Kiveksellä on kaksi tehtävää, tuottaa siittiöitä

Kuvat kertovat Jorma Toppari ja Ilpo Huhtaniemi Kiveksen tehtävänä on tuottaa siittiöitä ja miessukupuolihormonia eli testosteronia. iittiöitten tuotanto eli spermatogeneesi tapahtuu siementiehyissä. e kestää yli kaksi kuukautta ja jatkuu keskeytyksettä murrosiästä vanhuuteen saakka. ermatogeneesia ylläpitävät aivolisäkkeen tuottama follikkelia stimuloiva hormoni (FH) ja siementiehyiden välissä sijaitsevien Leydigin solujen tuottama testosteroni. Nämä hormonit välittävät vaikutuksensa itusoluihin somaattisten ertolin solujen kautta. Kiveksen lähisäätelyssä paikallisesti tuotetuilla kasvutekijöillä on ilmeisesti tärkeä merkitys. Kiveksen toimintaan liittyvien miehen lisääntymisterveyden ongelmien on raportoitu lisääntyneen useissa maissa viime vuosikymmenien aikana. Kiveksellä on kaksi tehtävää, tuottaa siittiöitä ja miessukupuolihormonia testosteronia. Testosteronin tuotannossa esiintyy harvoin häiriöitä, mutta miesten ikääntyessä se monilla vähenee. Hypogonadotrooppisessa hypogonadismissa testosteronin tuotanto on vähäistä stimuloivien hormonien puutteen takia, kun taas esimerkiksi Klinefelterin oireyhtymässä, jossa miehellä on ylimääräinen X-kromosomi, testosteronin tuotanto on vähäistä kiveksen primaarin toimintahäiriön takia. iittiömääriin vaikuttavat kiveksen koko ja terveys. Kiveksen normaali koko vaihtelee 10 ja 50 ml:n välillä; keskimääräinen koko on runsat 20 ml. iittiöitä on normaalisti noin 100 miljoonaa millilitrassa siemennestettä kolmen päivän pidättäytymisajan jälkeen, ja siemennesteen tilavuus on tavallisesti noin 4 ml (Vierula ym. 1996). Monissa Euroopan maissa siittiömäärät ovat viime vuosikymmeninä vähentyneet, mikä on herättänyt runsaasti keskustelua erilaisista syistä tähän huonoon kehityssuuntaan (Toppari ym. 1996). uomessa siittiömäärissä ei ole tapahtunut muutoksia viime vuosikymmeninä (uominen ja Vierula 1993), ja suomalaisten miesten siemennesteen laatua voidaan nykyään pitää maailman parhaana. ermatogeneesi jatkuu vanhuuteen saakka, mutta siittiömäärät vähenevät jo varhaisesta keski-iästä alkaen. syöpä on tavallisimpia nuorten miesten syöpätauteja, ja sen esiintyvyys on lisääntynyt maailmanlaajuisesti, myös uomessa (Toppari ym. 1996). uomessa ilmaantuu uusia tapauksia 80 90 vuosittain. syövät ovat lähes aina itusoluperäisiä ja niiden hoitoennuste on hyvä. Kuva 1. Kiveksen ja lisäkiveksen yleisrakenne. Lisäkives verkko iementiehyt Duodecim 1999; 115: 1853 60 1853

iementiehyt Välikudos Kuva 2. Poikkileikkaus kiveskudoksesta, jossa näkyvät siementiehyet ja välikudos. Kiveksen rakenteesta jakautuu sekä rakenteellisesti että toiminnallisesti kahteen pääosaan: välikudokseen ja siementiehyisiin (kuvat 1 ja 2). Välikudos sijaitsee nimensä mukaisesti siementiehyiden välissä, ja sen tärkein solumuoto ovat Leydigin solut, joissa tapahtuu kivesten androgeenibiosynteesi. Välikudoksessa on lisäksi makrofageja, joiden toiminta tunnetaan edelleen huonosti, sekä jonkin verran syöttösoluja, fibroblasteja ja lymfosyyttejä. Välikudoksen erilaistumattomien mesenkyymisolujen oletetaan toimivan Leydigin solujen esiasteina. Välikudoksessa sijaitsee myös kiveksen veri- ja imusuonitus, ja suuren osan siitä täyttää solunvälineste, jonka välityksellä tapahtuu kiveksen eri solukomponenttien välinen endokriininen, parakriininen ja autokriininen säätely. iementiehyet ovat pitkiä, mutkaisia putkia, jotka kiinnittyvät molemmista päistään kivesverkkoon (rete testis) ns. suorien tiehyiden välityksellä. Tästä viejätiehyet kuljettavat siittiöt edelleen lisäkivekseen. iementiehyitä on ihmisen kiveksessä parinsadan metrin verran, ja ne muodostavat valtaosan kiveksen massasta. idekudosseinämät jakavat siementiehyet pienempiin osastoihin kiveksen sisällä. 1854 Kivekseen tuleva päävaltimo, sisempi kivesvaltimo, kulkee pinnassa kiveskapselin alla ja lähettää siitä useita sisään suuntautuvia valtimoita, jotka haarautuvat päistään takaisin kapseliin päin kulkeviksi paluuvaltimoiksi. Hiussuoniverkko kulkee välikudoksessa Leydigin solujen ja siementiehyiden ympärillä ja ulottuu siementiehyiden tyvikalvolle saakka. Hiussuonet yhtyvät laskimoiksi, jotka kiveksen pinnassa muodostavat siemennuorapunoksen (plexus pampiniformis). e kulkee sisemmän kivesvaltimon ympärillä, ja näiden välillä tapahtuu lämmönvaihtoa, joka saa osaltaan aikaan sen, että kiveksen lämpötila pysyy alempana kuin muualla ruumiissa. Imusuonet kulkevat välikudoksessa verisuonten läheisyydessä, ja niiden endoteeli on hyvin läpäisevä. valtimon ympärillä on myös hermopunos, ja kiveksen sisäosiin hermot kulkevat verisuonten mukaisesti. iittiöitten tuotanto eli spermatogeneesi onnistuu vain ruumiinlämpötilaa alemmassa lämmössä, minkä takia korjaamaton piilokiveksisyys aiheuttaa hedelmättömyyden. Itusolujen tuhoutuminen alkaa jo lapsuudessa, ellei piilokiveksisyyttä hoideta, ja tämän takia piilokivespotilaitten leikkausikää on laskettu nykyiseen noin kahteen vuoteen (Dunkel 1998). Noin yhj. Toppari ja I. Huhtaniemi

ikiö yntymä 1 v. 10 v. 15 v. 40 v. 70-80 v. LH ja FH Testosteroni Inhibiini B Kuva 3. Testosteronin, gonadotropiinien (LH = luteinisoiva hormoni ja FH = follikkelia stimuloiva hormoni) sekä inhibiini B:n suhteelliset pitoisuudet miehen verenkierrossa eri ikäkausina (Huhtaniemi 1978, Rolf ja Nieschlag 1997, Andersson ym. 1998). Leydigin solut ilmestyvät kivekseen jo sikiökaudella, kolmannella raskauskuukaudella, jolloin niiden testosteronintuotanto saa aikaan sikiön sukupuolielinten erilaistumisen miespuolisiksi (Huhtaniemi 1978). Toinen sikiön kiveksen tuottama hormoni on Müllerin tiehyiden estäjähormoni, joka nimensä mukaisesti saa aikaan miespuolisella sikiöllä Müllerin tiehyiden eli kohdun ja munanjohtimien aiheiden surkastumisen. Raskauden loppupuolella kiveksen androgeenintuotanto on vähäisempää, mutta se aktivoituu jälleen ensimmäisten 3 4 syntymänjälkeisen kuukauden aikana. Tämän vastasyntyneen testosteronipiikin merkitys on vielä epäselvä, mutta se saattaa olla vain mukautumista kohdunulkoiseen elämään. Ennen murrosikää kiveksen hormonintuotanto on vähäistä aivolisäkkeen gonadotropiinistimulaation puuttuessa. Kun gonadotropiinineritys aktivoituu uudelleen murrosiän lähestyessä, se käynnistää uudelleen Leydigin solujen erilaistumisen ja testosteronin tuotannon. Kiveksen hormonintuotanto säilyy tämän jälkeen periaatteessa koko loppuelämän, joskin se vähenee keskimäärin 50 % 40 ja 70 ikävuoden välillä. Tämän ilmiön merkitys vanhenevalle miehelle on vielä kiistanalainen. dellä prosentilla suomalaispojista on piilokives kolmen kuukauden iässä, ja suurin osa näistä tapauksista vaatii leikkaushoitoa. Välikudoksen Leydigin solut tuottavat testosteronia Välikudos muodostaa noin 3 % kiveksen kokonaistilavuudesta, ja sen toiminnallisesti tärkein solukomponentti ovat väli- eli Leydigin solut (Chemes 1996). Ne ovat lipidipitoisia endokriinisia soluja, joissa tapahtuu kiveksen steroidihormonien biosynteesi. Kuvassa 3 on esitetty kiveksen testosteronituotannon suhteellinen aktiivisuus eri ikäkausina sekä sitä säätelevien aivolisäkkeen gonadotropiinien ja siementiehyiden aktiivisuutta kuvastavan inhibiini B:n pitoisuudet (Andersson ym. 1998). iittiöiden kehittyminen siementiehyissä ermatogeneesi tapahtuu siementiehyissä (kuva 4). Tiehyitä ympäröivät supistumiskykyiset myoidisolut, jotka saavat aikaan putkien supistelun. Myoidisolut ovat myös osallisina välikudoksen ja siemenepiteelin vuorovaikutuksessa. Varsinaisessa siemenepiteelissä on somaattisia ertolin soluja ja itusoluja, joista kehittyy runsaan 70 vuorokauden erilaistumisen aikana siittiöitä. Itusoluja nimitetään kehitysvaiheensa mukaan eri tavoin. iemenepiteelin laidoilla si- 1855

7 8 1 2 3 4 5 6 P P P P P II B B Pl L L Z Ad Ad Ad Ad Ad Ad I II III IV V VI Kuva 4. Itusolujen kehitysvaiheet ja ryhmittyminen toisiaan seuraaviksi soluyhdistelmiksi ihmisen siemenepiteelissä: ermatogeneesi alkaa tummasta A-spermatogoniosta (Ad, alarivi) ja päättyy spermatidiin (numeroitu 1 8). Kehityksen välivaiheita ovat vaalea A-spermatogonio (), B-spermatogonio (B), preleptoteenispermatosyytti (PL), leptoteenispermatosyytti (L), tsygoteenispermatosyytti (Z), pakyteenispermatosyytti (P) ja sekundaarispermatosyytti (II). Roomalaisin numeroin (I VI) on merkitty kuvan alle siemenepiteelisyklin vaiheet, joilla tarkoitetaan itusolujen muodostamia soluyhdistelmiä. iemenepiteelissä esimerkiksi kuutostyypin spermatidit esiintyvät aina yhdessä sekundaari- ja tsygoteenispermatosyyttien kanssa vaiheessa VI, ja näitten erilaistuminen seuraavaan siemenepiteelisyklin vaiheeseen (I) tapahtuu koordinoituneesti. Koko syklin kesto ihmisellä on noin 16 vuorokautta, ja tänä aikana esimerkkinä ollut tsygoteenispermatosyytti erilaistuu läpi pakyteenivaiheen sekundaariseksi spermatosyytiksi ja tämä puolestaan tyypin 6 spermatidiksi. Meioosi tapahtuu spermatosyyteissä. Haploidien spermatidien kehitystä kutsutaan spermiogeneesiksi. jaitsevat varhaisimmassa kehitysvaiheessa olevat spermatogoniot, joista osa on spermatogeneesin kantasoluja. ermatogoniot jakautuvat mitoottisesti somaattisten solujen tavoin, mutta niiden mitoosilukumäärä on erilaistumisen alusta lähtien vakio ja suuri osa soluista kuolee apoptoottisesti. Meioosi alkaa DNA-synteesillä viimeisten spermatogonioiden jakauduttua preleptoteenivaiheen spermatosyyteiksi. Meioosin profaasi kestää runsaat kolme viikkoa, ja sen aikana tapahtuu kromosomien pariutuminen ja tekijäinvaihdokset, joiden vuoksi jokaiseen siittiöön tulee erilainen yhdistelmä isovanhempien geeneistä. Meioosin lopussa spermatosyytit jakautuvat nopeasti kahdesti ja syntyy haploideja esisiittiöitä eli spermatideja. Niiden kehitystä siittiöiksi sanotaan spermiogeneesiksi, jonka kesto on myös runsaat kolme viikkoa. ermatidit ovat aluksi pyöreitä, mutta viikon erilaistumisen jälkeen niiden tuma ja sytoplasma järjestyvät uudella tavalla ja kromatiinin tiivistyessä tuma pakkautuu lapiomaiseksi nuijaksi. Erilaistuessaan spermatidit saavat myös hännän, joka mahdollistaa siittiön nopean aktiivisen liikkumisen. Liikuntakyky kehittyy lopullisesti kuitenkin vasta lisäkiveksessä, jossa siittiöt kypsyvät ennen kuin ne saavuttavat itsenäisen hedelmöityskykynsä. ermatideja aletaan kutsua siittiöiksi niiden irrottua siemenepiteelistä siementiehyiden onteloon. ertolin solut ja siemenepiteelisykli. iemenepiteelissä eri spermatogeneesin vaiheissa olevat solut muodostavat toisiaan aaltomaisesti seuraavia soluyhdistelmiä (kuva 4). Näitä kutsutaan 1856 J. Toppari ja I. Huhtaniemi

siemenepiteelisyklin vaiheiksi, koska ne esiintyvät paitsi paikallisesti myös ajallisesti jaksoittaisesti peräkkäin. Ihmisellä syklin kesto on 16 vuorokautta, ja tänä aikana esimerkiksi vaiheen II B-spermatogonio erilaistuu pakyteenispermatosyytiksi, saman soluyhdistemän pakyteenispermatosyytti tyypin 2 spermatidiksi ja tämä puolestaan tyypin 7 spermatidiksi (kuva 4). olujen erilaistumisen koordinoinnin kannalta vakiosoluyhdistelmien muodostuminen on ilmeisesti tehokas toimintatapa. iemenepiteelin somaattiset ertolin solut toimivat tämän koordinaation keskeisinä vaikuttajina, ja niiden toiminta muuttuu syklisesti soluyhdistelmien muuttuvien vaatimusten mukaisesti. ertolin solut jakautuvat nopeasti syntymän jälkeen ja ennen puberteetin alkua, mutta ne erilaistuvat sen jälkeen lopullisesti eivätkä jakaudu aikuisiässä lainkaan. Nämä solut ovat rakenteeltaan puumaisia ja ulottuvat siemenepiteelin tyvestä huippuun. Kaikki itusolut ovat ikään kuin hautautuneina ertolin solujen muodostamien poimujen sisään, ja näiden solutyyppien välillä on laajoja kosketuspintoja, jotka mahdollistavat monipuolisen vuorovaikutuksen. Itusolujen kehitys on täysin ertolin solujen tuen varassa, sillä ertolin solut tavallaan hoitavat osan itusolujen aineenvaihdunnasta ja toimivat tärkeinä viestinvälittäjäsoluina välikudoksen ja spermatosyyttien sekä spermatidien välillä. ertolin solujen tyviosia ympäröivät tiiviit liitokset, jotka muodostavat yhtenäisen, sulkevan soluliitoksen siemenepiteelissä, ns. veri-kivesesteen. e estää suurten molekyylien ja ennen kaikkea imusolujen pääsyn meioottisten ja haploidien solujen ulottuville. Vain liitoksen alapuolella tyvikalvoa vasten sijaitsevat spermatogoniot pääsevät suoraan yhteyteen siementiehyttä ympäröivän soluvälitilan kanssa. en sijaan liitoksen yläpuolella sijaitsevat spermatosyytit ja spermatidit ovat täysin riippuvaisia ertolin soluista yhteydenpidossaan tiehyen ulkopuolelle. ertolin solut kykenevät huolehtimaan vain rajallisesta määrästä itusoluja kerrallaan, minkä takia kiveksen koko ja siittiötuotantokapasiteetti määräytyvät ratkaisevasti sen perusteella, kuinka paljon ertolin soluja on kehittynyt lapsuusiässä. amat ertolin solut huolehtivat siis 16 vuorokauden Kaula Häntä Akrosomi Pää Mitokondrio iittiö Kuva 5. iittiön rakenne. iittiössä on pää, kaula ja häntä, jotka voidaan edelleen jakaa pienempiin rakenneosiin. Päätä peittää akrosomihuppu. Hännän keskikappaleen ympärille on kiertynyt mitokondriosarja, joka antaa siittiölle liike-energian. toimintarytmillä noin 1 000 siittiön valmistumisesta sekunnissa koko miehen iän. iittiö on elimistön erilaistuneimpia soluja (kuva 5). en päähän on tiiviisti tumaan pakkautuneena kromatiini ja sen ulkopuolella hedelmöityksessä tarpeellinen akrosomihuppu, joka sisältää proteolyyttisiä entsyymejä. Päätä yhdistää häntään lyhyt kaulaosa. Hännän keskikappaleen ympärillä on rengasmaisesti mitokondrioita, joiden tuottamalla energialla häntä liikkuu piiskamaisesti antaen siittiölle itsenäisen liikuntakyvyn. Hedelmöityskyvyn kannalta siittiön rakenteen normaalisuudella on suuri merkitys (Bonde ym. 1998). Liikkumattomat siittiöt eivät ole hedelmöityskykyisiä, ja hännän rakennepoikkeavuudet liittyvät usein liikuntaongelmiin. iemennesteen siittiöiden määrän 1857

Hypotalamus GnRH(+) LH(+) T(-) FH(+) Leydigin solu Inhibiini(-) Aktiviini(+) C T iementiehyt iittiöt Kuva 6. Kaavio hypotalamus-aivolisäke-kivesakselista. Hypotalamuksen erittämä GnRH kiihdyttää aivolisäkkeen tuottamien gonadotropiinien LH:n ja FH:n eritystä. GnRH-eritys tapahtuu 1 2 tunnin välein sykäyksittäin, mikä kuvastuu vastaavina piikkeinä plasman gonadotropiinipitoisuuksissa. LH saa aikaan kalvoreseptoriensa välityksellä Leydigin solujen steroidibiosynteesin stimuloitumisen, kun taas FH:n vaikutus kohdistuu ertolin soluihin, joiden aineenvaihduntaan sillä on monenlaisia vaikutuksia. Lisäksi joukolla muita verenkierron mukana muualta elimistöstä tulevia hormoneja (esim. kasvu- ja kilpirauhashormoni sekä glukokortikoidit) on moduloivia vaikutuksia kiveksen toimintaan, joskin LH:ta ja FH:ta voidaan pitää varsinaisina kiveksen toiminnan ylläpitäjinä. Kiveksen palautesäätely hypotalamus-aivolisäketasolle tapahtuu sekä kiveksen steroidi- että peptidihormonien välityksellä. Testosteroni ja siitä perifeerisissä kudoksissa tai keskushermostossa syntyvä estradioli saavat aikaan negatiivisen palautevaikutuksen pääosin hypotalamuksen tasolla GnRH:n eritykseen ja välillisesti LH:hon. FH-erityksen palautesäätely tapahtuu lähinnä aivolisäkkeen tasolla, ja siihen osallistuu kaksi ertolin solujen tuottamaa, rakenteellisesti toisilleen sukua olevaa proteiinia, inhibiini ja aktiviini. Inhibiini estää ja aktiviini kiihdyttää FH:n eritystä. C = kolesteroli, FH = follikkelia stimuloiva hormoni, GnRH = gonadotropiinien vapauttajahormoni, LH = luteinisoiva hormoni, T = testosteroni, + = kiihdyttävä vaikutus, = estävä vaikutus. pienentyessä alle 30 40 miljoonaan millilitrassa alkaa hedelmällisyys kärsiä, mutta täydellinen hedelmättömyys ilmenee yleensä vasta, kun siittiöitä on alle viisi miljoonaa millilitrassa (Bonde ym. 1998). uomessa hedelmättömyydestä kärsii 10 15 % pareista, ja vajaassa puolessa tapauksista syyn katsotaan olevan miehen lisääntymisterveydessä. Kiveksen toiminnan säätely Hypotalamus-aivolisäke-kivesakseli. Kiveksen toimintaa säätelee kaksi aivolisäkehormonia, luteinisoiva hormoni (LH) ja follikkelia stimuloiva hormoni (FH) (kuva 6). Niiden eritys on taas selvimmin hypotalamuksesta erittyvän gonadotropiinien vapauttajahormonin (GnRH:n) 1858 J. Toppari ja I. Huhtaniemi

My L M M Kuva 7. Kaavio kiveksen eri solutyyppien sisäisistä autokriinisista ja tyyppien välisistä parakriinisista säätelytoiminnoista. L = Leydigin solu, M = makrofagi, My = myoidisolu, = ertolin solu, = itusolu. Nuolet osoittavat solujen välisiä vuorovaikutuksia. Leydigin solut esimerkiksi vaikuttavat autokriinisesti omaan toimintaansa ja parakriinisesti ertolin soluihin, myoidisoluihin ja makrofageihin. säätelyn alaista. Kiveksen tuottamat steroidit (testosteroni) ja peptidihormonit (inhibiini ja aktiviini) toimivat palautejärjestelmän viesteinä hypotalamukseen ja aivolisäkkeeseen, joissa ne säätelevät GnRH:n ja gonadotropiinien eritystä. Parakriininen ja autokriininen säätely. Toiseen osaan kiveksen toiminnan humoraalista säätelyä osallistuvat kiveksen eri solukomponenttien syntetisoimat parakriiniset ja autokriiniset tekijät (kuva 7). Niitä tunnetaan tätä nykyä kymmeniä, ja ne ovat suureksi osaksi tunnettuja, muualla elimistössä toimivia hormoneja ja kasvutekijöitä (esim. insuliininkaltainen kasvutekijä 1). Näiden tekijöiden synteesi tapahtuu yhdessä kiveksen solukoista ja reseptorit sijaitsevat joko toisessa solukossa (parakriininen vai- kutus) tai samoissa soluissa (autokriininen vaikutus). Vaikutukset on lähes poikkeuksetta toistaiseksi osoitettu vain in vitro -kokein, joten tämän koeputkessa selvästi osoitettavan säätelyn fysiologinen merkitys on edelleen epäselvä. Lähes ainoa kiveksen parakriininen säätelytapahtuma, jonka on osoitettu olevan fysiologisesti merkittävä, on välikudoksessa syntyvän testosteronin vaikutus siementiehyen spermatogeneesiin. Leydigin soluissa syntyvä testosteroni kulkeutuu siementiehyen ertolin soluihin, joissa on androgeenireseptoreja, ja testosteronin vaikutus on välttämätön näiden solujen toiminnalle spermatogeneesissä. en sijaan itusoluissa ei ole androgeenireseptoreja, joten androgeenin vaikutus niiden kypsymiseen on välillistä ja ta- 1859

pahtuu ilmeisesti ertolin solujen tuottamien parakriinisten tekijöiden välityksellä. amanlainen tilanne vallitsee FH:n vaikutuksissa siittiöntuotantoon. FH:n reseptorit sijaitsevat ertolin soluissa, joiden vasteet FH-stimulaatioon välittyvät parakriinisten tekijöiden kautta spermatogeneesiin. Kirjallisuutta Andersson A-M, Toppari J, Haavisto A-M, ym. Longitudinal reproductive hormone profiles in infants: peak of inhibin B levels in infant boys exceeds levels in adult men. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 675 81. Bonde J P, Ernst E, Jensen T K, ym. Relation between semen quality and fertility: a population-based study of 430 first-pregnancy planners. Lancet 1998; 352: 1172 7. Chemes H E. Leydig cell dev elopment in humans. Kirjassa: Payne A H, Hardy M P, Russell L D, toim. The Leydig cell. Vienna, IL: Cache River Press 1996, s. 175 201. Dunkel L. Laskeutumaton kives mitä tutkitaan, miten hoidetaan. Duodecim 1998; 114: 319 21. Huhtaniemi I. ukupuolirauhasten hormonitoiminta ennen murrosikää. Duodecim 1978; 94: 626 32. Rolf C, Nieschlag E. enescence. Kirjassa: Andrology; Male reproductive health and dysfunction. Heidelberg; ringer Verlag 1997, s. 397 407. uominen J, Vierula M. emen quality of Finnish men. BMJ 1993; 306: 1579. Toppari J, Larsen J C, Christiansen P, ym. Male reproductive health and environmental xenoestrogens. Environ Health Perspect 1996; 104 uppl 4: 741 803. Vierula M, Niemi M, Keiski A, aaranen M, aarikoski, uominen J. High and unchanged sperm counts of Finnish men. Int J Androl 1996; 19: 11 7. JORMA TOPPARI, dosentti, uomen Akatemian vanhempi tutkija jorma.toppari@utu.fi Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 27.1.1999 ILPO HUHTANIEMI, professori Turun yliopisto, lastentaudit ja biolääketieteen laitos, fysiologia Kiinamyllynkatu 10, 20520 Turku 1860