Kipulääkkeet: opioidit euforisoivat analgeetit Esa Korpi esa.korpi@helsinki.fi Lääketieteellinen tiedekunta, farmakologia osasto
Akuutti ja krooninen kipu n akuutti kipu (fysiologinen) biologinen hälytyssignaali, hoitona lepo ja oireiden vähentäminen n krooninen kipu (nosiseptiivinen, neuropaattinen, idiopaattinen) sisältää yleensä kipumekanismien muutoksia n nosiseptiivinen kipu (analgeetit usein tehokkaita) nkudosvaurio lähtökohtana (hermosto OK) n neuropaattinen kipu (parempia kipulääkkeitä tarvitaan!) nafferentit säikeet, selkäytimen takasarven tai aivojen kivunvälitysmekanismit vaurioituneet tai toimivat väärin mukautumisen jälkeen nsensoriikan puutos/muutos n idiopaattinen kipu (aik. psyykkinen), etiologia tuntematon nkipupoliklinikat, kokeiltu yleensä jo useita lääkkeitä
(Melnikova, 2010)
Syöpäpotilaan hyvä kivunhoito - Lääkärien kunnia-asia Eija Kalso ja Päivi Hietanen Suomen lääkärilehti 12-13/2008, s. 1139. Syöpäkivun hoito on yleensä yksinkertaista ja palkitsevaa. Pienin oppimäärä sisältää parasetamolin, ibuprofeenin ja morfiinin. Kivunhoidossa pääsee hyvään alkuun, jos hallitsee näiden lääkkeiden farmakologian, vasta-aiheet ja annokset.
Opiate analgesics Non-steroidal antiinflammatory analgesic drugs (NSAID)
Afferent and efferent pain pathways for pain transmission (Fields, Nat Revs Neurosci 2004) Spinotalaaminen rata Primaariset afferentit Projektioneuronit
Kipua aistivat reseptorit eli nosiseptorit ovat primaaristen afferenttien vapaita hermopäätteitä Cold TRPA1 (Julius & Basbaum, 2001)
Periaqueductal gray area keskiharmaa alue PAG Rostral ventromedial medulla RVM Kuinka opioidit vaikuttavat aivorungon laskeviin kipua moduloiviin hermosoluihin? (Fields, Nat Revs Neurosci 2004)
Actions on opioid receptor subtypes: Mu (µ) [MOP, MOR] Delta (d) [DOP, DOR] Kappa (k) [KOP, KOR] (Nociceptin/OFQ [NOP, ORL1]) Naloxone as a competitive antagonist Signal transduction Adenylate cyclase K + -channels Ca 2+ -channels
Acute effects of µ- opioid receptor activation at presynaptic terminal (inhibition of transmitter release; usually leading to disinhibition of GABAergic transmission) and at postsynaptic location (hyperpolarisation) (Fields, Nat Revs Neurosci 2004)
Opioidien vaikutukset (effects) ja aivoalueet Analgesia Spinaalinen Trigeminaalinen Supraspinaalinen Autonomiset refleksit Yskänrefleksin heikkeneminen Ortostaattinen hypotensio Mahanesteen erityksen väheneminen Hengitysfunktion heikkeneminen Pahoinvointi ja oksentelu Mioosi Endokriiniset vaikutukset Vasopressiinin erityksen esto Hormonaaliset vaikutukset Vaikutukset käyttäytymiseen (euforia, rentoutuminen, sedaatio, uni, anksiolyysi) Motorinen jäykkyys Takasarven laminat I ja II N. trigeminuksen substantia gelatinosa talamustumakkeet, PAG, RVM, striatum, VTA? Aivohermotumakkeet ja locus coeruleus " " Nucleus tractus solitarius, parabrakiaalinen tumak. Area postrema, aivorungon oksennuskeskus Superiorinen colliculus, pretektaaliset tumakkeet Aivolisäkkeen takalohko Hypotalamuksen infundibulum ja tumakkeet Amygdala, nucleus stria terminalis, hippocampus, isoaivokuori, med. talamus, nucleus accumbens Striatum
Opioidiagonisteja ja euforisoivia analgeetteja Loperamidi Ripulilääke, ei analgeettinen, ei euforis. (Dekstropropoksifeeni) Lievät kivut, käyttö lopetettu PKV-a, Lh Kodeiini Yhdistelmävalmisteissa: kipu, yskä PKV-t, Lh Tramadoli, (tapentadoli) Kohtalainen kipu, neuropatia PKV-a, Lh Buprenorfiini Kovempi kipu, riippuvuuden hoito PKV-a, Lh Morfiini Kova kipu H, Lh Oksikodoni, hydromorfoni Kova kipu H, Lh Metadoni Kova kipu, riippuvuuden hoito H, Lh Fentanyyli, alfentaniili, sufentaniili, remifentaniili Analgesia yleisanestesian induktion ja ylläpidon aikana, kova kipu H, Lh
Kaavio portaittaisesta kivunhoidosta; mukaeltu WHO:n mallista. (Kalso ym. 2004)
Kodeiini Kirchheiner et al., Pharmacogenomics J 2007 n3-metyylimorfiini, n. 10% demetyloituu morfiiniksi (CYP 2D6) keskinopeilla metaboloijilla ncyp 2D6 puutos (hitaita 2,5%, PM) => ei tehoa; jotkut masennus- ja psykoosilääkkeet estävät CYP 2D6 nerittäin nopeilla metaboloijilla (7%, UM) vaikutukset nopeutuvat ja voimistuvat! => Ei erittäin nopeille! nyskänlääkkeissä ja kodeiini/parasetamoli yhdistelmissä nei loppuraskaudesta tai <12 vuotiaille nummetus, väsymys, pahoinvointi, oksentelu, hengityksen lamaus
Tramadoli n Hyötyosuus n. 70% p.o., eliminaation t½ n. 6 t, tabl, iv, im, pr n CYP 2D6 metabolia (vrt. kodeiini) => demetyloitunut (+)- enantiomeri µ-opioidiagonisti, teho ja toksisuus riippuvat CYP aktiivisuudesta n Vaikutukset vain osittain estettävissä opiaattiantagonisteilla, ei tehoa opioidien vieroitusoireisiin n Myös SERT (+) ja NAT (-) estoa => serotoniinisyndroomariskin vuoksi ei MAO-estäjien kanssa (varoaika 14 vrk), ja varoen SSRIlääkkeiden kanssa n Huimaus, suun kuivuminen, pahoinvointi, väsymys, vähäinen hengityslama
Tapentadoli (ei vielä Suomessa) n µ-opioidireseptorien agonisti, heikompi d ja k affiniteetti n Maksassa konjugaatio, renaalinen eritys, eliminaation t½ n. 4 t, ei kineettisiä interaktioita? n Myös NAT kuljetusproteiinin estoa, ei voimakasta SERT estoa n Ei MAO-estäjien tai serotonergisten lääkkeiden kanssa n Vaikutukset estettävissä opioidiantagonisteilla ja a2- antagonisteilla n Riippuvuuspotentiaali? n Vähemmän GI haittavaikutuksia kuin oksikodonilla
Buprenorfiini n käytetään sublinguaalisesti, parenteraalisesti tai transdermaalisesti n korkea affiniteetti opioidireseptoreihin, osittaisagonisti µ-res., antag. k-res., agonisti NOP-res. vaikutuksen katto 3-5 mg/vrk ja kesto ad 8 t n huimaus, pahoinvointi, oksentelu, väsymys n hengityslamaa, jonka opioidiantagonistit poistavat vain osaksi n väärinkäyttöä ja riippuvuutta esiintyy, jos annostellaan i.v. n agonistivaikutuksensa vuoksi ei indusoi voimakkaita vieroitusoireita opiaattiriippuvaisille
Buprenorfiinin interaktiot Metaboliset interaktiot: kaikki CYP 3A4 estäjät, kuten atsoli-sienilääkkeet, HIV-proteaasiinhibiittorit, makrolidiantibiootit nostavat pitoisuutta 3A4 induktorit? Dynaamiset interaktiot: bentsodiatsepiinit (synergistinen vaikutus hengitysdepressioon esim. midatsolaamin kanssa) alkoholi muut sedatiiviset ja anesteettiset lääkkeet
Morfiini n eristetty oopiumista n µ-opioidireseptorien agonisti, vaikutuksissa yksilöllistä vaihtelua n hyötyosuus n. 15-60% p.o., subkutaanisesti imeytyy paremmin; aivoihin pääsee vain pieni osa (1-2%), tehokas myös intratekaalisesti n morfiini-6-glukuronidi (M6G) aktiivinen analgeettinen metaboliitti, voi kumuloitua munuaisinsuffisienssissa n päämetaboliitti M3G aktivoi (mikro)gliasoluja ja on nosiseptiivinen? n kutina, väsymys, ummetus, pahoinvointi, oksentelu, hikoilu, mioosi, dysforiaa/euforiaa/hallusinaatioita, hengityslama n keuhko- ja sappivaivat
kriittisiä rakenteita aktiivisuudelle opioidireseptoreissa Morfiini Kulkeutuminen aivoihin (Begley, Pharmacol Ther 2004)
Oksikodoni nhyötyosuus n. 50% p.o. ndemetyloituu CYP 2D6 välityksellä, metaboloituu myös 3A4 välityksellä => teho ja interaktiot nei ole aktiivinen intratekaalisesti annosteltuna (metaboliitti oksimorfoni aktiivinen?) nvähemmän hallusinaatioita ja painajaisia kuin morfiinilla
Metadoni nsynteettinen difenyylipropyyliamiinijohdos nhyötyosuus 50-85% p.o. neliminaation (CYP 3A4, 2D6, 1A2) t½ pitkä n. 24 t, osa muuttumattomana virtsaan => interaktiot nvaikutusaika vain n. 6 t nvieroitusoireet vähäisemmät kuin morfiinilla, ainakin osaksi hitaamman eliminaation vuoksi nnmda reseptorien antagonisti => voi vähentää toleranssia ja riippuvuutta
Metadonin interaktiot Metaboliset interaktiot: CYP 3A4 estäjät nostavat pitoisuutta, kuten atsolisienilääkkeet, HIV-proteaasi-inhibiittorit, makrolidiantibiootit, jotkut masennuslääkkeet 3A4 induktorit vähentävät pitoisuutta (esim. rifampisiini vaatii metadoniannosten tuplaamisen) Dynaamiset interaktiot: alkoholi ja muut sedatiiviset ja anesteettiset lääkkeet
Kääntyvien kärkien takykardia (Katchman et al. JPET 2002)
Fentanyyli (alfentaniili, sufentaniili, remifentaniili) npetidiiniryhmän uusia potentteja johdoksia, fenyylipiperidiinijohdos nlyhyet vaikutusajat => leikkausten aloittamisessa ja niiden aikaisessa kivunlievityksessä n käytetty suurina annoksina ns. neuroleptisessa analgesiassa ja anestesiassa (fentanyyli + droperidoli) nkroonisen kivun hoitoon fentanyyliä laastarimuodossa (vaikutuksen alkuun 12 t, kesto ad 72 t), jolloin sivuvaikutukset (sedaatio, ummetus) saattavat jäädä vähäisemmiksi kuin morfiinilla
Morfiinin kaltaisten opioidien rakenteita 6 Nalmefeeni, antagonisti µ- ja dopioidireseptoreissa, osittainen agonisti k-reseptoreissa?
Basic mechanisms of tolerance to and dependence on chronic morphine => leads to robust activation of the locus coeruleus, the main NAergic nuclei, and to withdrawal symptoms (Nestler, 2004)
Opioidien akuutit vaikutukset ja vastaavat vieroitusoireet Akuutti vaikutus Analgesia Hengityslama Euforia Rentoutuminen, sedaatio, uni Anksiolyysi Hypotensio Ummetus Mioosi Hypotermia Vähentynyt lipido Perifeerinen vasodilataatio Eritteiden kuivuus Vieroitusoire Kipu ja ärtyisyys Hyperventilaatio Dysforia ja masennus Hermostuneisuus, insomnia Pelokkuus, arkuus Hypertensio Ripuli Mydriaasi Hypertermia Spontaani ejakulaatio Viluisuus, kananliha Lakrimaatio, vuotava nenä
Opioidien aiheuttama suolen toiminnan häiriö Farmakologinen vaikutus Kliininen vaikutus - vähentynyt mahalaukun motiliteetti ja tyhjentyminen - lisääntynyt esofageaalinen refluksi - ohutsuolen propulsion väheneminen - imeytymisen viivästyminen - paksusuolen propulsion väheneminen - vatsan pullistuminen - lis. suolen segmenttien ei-propulsiivinen supistuminen - spasmit, vatsakrampit ja kipu - Oddin sfinkterin supistuminen - sappikoliikki, epigastrinen kipu - lisääntynyt anaalisfinkterin tonus ja heikentynyt - heikentynyt kyky tyhjentää suoli vaste rectumin laajentumiselle - vähentynyt eritys mahalaukussa, sapessa, haimassa - ulostemassan kovettuminen ja suolessa - lisääntynyt veden imeytyminen suolen sisällöstä n. 50%:lla opioideja saavista potilaista ummetus niin suurena haittana, että lääkitystä on muutettava (Pappagallo, Am J Surgery 2001)
Morfiinin vaikutus enteeristen hermojen toimintaan (Wood & Galligan, Neurogastroenterol Motil 2004)
Opioidisalpaajien käyttö - myrkytysten diagnoosissa ja hoidossa Naloksoni, iv - alkoholismin hoidossa Naltreksoni tai nalmefeeni, po - ummetuksen hoito, tarvittaessa laksatiivihoidon lisänä Metyylinaltreksoni, sc injektiona joka toinen päivä - antagonisti jää periferiaan, ei pääse aivoihin Oksikodoni + naloksoni, po depot tabletti 12 t välein - antagonisti naloksoni jää vaikuttamaan GIkanavaan, tehokas ensikierron metabolia (vain parin % hyötyosuus) - estämään addiktiota korvaushoidossa Buprenorfiini + naloksoni, resoribletti korvaushoidossa - estää buprenorfiinin addiktoivia vaikutuksia, jos lääke injisoidaan
Kiitos!