Mikrobeilla on tärkeä merkitys hyvinvoinnillemme

Seppo Meri ja Willem de Vos Suoliston mikrobit hyvässä ja pahassa 130 vuotta Theodor Escherichin jälkeen Syntymästä lähtien kehoomme alkaa kertyä suuria määriä mikrobeja. Ne muodostavat yhdyskuntia kehon eri osiin ja erityisesti suolistoon, johon kehittyy suurin mikrobien ekosysteemi. Eri mikrobien muodostamaa kokonaisuutta kutsutaan mikrobiomiksi. Sen koostumusta säätelevät mikrobien keskinäiset suhteet, immuunijärjestelmä, metaboliset tekijät, ravinto ja mikrobilääkkeet. Suolistossa immuunijärjestelmällä on erityinen haaste yrittää samanaikaisesti hillitä reaktioita normaaliflooran bakteereita vastaan ja tunnistaa mahdollisia tautia aiheuttavia patogeeneja. Mikrobiomin häiriöt liittyvät moniin tauteihin. Tulevaisuudessa näiden tautien hoitoa voitaneen tehostaa muokkaamalla mikrobiomia tai indusoimalla toleranssia suoliston kautta. Mikrobeista kertynyttä tietoa on jo sovellettu antibioottiripulin hoitoon ulosteensiirrolla tai keinotekoisesti valmistetuilla mikrobiseoksilla. Mikrobeilla on tärkeä merkitys hyvinvoinnillemme ja terveydellemme. Ne vaikuttavat elimistön aineenvaihduntaan ja säätelevät ruoansulatuskanavan yhteyksiä muun muassa maksaan ja hermostoon sekä stimuloivat immuunijärjestelmäämme. Mikrobiomit ovat tällä hetkellä erittäin aktiivisen tutkimuksen kohteena. Toimittajalta Willem de Vos edustaa mikrobiomitutkimuksessa maailman kärkeä. Onneksemme hän on asettunut Suomeen ja saanut Suomen Akatemian tutkimusprofessuurin. On suuri ilo ja kunnia päästä kirjoittamaan hänen kanssaan Duodecimin juhlanumeroon. Ihmisen immuunijärjestelmästä merkittävä osa on suolistossa, jossa runsas mikrobifloora kouluttaa sitä sekä sietämään erilaisia tekijöitä että reagoimaan tarkoituksenmukaisesti niitä kohtaan. Mekanismeja, joilla sadat erilaiset bakteerit ja immuunijärjestelmä seurustelevat keskenään, tunnetaan vielä varsin vähän. Suolen bakteerit ovat paljon muutakin kuin mukana kulkeva komposti. Vuorovaikutuksemme suolen pikkuolioiden kanssa on jatkunut miljoonien vuosien ajan ja muokannut meitä lajina. Mikrobiomin häiriöt liittyvät moniin tauteihin, joten aihe on lääketieteellisesti varsin tärkeä. Koskaan ennen emme ole häirinneet mikrobejamme yhtä paljon kuin nykyään laajakirjoisilla mikrobilääkkeillä. Hallitussa mikrobilääkkeiden käytössä onkin kaikilla lääkäreillä vielä paljon opittavaa. SEPPO MERI, immunologian vastuutoimittaja Mikrobiomin historiaa Ulosteessa olevia pieneliöitä havaitsi ensimmäisen kerran 350 vuotta sitten hollantilainen Antoni van Leeuwenhoek. Aikakauskirjan syntymävuonna 15 onnistuttiin ensimmäistä kertaa viljelemään suolistobakteereita. Niiden löytäjä oli itävaltalainen Theodor Escherich (KUVA). Hän oli pediatri ja siksi erityisen kiinnostunut mikrobiomin muodostumisesta lapsilla. Escherich eristi Bacillus coli communeksi kutsumansa kolibakteerin ja esitteli havaintonsa Münchenissä sikäläisen Morfologia ja Fysiologia -seuran kokouksessa 10.7.15 (1). Vuosi 15 oli muutenkin historiallinen, koska saksalainen Robert Koch kuvasi samoihin aikoihin kolerabasillin ja ranskalainen Louis 2091 Duodecim 2015;131:2091 8

A B C KUVA. Vuoden 15 merkittäviä tapahtumia olivat Aikakauskirja Duodecimin perustaminen, Escherichia coli- ja kolerabakteerien löytäminen ja Louis Pasteurin rokotekokeilut. A. Ensimmäisen suolistobasillin, nykyään E. coliksi kutsutun bakteerin löytäjä oli Theodor Escherich (1857 1911). Hän oli myös ensimmäinen pediatri ja erityisen kiinnostunut neonatologiasta. B. Kuuluisan muotokuvan Louis Pasteurista (1822 1895) maalasi vuonna 15 hänen ystävänsä Albert Edelfelt. Pasteur oli mikrobiologian ja immunologian uranuurtajia. Hän kehitti ensimmäisiä rokotteita ja loi pastöroinnin periaatteet. Kuvan lasiastiassa on vesikauhuviruksella infektoidun kanin selkäydintä, josta valmistettiin heikennettyä virusta sisältävä vesikauhurokote. C. Robert Koch ansioitui monella saralla, muun muassa tuberkuloosibakteerin löytäjänä. Hänen vuoden 15 saavutuksensa oli kolerabakteerin löytäminen. Pasteur teki rokotekokeiluja vesikauhuviruksella (KUVA). Escherich oli lasten infektiotautien tutkimuksen pioneeri, jota erityisesti kiinnosti neonatologia. Hänen nimensä on jäänyt mikrobiologian historiaan, koska eristetty bakteeri nimettiin Escherichia coliksi. E. coli on sittemmin toiminut koko mikrobiologian mallibakteerina, jonka avulla on tehty useimmat perustavanlaatuiset havainnot muun muassa geenitekniikan ja molekyylibiologian aloilla. Lapsia tutkiessaan Escherich myös havaitsi, että vastasyntyneiden ensiuloste, mekonium, on steriiliä. Näin ollen suoliston mikrobiflooran kehittymisen täytyy alkaa puhtaalta pöydältä. Suoliston mikrobeja on tutkittu jo 130 vuotta, ja parhaillaan ala elää uutta renessanssia. Alan tuoreimpia havaintoja on muun muassa se, että keisarileikkauksella syntyneillä lapsilla suoliston mikrobiomi kehittyy ensimmäisen elinvuoden aikana eri tavalla kuin alateitse syntyneillä lapsilla (2). Sekä synnytystavan että vajavaisen rintaruokinnan ja varhaisiässä annettujen mikrobilääkkeiden on havaittu lisäävän riskiä myöhemmän elämän ongelmiin, kuten ylipainoon ja tulehduksellisiin suolistotauteihin (3). Tämä viittaa siihen, että suoliston mikrobiomilla ja sen muutoksilla on vaikutuksia terveyteen ja jopa riskiin sairastua tiettyihin tauteihin (TAULUKKO 1) (4). Riskien havaittu lisääntyminen on kuitenkin useimmiten tilastollista, eikä selkeitä syysuhteita ole pystytty osoittamaan. Ilmeistä kuitenkin on, että normaalin immuunijärjestelmän kehittymisen kannalta suolistosta saatava monipuolinen stimulaatio on tärkeää. Yhtä tärkeää on oppia sietämään moninaista mikrobikasvustoa ilman, että sitä vastaan ylireagoidaan. Kolonisaatio varhaislapsuudessa Theodor Escherichin ajoista lähtien on pohdittu kysymystä, mistä mikrobit suoleen tulevat. Escherich pystyi osoittamaan, että bakteerit saadaan suoleen lapsen välittömästä ympäristöstä 3 24 tunnin kuluessa syntymästä. Bakteerien kirjo on laaja jo ensimmäisestä elinpäi- S. Meri ja W. de Vos 2092

västä lähtien. Sittemmin on esitetty, että äidin suolistosta voisi päästä bakteereita lapsiveteen. Koska bakteereita ei yleensä ole viljeltävissä, lienee kyse ensisijaisesti äidin bakteerien DNA:n kulkeutumisesta lapsiveteen. Vastaavasti istukasta ja sikiöstä löytyneet bakteerien geenit lienevät peräisin äidin bakteerifloorasta ilman, että niissä tapahtuu varsinaista bakteerikasvua. Normaaleista suoliston bakteereista yli puolet on eläviä ja edustaa useimpia eri bakteerityyppejä (5). Ensimmäiset bakteerit lapsi saa alateitse syntyessään äidin synnytyskanavasta eräänlaisena mikrobiomin siirtona. Myöhemmin äidin maito voi toimia bakteerien siirtäjänä ja toisaalta myös mikrobiomin muokkaajana lapsen suolistossa. Maitoperäiset tekijät suosivat lapsen suolistossa erityisesti bifidobakteerien kasvua. Myös aktinomyseettejä, bakteroideja ja proteobakteereita, kuten E. colia, ilmaantuu suolistoon varhaislapsuudessa. Suolistossa olevien bakteerien koostumusta säätelevät maidon ravintotekijät, etenkin sen sokeriyhdisteet, ja suoliston kehittyvä puolustusjärjestelmä. Antimikrobiset peptidit (defensiinit) ja proteiinit, kuten lysotsyymientsyymi ja vastasyntyneen suolistossa runsaasti esiintyvä bakteereita agglutinoiva SALSA (salivary scavenger and agglutinin) suosivat selektiivisesti bifidobakteerien ja bakteroidien kasvua (3, 6). Suurinta osaa firmikuuteista, jotka ovat tunnettuja hiilihydraattien fermentointikyvystään, ei vielä ole kovinkaan runsaasti imetettävien lasten suolistossa. Imetyksen lopettamisen jälkeen kiinteän ruoan tarjonnan alkaessa firmikuuttien kasvu alkaa kukoistaa. Suomessa tehdyt tuoreet tutkimukset osoittavat, että aikuismaisen mikrobiomin kehittyminen vie useita vuosia. Kolmen vuoden iässä lapsilla on vielä merkkejä yksilöllisen flooran periytymisestä omalta äidiltä (7). Mikrobiomin mitat Aikuisten suolistoa hallitsee monipuolinen mikrobien ekosysteemi. Eniten bakteereita, yli 10 13, on paksusuolessa. Näistä suurin osa anaerobeja, mutta seassa on myös metaania tuottavia arkkibakteereja (1 %) ja vähäinen TAULUKKO 1. Tauteja ja oireyhtymiä, joihin voi liittyä suoliston mikrobiomin häiriö. Näytön aste on kohtalainen tai hyvä, jos se on osoitettu useissa tutkimuksissa, siihen on voitu vaikuttaa mikrobiomin muokkauksella tai eläinkoemallissa (4). Tauti tai oireyhtymä Clostridium difficile -koliitti Regionaalinen enteriitti (Crohnin tauti) Haavainen paksusuolitulehdus Paksusuolisyöpä Keliakia Atooppinen ekseema Tyypin 1 diabetes Tyypin 2 diabetes Lihavuus Ärtyvän suolen oireyhtymä Alzheimerin tauti Ateroskleroosi Krooninen väsymysoireyhtymä Masennus Käänteishyljintä Lasten koliikki Parkinsonin tauti Alkoholiin liittymätön rasvamaksatulehdus Nivelreuma Näytön aste Kohtalainen tai hyvä Lievä, epävarma tai olematon määrä sieniä (alle 0,1 %). Uusien kattavien tekniikoiden (omiikkojen) avulla suolistoa on alettu tarkastella eräänlaisena piiloelimenä (8). Suoliston bakteereista on tunnistettu yli kymmenen miljoonaa geeniä. Näin ollen mikrobien geenistön kokonaisuus on suurempi kuin oman genomimme kapasiteetti (9). Toisaalta mikrobien geenien joukossa on keskenään samankaltaisia geenejä, ja omat geenimme koodaavat monimutkaisempia biologisia prosesseja. Monilla mikrobeilla on fakultatiivisesti anaerobinen aineenvaihdunta: ne elävät pääasiassa anaerobisissa oloissa mutta sietävät happea. Ne kuuluvat muutamaan runsaslukuiseen pääjaksoon: firmikuutit, bakteroidit, aktinomyseetit, proteobakteerit ja verrukomikrobit. Tunnistettujen bakteerilajien määrä lisääntyy jatkuvasti. Tähän mennessä suolistosta on kuvattu reilusti yli 1 000 bakteerilajia (10). Tehokkaiden geenitekniikoiden kehityttyä tavanomainen bakteeriviljely on jäänyt vähemmälle huomiolle. Bakteereiden viljelemisestä ei kui- 2093 Suoliston mikrobit hyvässä ja pahassa

tenkaan voida vielä kokonaan luopua, koska eläviä bakteereita tarvitaan esimerkiksi mikrobilääkeherkkyysmäärityksiin. Bakteerikantoja ja niiden kokoelmia voidaan myös käyttää korvaamaan syystä tai toisesta häiriintynyttä bakteerikasvustoa. Yksilöllinen mikrobiomi ja ravinto Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisten mikrobiomit ovat yksilöllisiä (11). Tämä on varmistunut laajoissa, lähes 10 000 henkilöä käsittävissä vertailevissa tutkimuksissa, joissa kullekin henkilölle on voitu osoittaa oman mikrobiston sormenjälki. Kaksosten ja saman perheen jäsenten mikrobistot ovat samankaltaisempia keskenään kuin puolisoiden ja ei-sukulaisten mikrobistot. Puolisoiden erilaisuus osoittaa sen, että geneettisillä tekijöillä on merkitystä mikrobiomin muodostumisessa (11, 12, 13). Suomessa on käynnissä tutkimus siitä, liittyykö äidin ja lapsen mikrobiston läheisempi samankaltaisuus varhaiseen kolonisaatioon. Aikuisikään mennessä kehittyneet mikrobiyhteisöt ovat varsin stabiileja, ja niiden koostumuksen on osoitettu pysyvän vakaana yli kymmenenkin vuotta (14). Ruokailutapojen ja ruoan koostumuksen on osoitettu vaikuttavan jonkin verran, mutta suurempia muutoksia saavat aikaan radikaalit ruokavaliomuutokset, kuten siirtyminen runsaskuituiseen tai jo lyhytaikaisestikin hyvin rasvapitoiseen ravintoon (15, 16). Kuitujen vaikutuksen on osoitettu olevan yksilöllistä. Pohjois-Skotlannissa, Belgiassa ja Suomessa tehdyissä tutkimuksissa vain osa koehenkilöistä reagoi kuituihin niin, että suoliston floora muuttui (17). On varsin mielenkiintoista, että kuitujen vaikutusta ylipainoisten koehenkilöiden kolesterolipitoisuuksien muutoksiin pystyttiin ennustamaan interventiota edeltävällä mikrobiomin analyysillä. Ruokavaliolla on havaittu olevan varsin merkittävä vaikutus mikrobistoon. Tämä on käynyt ilmi muun muassa verrattaessa afrikkalaista syntyperää olevia yhdysvaltalaisia Afrikan maaseuduilta kotoisin oleviin henkilöihin. Edellisillä riski sairastua paksusuolisyöpään on selvästi suurempi kuin jälkimmäisillä. Elegantissa kokeessa näiden geneettisesti samankaltaisten mutta täysin eri ympäristöissä eläneiden henkilöiden ruokavaliot vaihdettiin toisiinsa kahden viikon ajaksi. Yhdysvaltalaiset siirtyivät syömään kuitupitoista vähärasvaista ruokaa, ja afrikkalaiset aloittivat runsasrasvaisen ja vähäkuituisen länsimaisen ruokavalion (18). Lisääntyneeseen syöpäriskiin liittyviä paksusuolen limakalvon muutoksia todettiin afrikkalaisilla. Heidän mikrobistonsa muuttui ja tähän liittyvien butyraatin ja muiden lyhytketjuisten rasvahappojen "Bugs are better tuotanto väheni. Kokeet osoittavat, että maailman eri alueilla than drugs" nautittavilla ruokavalioilla voi olla tärkeä merkitys suoliston mikrobiomiin ja sitä kautta mahdolliseen sairastumisriskiin. Tulokset tukevat teoriaa, jonka mukaan kuitupitoinen ja vähärasvainen ravinto vaikuttavat suotuisasti paksusuolen mikrobien koostumukseen ja toimintaan. Jos asia varmistuu pitkäaikaistutkimuksissa, voitaneen suoliston mikrobiomia muokkaamalla pienentää suolisyövän riskiä. Suoliston eri mikrobit vaikuttavat toistensa elinolosuhteisiin. Kun tuhannen henkilön mikrobiomit kartoitettiin, voitiin eri bakteeriryhmien välillä todeta kytköksiä ja niille ominaisia määrien suhteita (19). Tämä viittaa spesifisten bakteerien joko toisiaan suosiviin tai estäviin ominaisuuksiin. Yhden bakteerilajin määrän muuttuminen voi siten vaikuttaa koko mikrobiston koostumukseen muuttamalla bakteeriryhmien välisiä suhteita. Monissa yhteyksissä tähän on viitattu hieman epäselvällä termillä dysbioosi. Merkittävää on, että muutokset mikrobiston määrien suhteissa voivat toimia vaaran merkkeinä suolistoperäisten tautien varhaisvaiheissa (20). Mikrobiomia ja sen muutoksia tutkimalla voidaankin jossain määrin ennustaa riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen, paksusuolisyöpään, suoliston tulehdustauteihin tai ärtyvän suolen oireyhtymään (21, 22). Mikrobiomianalyysin merkitystä tulee jatkossa selvittää kliinisillä tutkimuksilla ja verrata tuloksia muihin käytettyihin merkki- S. Meri ja W. de Vos 2094

aineisiin, kuten kalprotektiiniin ja ulosteen veren määrittämiseen. Ulosteen mikrobiomitutkimusta voitaneen käyttää myös spesifisten hoitojen vaikutusten ennustamiseen tai seurantaan. Esimerkiksi kalliin TNF-alfa-sytokiininsalpaajahoidon vaikutuksen regionaalista enteriittiä (Crohnin tauti) sairastavien potilaiden hoitoon on havaittu riippuvan siitä, millainen potilaiden mikrobiomi oli ennen hoitoa (23). Huolimatta näistä lupaavista löydöksistä on kuitenkin epätodennäköistä, että heterogeenisten mikrobistojen kokonaisuuksia tutkimalla pystyttäisiin tekemään laajempia merkittäviä kliinisiä päätelmiä potilaiden ennusteista tai hoitovasteista. Näihin tarvitaan tarkempaa tietoa tauteihin spesifisesti liittyvistä muutoksista. Ulosteensiirto ja uuden sukupolven hoidot Mikrobiomit voivat muuttua ja joutua epätasapainoon eri sairauksissa. Tätä voitaneen käyttää hyväksi tiettyjen tautien diagnostiikassa ja hoitoja suunniteltaessa. Ulosteensiirrolla on pyritty hoitamaan yhä useampia tauteja (24, 25). Siinä esimerkiksi perheenjäseneltä tai muulta terveeltä henkilöltä otetaan ulostetta, joka siirretään potilaalle paksusuolen tähystyksessä hänelle ensin tehdyn suolentyhjennyksen jälkeen (TAULUKKO 2) (25, 26, 27, 28). TAULUKKO 2. Tauteja, joita on hoidettu ulosteensiirroilla. Vertaileva tai kaksoissokkotutkimus Viite Toistuvat Clostridium difficile -infektiot (26) Metabolinen oireyhtymä (27) Regionaalinen enteriitti (Crohnin tauti) (25) Muuhun näyttöön perustuvat hoidot Haavainen paksusuolitulehdus, ärtyvän suolen oireyhtymä Lyhytsuolioireyhtymä, krooninen väsymysoireyhtymä Mikrobilääkkeiden aiheuttama mikrobiston epätasapaino Mikrobeilla on merkitystä metabolisen oireyhtymän kehittymisessä. Viite (28) Ulosteensiirron on osoitettu olevan erityisen tehokas Clostridium difficile -infektion hoidossa (29). Hollannissa tehdyissä tutkimuksissa ulosteensiirto tehtiin pohjukaissuolen kautta. Vertailemalla vankomysiinihoitoa, vankomysiiniä yhdistettynä suolentyhjennykseen sekä suolentyhjennystä yhdistettynä ulosteensiirtoon todettiin jälkimmäisen yhdistelmän olevan ainoa, joka tehosi suurimpaan osaan C. difficile -infektiota sairastavista potilaista. Suolentyhjennyksellä päästiin eroon C. difficile -bakteereista, ja luovuttajan ulosteen avulla saatiin lisätyksi koehenkilöiden mikrobiomin monimuotoisuutta. Bacteroidetes-ryhmän bakteerien ja muiden kuin C. difficile -ryhmän klostridien osuudet lisääntyivät. Päätelmä puolsi ulosteensiirtoa: bugs are better than drugs (26). Seurantatutkimuksessa todettiin, että potilaille oli osittain palautunut C. difficile -infektion aikaista bakteerikasvustoa, mutta tämän lisäksi heille oli kehittynyt terveen flooran tapainen mikrobien verkosto, joka pysyi vielä useita kuukausia siirron jälkeen. Ulosteensiirtojen positiiviset vaikutukset ovat merkittävin osoitus suoliston mikrobiomin vaikutuksesta paitsi suolistotauteihin, myös eräisiin yleistauteihin, erityisesti tyypin 2 diabetekseen. Lihavuuteen ja insuliiniresistenssiin liittyy normaalia suppeampi suoliston mikrobiomin monimuotoisuus. Tyypin 2 diabeetikoilla on todettu normaalia vähemmän voihappoa tuottavia bakteereita. Voihapon tuotannon väheneminen viittaa kyvyttömyyteen pilkkoa pitkäketjuisia rasvahappoja lyhyemmiksi. Suoliston bakteerit toimivat näin metabolisen elimen tapaisesti auttaessaan ravinnon sulatuksessa ja normaalin metabolisen tasapainon ylläpidossa. Muutoksia suoliston mikrobifloorassa tavataan jo nuorilla henkilöillä, joiden riski sairastua tyypin 2 diabetekseen on lisääntynyt. Sekä eläimillä että ihmisillä tehdyt ulosteensiirtointerventiot tukevat ajatusta suoliston mikrobien osuudesta tyypin 2 diabeteksen kehittymisessä. Terveeltä luovuttajalta saadun ulosteen vaikutusta tutkittiin kaksoissokkokokeilla vertailemalla sitä potilaan oman ulosteen vaikutukseen. Näin pystyttiin osoit- 2095 Suoliston mikrobit hyvässä ja pahassa

Ydinasiat Kaikilla ihmisillä on oma yksilöllinen mikrobiominsa, jonka koostumus säilyy melko vakiona. Mikrobiomia muuttavat erityisesti mikrobilääkkeet ja muutokset ravinnossa. Mikrobilääkkeiden vaikutukset voivat olla pitkäaikaisia. Kuitupitoisen ja vähärasvaisen ruoan suotuisat vaikutukset aineenvaihduntaan välittyvät osittain mikrobiomin kautta. Hyödylliset suolen mikrobit auttavat esimerkiksi tulehdusta ja immunologisia reaktioita hillitsevien lyhytketjuisten rasvahappojen tuotannossa. tamaan, että mikrobeilla on merkitystä metabolisen oireyhtymän kehittymisessä. Epätasapainossa olleen tilanteen korjasi vain terveeltä luovuttajalta saatu bakteerikasvusto, jolla pystyttiin parantamaan potilaan insuliiniherkkyyttä (27). Myös haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille tehdyt ulosteensiirrot ovat auttaneet potilaita pysymään remissiossa. Osittaista, jonkin verran heikompaa vastetta saatiin myös potilaan oman ulosteen siirrolla, mikä saattoi selittyä mikrobiston eroilla ennen ja jälkeen siirron. Kroonisen tai toistuvan C. difficile -infektion hoidossa ulosteensiirrosta on jo tullut käypää hoitoa. Hoitoa rajoittavia tekijöitä ovat sen nykyinen antotapa paksusuolen tähystyksessä ja vielä epäselvät vaikutusmekanismit. Myöskään parhaita ulosteen säilytystapoja ja turvallisuutta kaikilla potilailla ei ole pystytty laajasti selvittämään. Kunkin luovuttajan mikrobiomi on aina hänelle tyypillinen, eikä se välttämättä kaikissa tilanteissa olekaan toiselle henkilölle sopiva. Tämän vuoksi on pyritty kehittämään synteettisiä mikrobiomeja, joissa siirrettävän materiaalin koostumus tunnetaan (28). Menestyksekkäitä kokeiluja on jo tehty C. difficile -infektion hoidossa (30, 31). Muiden tautien hoidot eivät kuitenkaan ole näin suoraviivaisia. Niissä täytyisi pystyä ottamaan huomioon potilaalle ominainen normaali mikrobisto. Tähän pyritään selvittämällä tarkemmin niitä muutoksia, joita onnistunut ulosteensiirto saa aikaan (28). Tähän perustuvia hoitoja ja erityisesti hyviä yksittäisiä bakteerilajeja pyritään tutkimaan ja löytämään. Terveelle mikrobistolle tyypillisiä bakteereja ovat muun muassa Akkermansia muciniphila ja Faecalibacterium prausnitzii (32, 33). Akkermansian on hiirikokeissa osoitettu kykenevän estämään ruokavaliolla aikaansaatua lihavuutta ja siihen liittyvää tulehdusta sekä voimistamaan immunologista tulehdusta estävien säätelijä- T-solujen aktiivisuutta (34). Vaikutukset perustuvat bakteerin kykyyn vahvistaa suoliston seinämän solujen rakennetta ja estää niiden läpi tapahtuvaa bakteerirakenteiden vuotoa (35). Myös F. prausnitzii stimuloi säätelijä-t-soluja ja hillitsee siten suoliston tulehdusreaktioita. Päämekanismiksi arvellaan ravinnon kuiduista pilkkoutuneiden immunosuppressiivisten lyhytketjuisten rasvahappojen kuten butyraatin ja propionaatin tuotantoa. Nämä ja eräät muutkin bakteerikannat vaikuttavat lupaavilta mahdolliseen terapeuttiseen käyttöön häiriintyneen suoliston mikrobiomin tasapainon korjaamiseksi. Lopuksi Suoliston mikrobiomi alkaa kehittyä syntymän jälkeen ja sopeutuu kullekin henkilölle yksilölliseksi ja suhteellisen vakaana pysyväksi kokoelmaksi lukuisia eri bakteereita. Ravinnolla ja mikrobilääkkeiden käytöllä on merkittävä vaikutus suoliston mikrobiomin koostumukseen. Mikrobit kouluttavat suoliston ja kehon immuunijärjestelmää olemaan reagoimatta harmittomia bakteereita vastaan. Toleranssi todennäköisesti kattaa laajemmankin kirjon antigeeneja estämällä autoimmuunireaktioiden ja allergioiden syntyä. Häiriöt suoliston bakteerien tasapainossa tai yksittäisten toksiineja tuottavien baktee rien liikakasvut saattavat aiheuttaa sairauksia. Tilannetta voidaan tasapainottaa suolentyhjennyksellä ja terveeltä henkilöllä tehdyllä S. Meri ja W. de Vos 2096

ulosteensiirrolla, jota on käytetty esimerkiksi C. difficile -bakteerin aiheuttamassa pitkittyneessä infektiossa. Lievemmissä muodoissa mikrobiston muokkausta voi yrittää ravinnon muutoksilla, esimerkiksi lisäämällä kuituja ruokavalioon. SEPPO MERI LT, immunologian professori (oik.) WILLEM DE VOS Akatemiaprofessori (vas.) Immunobiologian tutkimusohjelma, tutkimusohjelmayksikkö ja Bakteriologian ja immunologian osasto Haartman-instituutti, Helsingin yliopisto SIDONNAISUUDET Seppo Meri: Apuraha (HUS-EVO-rahoitus, Sigrid Juséliuksen säätiö, Stockmann-säätiö) Willem de Vos: Apuraha (Suomen Akatemia, Hollannin tieteellinen tutkimusjärjestö, Euroopan Tutkimusneuvosto) SUMMARY Structure and function of intestinal microbiota in health and disease 130 years after Theodor Escherich Since early life we are colonized by developing communities of microbes that dominate our body in great numbers. In the intestinal tract they constitute the largest microbial ecosystem close to our heart: our microbes inside. Recent studies have shown that these microbes, collectively termed microbiota, are essential for our health through interacting with our gut, gut-liver and gut-brain axis, and our immune system. Hence this contribution deals with these aspects and provides an overview of the structure and function of the microbiota as well as the impact on future therapies ranging from fecal transplantations to the use of a synthetic microbiome. 2097 Suoliston mikrobit hyvässä ja pahassa

KIRJALLISUUTTA 1. Shulman ST, Friedmann HC, Sims RH. Theodor Escherich: the first pediatric infectious diseases physician? Clin Infect Dis 2007;45:1025 9. 2. Bäckhed F, Roswall J, Peng Y, ym. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe 2015;17:690 703. 3. Nylund L, Satokari R, Salminen S, de Vos WM. Intestinal microbiota during early life - impact on health and disease. Proc Nutr Soc 2014;73:457 69. 4. de Vos WM, de Vos EA. Role of the intestinal microbiome in health and disease: from correlation to causation. Nutr Rev 2012;70(Suppl 1):S45 56. 5. Ben-Amor K, Heilig H, Smidt H, Vaughan EE, Abee T, de Vos WM. Genetic diversity of viable, injured, and dead fecal bacteria assessed by fluorescence-activated cell sorting and 16S rrna gene analysis. Appl Environ Microbiol 2005;71:4679 89. 6. Reichhardt MP, Jarva H, de Been M, ym. The salivary scavenger and agglutinin in early life: diverse roles in amniotic fluid and in the infant intestine. J Immunol 2014;193:5240 8. 7. Nylund L. Early life intestinal microbiota in health and in atopic eczema. Väitöskirja. Turun yliopisto 2015. 8. Zoetendal EG, Rajilić-Stojanović M, de Vos WM. High-throughput diversity and functionality analysis of the gastrointestinal tract microbiota. Gut 2008; 57:1605 15. 9. Li J, Jia H, Cai X, ym. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat Biotechnol 2014;32:834 41. 10. Rajilić-Stojanović M, de Vos WM. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev 2014;38:996 1047. 11. Zoetendal EG, Akkermans AD, Akkermansvan Vliet W, de Visser JA, de Vos WM. The host genotype affects the bacterial community in the human gastrointestinal tract. Microb Ecol Health Dis 2001; 13:129 34. 12. Tims S, Derom C, Jonkers DM, ym. Microbiota conservation and BMI signatures in adult monozygotic twins. ISME J 2013; 7:707 17. 13. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, ym. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009;457:480 4. 14. Rajilić-Stojanović M, Heilig HG, Tims S, Zoetendal EG, de Vos WM. Long-term monitoring of the human intestinal microbiota composition. Environ Microbiol 2012 Oct 15 [Epub ahead print]. 15. Salonen A, de Vos WM. Impact of diet on human intestinal microbiota and health. Annu Rev Food Sci Technol 2014;5:239 62. 16. David LA, Maurice CF, Carmody RN, ym. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014;505:559 63. 17. Korpela K, Flint HJ, Johnstone AM, ym. Gut microbiota signatures predict host and microbiota responses to dietary interventions in obese individuals. PLoS One 2014;9:e90702. 18. O Keefe SJ, Li JV, Lahti L, ym. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat Commun 2015;6:6342. 19. Lahti L, Salojärvi J, Salonen A, Scheffer M, de Vos WM. Tipping elements in the human intestinal ecosystem. Nat Commun 2014;5:4344. 20. de Vos WM, Nieuwdorp M. Genomics: a gut prediction. Nature 2013;498:48 9. 21. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, ym. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 2013;498:99 103. 22. Zeller G, Tap J, Voigt AY, ym. Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer. Mol Syst Biol 2014; 10:766. 23. Kolho KL, Korpela K, Jaakkola T, ym. Fecal microbiota in pediatric inflammatory bowel disease and its relation to inflammation. Am J Gastroenterol 2015; 110:921 30. 24. Smits LP, Bouter KE, de Vos WM, Borody TJ, Nieuwdorp M. Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation. Gastroenterology 2013;145:946 53. 25. Rossen NG, MacDonald JK, de Vries EM, ym. Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroenterology: a systematic review. World J Gastroenterol 2015;21:5359 71. 26. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, ym. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013;368:407 15. 27. Vrieze A, van Nood E, Holleman F, ym. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143:913 6. 28. de Vos WM. Fame and future of faecal transplantations developing nextgeneration therapies with synthetic microbiomes. Microb Biotechnol 2013; 6:316 25. 29. Mattila E, Uusitalo-Seppälä R, Wuorela M, ym. Fecal transplantation, through colonoscopy, is effective therapy for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2012;142:490 6. 30. Tvede M, Rask-Madsen J. Bacteriotherapy for chronic relapsing Clostridium difficile diarrhoea in six patients. Lancet 1989;1:1156 60. 31. Petrof EO, Gloor GB, Vanner SJ, ym. Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: RePOOPulating the gut. Microbiome 2013;1:3. 32. Belzer C, de Vos WM. Microbes inside from diversity to function: the case of Akkermansia. ISME J 2012;6:1449 58. 33. Miquel S, Martín R, Rossi O, ym. Faecalibacterium prausnitzii and human intestinal health. Curr Opin Microbiol 2013;16:255 61. 34. Everard A, Belzer C, Geurts L, ym. Crosstalk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls dietinduced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:9066 71. 35. Reunanen J, Kainulainen V, Huuskonen L, ym. Akkermansia muciniphila adheres to enterocytes and strengthens the integrity of the epithelial cell layer. Appl Environ Microbiol 2015;81:3655 62. S. Meri ja W. de Vos 2098