkkeillä ei ole keskenään farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Vaikutusmekanismit ja haittavaikutukset Kuvassa 2 on esitetty epilepsialääkkeiden tyypillisiä keskushermostoon kohdistuvia haittavaikutuksia (esitetyt vaikutukset eivät ole välttämättä kyseisten lääkkeiden yleisimpiä haittoja). Hoidon alussa epilepsialääkkeet aiheuttavat usein ohimeneviä epäspesifisiä haittoja, kuten väsymystä. Osa näistä haitoista ja varsinkin ylläpitohoidon aikana yliannoksiin liittyvät haitat ovat ennustettavissa vaikutusmekanismien perusteella (Kennedy ja Lhatoo 2008). Esimerkiksi huimaus, tasapainohäiriöt ja kaksoiskuvat ovat tyypillisiä natriumkanavansalpaajien haittoja. Koska epilepsiapotilailla esiintyy muuta väestöä useammin depressiota ja muita mielialahäiriöitä sekä mm. psykooseja, epilepsialääkkeiden mahdolliset psyykkiset haitat ovat merkittävä ongelma. Erityisesti aivojen GABA-pitoisuuksia lisäävät lääkkeet (tiagabiini ja vigabatriini) voivat altistaa depressiolle. Psyykkisiä haittoja, mm. depressiota, ärtymystä ja kiihtymystä, saattaa liittyä myös laajakirjoisten epilepsialääkkeiden levetirasetaamin, topiramaatin ja tsonisamidin käyttöön. Vigabatriini ja topiramaatti voivat altistaa myös psykoosille. Kognitiivisia oireita, kuten keskittymisvaikeuksia, ajatustoiminnan hidastumista ja sanojen löytämisen vaikeutta, saattaa liittyä topiramaatin ja tsonisamidin käyttöön (Reijs ym. 2004). Nämä kaksi lääkettä voivat myös aiheuttaa hikoilun heikkenemistä ja jopa hypertermiaa sekä munuaiskiviä. Nämä vaikutukset johtunevat siitä, että kyseiset lääkkeet ovat hiilihappoanhydraasin estäjiä (Kennedy ja Lhatoo 2008). Vigabatriinilla hoidetuista potilaista 30 50 %:lle kehittyy korjaantumattomia näkökenttäpuutoksia, mutta keskeisen näön tarkkuus ei huonone. Muutokset kehittyvät tavallisimmin 6 24 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Vigabatriini kumuloi- 2537 Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ja kliininen käyttö

EPILEPSIA 2538 YDINASIAT 88Epilepsialääkkeiden tunnettuja vaikutusmekanismeja ovat jännitteen säätelemien natrium- tai kalsiumkanavien esto, kaliumkanavien avaus, aivojen GABA-välitteisen inhibition vahvistaminen, glutamaattivälitteisen eksitatorisen toiminnan esto ja solunsisäisten signaalireittien muunteleminen. 88Vaikutusmekanismien perusteella voidaan osaksi ennustaa lääkevastetta ja haittavaikutuksia. 88Vaikutusmekanismit saattavat myös selittää sen, miksi jotkin lääkkeet voivat pahentaa epilepsiakohtauksia. 8 8 Vaikutusmekanismit ovat merkittäviä tekijöitä arvioitaessa epilepsialääkkeiden käyttökelpoisuutta muissa tarkoituksissa, kuten kivun ja psykiatristen oireiden hoidossa. tuu verkkokalvoon, mutta näkökenttäpuutosten yhteys GABAan on epävarma (Li ym. 2008). Yhdistelmähoidossa epilepsialääkkeiden haitat voivat lisääntyä, jos käytetään samalla tavalla vaikuttavia lääkkeitä. Tämän vuoksi esimerkiksi karbamatsepiinin ja okskarbatsepiinin samanaikaiseen käyttöön lamotrigiinin kanssa liittyy usein keskushermostohaittoja. Valproaatin ja lamotrigiinin yhdistelmä aiheuttaa myös enemmän vapinaa kuin kumpikin lääke erikseen käytettynä (Kwan ja Brodie 2006). Epilepsialääkkeiden kohtauksia pahentavat vaikutukset Epilepsialääkkeet saattavat myös pahentaa kohtauksia tai aiheuttaa uudenlaisten kohtausten ilmaantumisen. Altistaviksi tekijöiksi on todettu mm. potilaan nuori ikä, yhdistelmälääkitys, suuri kohtaustaajuus, tietyt epileptiset oireyhtymät ja kognitiivisen suorituskyvyn heikkeneminen (Sazgar ja Bourgeois 2005). Tavallisin lääkitykseen liittyvä kohtaustilanteen pahenemisen syy on kohtaus- tai epilepsiatyyppiin nähden väärä lääkevalinta. Esimerkiksi vigabatriini ja tiagabiini (molemmat lisäävät GABAn pitoisuutta synapsiraossa) voivat pahentaa kohtauksia idiopaattisen yleistyneen epilepsian hoidossa, esimerkiksi poissaolo- ja myoklonisia kohtauksia. Samoja kohtaustyyppejä saattavat pahentaa myös fenytoiini, gabapentiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini ja pregabaliini. Karbamatsepiinin on lisäksi todettu vaikeuttavan mm. Lennox Gastaut n syndrooman, paikallisalkuisen symptomaattisen otsalohkoepilepsian ja SMEI:n kohtaustilannetta. Myös lamotrigiini voi pahentaa SMEI-potilaiden kohtauksia (Sazgar ja Bourgeois 2005). Hyvin tunnettu on myös fenytoiinin kohtauksia pahentava vaikutus etenevässä myoklonusepilepsiassa eli Unverricht Lundborgin taudissa. Kohtausten lisääntyminen tai uudentyyppisten kohtausoireiden ilmaantuminen voi johtua lääkkeen yliannoksesta. Lennox Gastaut n syndroomaa sairastavilla lapsilla suuri fenytoiinipitoisuus voi lisätä huomattavasti kohtausten lukumäärää tai aiheuttaa status epilepticuksen. Myös suoneen annetut bentsodiatsepiinit (diatsepaami ja nitratsepaami) voivat pitkittää kohtaustilannetta (Sazgar ja Bourgeois 2005). Kohtausten pahenemisen epätavallinen syy voi olla lääkkeen aiheuttama enkefalopatia. Valproaatin on havaittu aiheuttaneen yksin tai yhdistelmähoidossa käytettynä enkefalopatiaa tai kohtaustilanteen pahenemista. Korjaantuva enkefalopatia ilman ammoniakkipitoisuuden kasvua voi ilmetä nopeasti, jopa viikon kuluessa lääkkeen käytön aloituksesta tai vasta kuukausien jälkeen. Sen patofysiologiaa ei tunneta. Myös karbamatsepiinin, lamotrigiinin, tiagabiinin ja vigabatriinin on kuvattu aiheuttaneen enkefalopatiaoireyhtymiä (Chaves ja Sander 2005, Sazgar ja Bourgeois 2005). Kliinisten havaintojen perusteella voidaan arvioida, että epilepsialääkkeet, joilla on ainoas taan yksi tai enintään kaksi eri vaikutusmekanismia (erityisesti natriumkanavan salpaus tai GABAerginen vaikutus), voivat johtaa kohtaustilanteen paradoksaaliseen lisääntymiseen varsinkin yleistynyttä epilepsiaa sairastavilla. Epilepsialääkkeillä, joilla on usei- T. Keränen ja I. Holopainen

ta vaikutusmekanismeja (esim. topiramaatilla) ei näyttäisi juuri olevan kohtauksia lisäävää vaikutusta (Sazgar ja Bourgeois 2005). Lopuksi Epilepsian patofysiologiaa ei tunneta vielä hyvin. Myös epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ovat osin tuntemattomia. Kliinisten lääketutkimusten perusteella voidaan kuitenkin tehdä rationaalisia lääkehoidon valintoja, vaikka edellä mainitut seikat ovat avoimia. Tun- nettujen vaikutusmekanismien perusteella on mahdollista edistää tehokasta ja turvallista lääkehoitoa. Vaikutusmekanismit ennustavat lääkevastetta tietyissä kohtaus- ja epilepsiatyypeissä ja auttavat myös ennakoimaan eräitä haittavaikutuksia. Epilepsialääkkeitä käytetään laajalti myös muissa tarkoituksissa, kuten neurogeenisen kivun ja migreenin, essentiaalin vapinan sekä psykiatristen oireiden hoidossa. Valinnat myös näiden oireiden hoidossa perustuvat tietoon lääkkeiden vaikutustavoista. TAPANI KERÄNEN, LKT, professori Kuopion yliopisto, farmakologian ja toksikologian laitos PL 1627, 70211 Kuopio ja KYS:n tutkimusyksikkö IRMA HOLOPAINEN, LT, mvs. professori, lastenneurologian ylilääkäri Turun yliopisto, farmakologia, lääkekehitys ja lääkehoito Medicity, tutkimuslaboratorio ja KYS, lastentaudit, lastenneurologia Sidonnaisuudet TAPANI KERÄNEN: Osallistunut eri lääketehtaiden järjestämiin koulutustilaisuuksiin ja niiden suunnitteluun kutsuttuna luennoitsijana (GlaxoSmithKline, Oy H Lundbeck Ab, UCB Pharma, Pfizer, Orion Pharma).Toiminut lääkeyrityksen asiantuntijana (GlaxoSmithKline, Oy H Lundbeck Ab, UCB Pharma). Tehnyt eri yhtiöille lääketutkimusta korvausta vastaan (Eisai, Novartis, Janssen-Cilag, Pfizer, Johnson&Johnson PRD). Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin eri lääketehtaiden rahoituksella (Eisai, Orion Pharma, Pfizer, UCB Pharma, GlaxoSmithKline). IRMA HOLOPAINEN: Osallistunut lääketehtaan järjestämiin koulutustilaisuuksiin ja niiden suunnitteluun kutsuttuna (UCB Pharma). Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääketehtaan rahoituksella (UCB Pharma). Summary Mechanisms of action and clinical use of antiepileptic drugs Treatment choices for epilepsy are made empirically, but drug responses and adverse effects can in part be predicted on the basis of the known mechanisms of action of the drugs. Antiepileptic drugs act by inhibiting voltage-gated sodium or calcium channels, opening potassium channels, enhancing gamma-aminobutyric acid (GABA) -mediated inhibition in the brain, inhibiting glutamate-mediated excitatory function or by altering intracellular signaling pathways. Knowledge of the mechanisms of action is essential when assessing the applicability of antiepileptic drugs in other indications such as in the management of pain and psychiatric symptoms. 2539 Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ja kliininen käyttö

KIRJALLISUUTTA Aikuisten epilepsiat [verkkodokumentti]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2008 [päivitetty 28.10.2008]. www. kaypahoito.fi. Badawy RA, Harvey AS, Macdonell RA. Cortical hyperexcitability and epileptogenesis: understanding the mechanisms of epilepsy - part 1. J Clin Neurosci 2009; 16:355 65. Chaves J, Sander JW. Seizure aggravation in idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia 2005;46 Suppl 9:133 9. Chiron C. Stiripentol. Neurotherapeutics 2007;4:123 5. Elger CE, Schmidt D. Modern management of epilepsy: a practical approach. Epilepsy Behav 2008;12:501 39. Gupta R, Appleton R. Corticosteroids in the management of the paediatric epilepsies. Arch Dis Child 2005;90:379 84. Johannessen Landmark C, Johannessen SI. Pharmacological management of epilepsy: recent advances and future prospects. Drugs 2008;68:1925 39. Kaindl AM, Asimiadou S, Manthey D, Hagen MV, Turski L, Ikonomidou C. Antiepileptic drugs and the developing brain. Cell Mol Life Sci 2006;63:399 413. Kaminski RM, Matagne A, Patsalos PN, Klitgaard H. Benefit of combination therapy in epilepsy: a review of the preclinical evidence with levetiracetam. Epilepsia 2009;50:387 97. Kennedy GM, Lhatoo SD. CNS adverse events associated with antiepileptic drugs. CNS Drugs 2008;22:739 60. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342:314 9. Kwan P, Brodie MJ. Combination treatment of epilepsy: when and what to use. Drugs 2006:66:1817 29. Lasten epilepsiat ja kuumekouristukset [verkkodokumentti]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2007 [päivitetty 7.6.2007]. www.kaypahoito.fi. Li J, Tripathi RC, Tripathi BJ. Druginduced ocular disorders. Drug Saf 2008; 31:127 41. McCorry D, Chadwick D, Marson A. Current treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 2004;3:729 35. Moeller JJ, Rahey SR, Sadler RM. Lamotrigine-valproic acid combination therapy for medically refractory epilepsy. Epilepsia 2009;50:475 9. Peltola J, Peltola M, Raitanen J, Keränen T, Kharazmi E, Auvinen A. Seizure-freedom with combination therapy in localizationrelated epilepsy. Seizure 2008;17:276 80. Reijs R, Aldenkamp AP, De Krom M. Mood effects of antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2004;5 Suppl 1:66 76. Rogawski MA, Löscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci 2004;5:553 64. Rowan AJ, Meijer JWA, de Bee-Pawlikowski N, van deer Geest P, Meinardi H. Valproate ethosuximide combintaion therapy for refractory absence seizures. Arch Neurol 1983;40:797 802. Sills GJ, Brodie MJ. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs. Epileptic Disord 2001;3:165 72. Sazgar M, Bourgeois BF. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs. Pediatr Neurol 2005;33:227 34. Stefovska VG, Uckermann O, Czuczwar M, ym. Sedative and anticonvulsant drugs suppress postnatal neurogenesis. Ann Neurol 2008;64:434 45. 2540