Kirsi Sainio 14.5.2013 Kertausta varhaisesta kehityksestä Keskushermosto ja ääreishermosto: erilaistumisen pääpiirteet Toiminnallinen jakautuminen somaattiseen ja viskeraaliseen l. autonomiseen hermostoon Autonominen sympaattinen hermosto Autonominen parasympaattinen hermosto 1
Varhainen neurulaatio: kertausta Hermostolevy muodostaa solujen epätasaisen jakautumisen seurauksena ensin kourun, joka kuroutuu putkeksi Putki sulkeutuu ensin keskeltä ja lopulta päistään muodostaa keskushermoston Viimeisenä sulkeutuvat ns. anteriorinen ja posteriorinen neuropoori Hermostopienan solut erkaantuvat hermostolevystä ja aloittavat vaelluksen muodostaa ääreishermoston Sonic hedgehog signaalireitti SHH säätelee hermostoputken ventraalista identiteettiä Häiriöt aiheuttavat ventraalisen erilaistumishäiriön, vakavimmillaan holoprosenkefalian Holoprosenkefalia 2
Lumbo-sakraalinen spina bifida A. Myelocele B. Occipital encephalocele C. Spina bifida occulata Sulkeutunut hermostoputki muodostaa tulevien aivojen alueella primaarin aivorakkulan Primaarirakkula lohkoutuu useaan osaan Etu- ja keskiaivojen eriytyminen Ruutuaivojen eriytyminen Aivoepiteeli on aluksi ohut ja lohkoutuu kolmeen osaan (n. 27. kehityspäivänä): Etuaivot (forebrain, prosenkefalon), keskiaivot (midbrain, mesenkefalon), taka-aivot (hindbrain, rhombenkefalon) Nämä jakautuvat edelleen sekundäärisiksi aivorakkuloiksi(n. 32. kehityspäivä): Prosenkefalonista telenkefalon ja dienkefalon, joka jakautuu osiin (prosomeerit) Mesenkefalon ei jakaudu Rhombenkefalon eli ruutuaivot jakautuu metenkefaloniksi (rhombomeerit 1. ja 2.) ja myelenkefaloniksi (loput rhombomeerit 3.-8.) 3
Aivoalueiden erilaistuminen - säätelijät Jakautuu ja määräytyy kranio-kaudaalisesti (A ja B) sekä dorsoventraalisesti (C). Säätelijöinä paikalliset SIGNAALIKESKUKSET Istmus (keski-taka-aivojen rajapinta, FGF8) ANR - anteriorinen hermoharjanne (säätelee telenkefalonin erilaistumista, FGF8) ZLI- zona limitans intrathalmica (säätelee thalamuksen ja epithalamuksen erilaistumista, SHH) Selkäjänne, lattia- ja kattolevyt (säätelevät hermostoputken dorsaali-ventraali akselin syntymistä ja interneuroneiden syntymistä, SHH BMP, WNT) Yksinkertainen ektodermisolukko jakautuu kammioiden läheisyydessä (ventrikulaarinen kerros) Jakautuvat solut neuroblasteja, jotka vaeltavat kohti pintaa ja muodostavat varhaisia hermosolujen esiasteita Aivokuori paksuuntuu, solujen soomat asettuvat manttelikerrokseen, josta muodostuu aivojen harmaa aine Manttelikerroksesta hermojen aksonit työntyvät kohti aivokuorta marginaalikerrokseksi, joka muodostaa valkean aineen, sisältää runsaasti myeliiniä Solusykli varhaisessa hermostoputkessa: Mitoosit tapahtuvat aivokammioiden pinnalla, DNA-synteesi putken ulkoreunalla Putki paksuuntuu Myöhemmin viejähaarakkeet työntyvät ulkoreunalle 4
Osa kammioiden läheisyydessä olevista kantasoluista muodostaa glioblasteja Näistä muodostuu keskushermoston tukisolukko, astrosyytit ja oligodendrosyytit Kammioiden pintaa verhoaa ependymaalisolukerros Ependymaalisolut tuottavat aivoselkäydinnestettä ja ylläpitävät neuroblastien kantasoluja Ns. target field teoria: jos hermosolu kohtaa neurotrofiinia erittävän kohdesolun, ja sen pinnalla on troofiselle tekijälle sopiva reseptori, hermosolu säilyy 5
Phenotypic variation in Apaf-1-deficient newborns closely resembles that seen in fog embryos. Noin 80 % kaikista kehityksen aikana syntyvistä hermosoluista tuhoutuu apoptoottisesti Apoptoosia säätelevät samat geenit, jotka on alun perin löydetty sukkulamato C.elegansin solukuolemaa ohjaavina tekijöinä Merkittävin hermosolujen kuoleman säätelijä nisäkkäillä on Apaf-1 Honarpour N et al. PNAS 2001;98:9683-9687 2001 by National Academy of Sciences 1. Aivorunko yhdistää aivot ja selkäytimen rakenteellisesti ja toiminnallisesti Kraniaalihermot Rhombenkefalon (myelenkefalon, metenkefalon) muodostaa pikkuaivot (cerebellum) Aivosilta (pons; metenkefalonin jatke selkäytimeen) Mesenkefalon 2. Aivokeskukset (higher centers) Etuaivot 3. Aivokammiot Pään alueen hermot Kraniaalihermot eli pään alueen hermot 12 kpl, kaikilla lukuun ottamatta 1. (haju) ja 2. (näkö) tumakkeet aivorungossa Osa ÄÄREISHERMOSTOA Hermostopienan soluja, jotka ovat alun perin vaeltaneet määrättyjen rhombomeerien alueelta Hermottavat samassa kranio-kaudaalisessa järjestyksessä pään ja nielun alueen rakenteita 6
Kaikissa osissa näkyvissä varhaisvaiheessa sama dorsaalinen (alaarinen eli sivulevy/tuntolevy) ja ventraalinen (basaalinen eli motorinen levy) jakautuminen kuin varhaisessa selkäytimessä Aivorunko jakautuu seitsemään toiminnallisesti toisistaan eroavaan pylvääseen, jotka hermottavat eri pään alueen ganglioita Aivohermot menettävät erilaistumisen aikana jaokkeellisuutensa ja voivat sisältää sekä aistin- että liikehermosoluja Haju- ja näköhermot poikkeavat, niitä pidetään keskushermoston jatkeena Muut aivohermot ja aivohermosolmut (gangliot) ovat peräisin aivorungon eri alueilta, ruutuaivojen alueen hermostopienasta ja epibrankiaalisten plakodien soluista Brain Region Telencephalon BRAIN CENTER Diencephalon BRAIN CENTER Mesencephalon - BRAINSTEM Metencephalon - BRAINSTEM Associated Cranial Nerves Olfactory (I) - FUNCTION: SENSORY - SMELL Optic (II) FUNCTION: SENSORY -VISION Oculomotor (III) FUNCTION: MOTOR + PARASYMP. - EYES Trochlear (IV) (arises in the metencephalon but is later displaced into the mesencephalon) FUNCTION: MOTOR Trigeminal (V) (trigeminal sensory nuclei arise in the metencephalon and myelencephalon but are later displaced partly into the mesencephalon; the tri geminal motor nucleus arises in the metencephalon and remains there) FUNCTION: SENSORY+MOTOR Abducens (VI) FUNCTION: MOTOR Facial (VII) FUNCTION: SENSORY+MOTOR+PARASYMP. Vestibulocochlear (VIII) FUNCTION: SENSORY Myelencephalon - BRAINSTEM Glossopharyngeal (IX)- FUNCTION: SENSORY+MOTOR+PARASYMP: Vagus (X) FUNCTION: SENSORY+MOTOR+PARASYMP. Accessory (XI)- FUNCTION: MOTOR Hypoglossal (XII) Muodostaa taka-aivot (hindbrain), josta erilaistuvat pikkuaivot Keskuskanava, rhombus, muodostaa myöhemmin 4. aivokammion Kattolevy (roof plate) aluksi ohut, muodostuu lähinnä ependymaalisolukosta Pia mater (pehmeä kalvo) paksuuntunut ja muodostaa yhdessä ependymaalisolukon kanssa 4. aivokammion kattoon aivoselkäydinnestettä tuottavan choroid plexus -suonipunoksen Metenkefalonista peräisin olevat rhombomeerit 1. ja 2. muodostavat aivosillan (pons) ja pikkuaivot (cerebellum) Myelenkefalonista muodostuneet rhombomeerit 3.-8. erilaistuvat selkäydintä ja aivoja yhdistäväksi ydinjatkeeksi (medulla oblongata) 7
Koostuu suurelta osin valkeasta aineesta Yhdistää kehittyvän pikkuaivoalueen isoaivoihin III, IV ja V kraniaalihermojen tumakkeita DIENKEFALON VÄLIAIVOT Muodostuvat varhaisesta etuaivoalueesta (prosenkefalon), joka lohkoutuu dienkefaloniksi ja telenkefaloniksi ja pikkuaivoista Isoaivojen rakennetta ja erilaistumista tarkemmin käydään vielä läpi aistinelinten yhteydessä (näkö ja haju) sekä endokrinologian yhteydessä (hypothalamus, thalamus, epithalamus, aivolisäke) Thalamus ja hypothalamus alkavat kehittymään hypothalamisesta vaosta 5. kehitysviikolla 6. viikkoon mennessä thalamus ja epithalamus ovat erkaantuneet 10. viikolla dienkefalonista peräisin olevat rakenteet eriytyvät edelleen AIVOPUOLISKOT Aivopuoliskojen ja sivukammioiden muodostuminen Sivukammiot ovat yhteydessä 3. aivokammioon kapean kammioiden välisen aukon kautta (foramen Monroi) Sivukammioissa on choroid plexuksen haaroja, jotka tuottavat aivoselkäydinnestettä Kommissuurat yhdistävät aivopuoliskoja Isoaivot jakautuvat kahteen puoliskoon, hemisfeeriin, joita yhdistävät kommissuurat erilaistuvat melko varhain, 10-16 sikiöviikoilla. Merkittävin näistä on corpus callosum eli aivokurkiainen Aivojen kumpikin puolisko jakautuu aivojen poimuuntumisen myötä edelleen otsa-, päälaki, ohimoja takaraivolohkoihin Samalla kehittyy limbinen järjestelmä, joka muodostuu mm. limbisestä lohkosta, hippokampuksesta, fornixista (aivokaari), mammillaarikappaleesta (nisälisäke) ja mantelitumakkeesta. 8
Aivokammiot suuria, aivokuori edelleen vain yhden, kahden solukerroksen paksuinen Rhombenkefalonin kammiosta tulee 4. aivokammio, mesenkefaloniin Sylviuksen uurre (sulcus lateralis cerebri) ja keskuskanava (aquaeductus Sylvii), dienkefalonin alueelle laajenee 3. aivokammio ja telenkefalonissa sivulle laajenevat lateraaliset kammiot Kun anteriorinen neuropoori on sulkeutunut, kammiot ja selkäydinkanava täyttyvät aivoselkäydinnesteellä Primaarien ja sekundaaristen aivorakkuloiden ja aivopuoliskojen laajentuminen muodostaa aivokammiot Kammioihin kuuluvat sivukammiot aivopuoliskoissa (hemisfeerit), 3. aivokammion dienkefalonin alueella, kapea Sylviuksen nestetiehyt mesenkefalonissa ja rhomenkefalonin alueella sijaitseva 4. aivokammio Kammioihin tuottavat nestettä 4. aivokammion pohjukkaan kehittyvä choroid plexus ja ependymaalisolukko kammioiden pinnalla Kehityksen aikana kapea mesenkefalonin aivokammio (keskuskanava) siirtää aivoselkäydinnestettä 4. aivokammioon Useat eri kehityksen aikaiset häiriöt voivat johtaa kanavan tukkeutumiseen, jolloin 3. aivokammio ja sivukammiot laajentuvat Yleisyys Suomessa n. 1/500 vastasyntynyttä Hydrokefalus Normaali kasvu sikiöaikana Aivojen koko syntymähetkellä n. 25 % lopullisesta Suurin osa kasvusta perustuu hermosäikeiden myelinisaatioon Aivot saavuttavat lopullisen kokonsa n. 7 ikävuoteen mennessä Miten n. 10 miljardia-1 triljoona neuronia saavuttavat lopulliset yhteytensä, onkin sitten jo toinen kysymys Aivolohkojen kasvu ja poimuuntuminen jatkuu koko sikiökehityksen ajan Merkittävin poimuuntuminen tapahtuu kuitenkin vasta kehityksen jälkeen 9
Mikrokefalia ASPM (ABNORMAL SPINDLE-LIKE MICROCEPHALY ASSOCIATED), Drosophilan Abnormal spindle-geenin homologi, on useimmin yleisimmän autosomaalisen resessiivisen primaarin mikrokefalian taustalla. ASPM säätelee sikiön neuroblastien normaalin tumasukkulan toimintaan ja ilmentyy normaalin neurogeneesin aikana aivokuoressa Osa keskushermostoa, joka tuo ja vie hermoimpulsseja ääreishermostosta aivoille Erilaistuu hermostoputken ns. spinokaudaalisesta osasta Selkäydin Selkäydin on myös pää-häntäakselilla jaokkeellinen, selkäydin hermot lähtevät ytimestä säännöllisin välimatkoin ja yhdistyvät pareittain ääreishermoston selkäydinhermoihin etu- ja takajuuren yhdysalueella Ihmisellä näitä pareja muodostuu 31 Varhaisessa selkäytimessä (taaempana) on erotettavissa ventraalinen (vatsanpuoleinen) eli basaalinen alue ja dorsaalinen (selänpuoleinen) eli alaarinen alue. Selkäpuolella erilaistuvat takajuuren (dorsal root) selkäydingangliot, joista lähtee tuntohermorata, vatsapuolella (ventral root) erilaistuvat etujuuri ja motorinen liikehermorata 10
Ääreishermoston muodostavat somaattiset hermot ja autonomisen hermoston sympaattinen ja parasympaattinen hermosto saavat alkunsa hermostoputken selänpuoleisen vaeltavan solukon, hermostopienan, kantasoluista ÄÄREISHERMOSTO Muuntogeeninen hiirikanta, jossa lacz geenin tuottama betagalaktosidaasion saatu näkyväksi entsymaattisessa reaktiossa. Sininen väripresipitaatti näkyy soluissa, jotka ilmentävät ääreishermoston merkkimolekyyliä PERIFERIINIÄ Keskushermostorakenteet eivät ilmennä tätä geeniä. 11
enteriset gangliot dorsal ventral lateral 12
Lihakset ja liikehermoradan kehitys Pää, nielun ja raajojen lihakset ja hermotus Ensimmäiset järjestelmän solut kehittyvät jo 3. kehitysviikolla ja 9. kehitysviikolla ensimmäiset hermopäätteet saavuttavat pintaepiteelin (ihon) 22. kehitysviikosta lähtien sikiöllä on tuntoaisti (kosketus ja lämpötila) Muut tuntoaistit kehittyvät vasta syntymän jälkeen Fight and flight Sleep and eat 13
Sympaattinen neuroblastooma Peräisin hermostopienasta vaeltavista kantasoluista, jotka vaeltavat ohi selkäydinhermojaokkeiden ja sympaattisen hermorungon ventraaliselle alueelle ja suolen pinnalle Suoliston segmentaalinen aganglionoosi eli Hirschsprungin tauti johtuu näiden kantasolujen vaelluksen tai erilaistumisen häiriöstä 14