22. Psykoosien hoitoon tarkoitetut lääkeaineet Psykoosien hoitoon tarkoitetut lääkeaineet Psykooseilla tarkoitetaan vakavia ielenterveydellisiä häiriöitä, joille on yhteistä todellisuudentajun vaikea-asteinen vääristyinen. Psykoottisia häiriöitä tavataan erityisesti skitsofreniassa ja sitä uistuttavissa oireyhtyissä. Tyyppillisiä oireita ovat harhaluulot, aistiharhat ja hajanainen tai katatoninen käytös. Antipsykoottiset lääkeaineet (neuroleptit) vähentävät psykoosipotilaiden harhaluuloja ja ahdistuneisuutta. Kliinisesti tärkeipiä aineryhiä ovat fentiatsiinin ja tioksanteenin johdokset sekä butyrofenonit (ks. kuvat 22-1 22-3). Tään lisäksi on joukko perinteisistä antipsykoottisista lääkeaineista vaikutuksiltaan jossain äärin poikkeavia ns. epätyypillisiä neuroleptejä. Psyykkisten sairauksien yleisiä piirteitä sekä psyykenlääkkeiden terinologiaan liittyviä seikkoja on selvitetty tietoruudussa L22a. Fentiatsiinin johdokset Taulukko 22-1. Antipsykoottiset lääkeaineryhät ja eräitä yleisesti käytettyjä antipsykoottisia lääkeaineita. Historiaa Fentiatsiini syntetisoitiin jo 1800-luvulla, ja sitä käytettiin atolääkkeenä 1930-luvulla. Sillä ei ole ainittavia keskusherostovaikutuksia. Antihistaiiniaine proetatsiini, joka syntetisoitiin 1940-luvun alussa, todettiin sedatiiviseksi, utta sillä ei ole spesifisiä vaikutuksia psyykkisiin tiloihin. Sen johdoksena syntetisoitiin Ranskassa 1952 klooriproatsiini, jonka antihistaiinivaikutukset todettiin heikoiksi. Sen sijaan sillä huoattiin olevan hyvin onia uita vaikutuksia, joista yös nii neurolepti johtuu. Synnyttäättä ataksiaa ja häärtäättä tajuntaa klooriproatsiini aiheutti välinpitäättöyyttä ulkoaailan ärsykkeitä kohtaan ja vähensi aggressiivisuutta ja psykootorista aktiivisuutta. Hyvin pian pystyttiin osoittaaan, että vaikutus skitsofreniassa ja uissa psykooseissa oli uutakin kuin epäspesifinen sedaatio: voidaan puhua antipsykoottisista vaikutuksista. Klooriproatsiinin jälkeen on syntetisoitu onia fentiatsiinin johdoksia, utta illään niistä ei ole kyetty osoittaaan periaatteessa erilaisia vaikutuksia. Sen sijaan eri vaikutusten keskinäisissä suhteissa on suuria eroja. Hyvin fentiatsiinin johdosten kaltaisia ovat tioksanteenin johdokset. Butyrofenonit, kuten haloperidoli ja elperoni, poikkeavat rakenteeltaan fentiatsiinin johdoksista, utta uistuttavat niitä suuresti vaikutuksiltaan. Sen sijaan dibentsodiatsepiinijohdos klotsapiini ja ahdollisesti eräät uut uudet psykoosilääkkeet eroavat vaikutuksiltaan edelläainituista klassisista antipsykoottisista lääkeaineista. Klotsapiini luokitellaankin ns. epätyypilliseksi antipsykoottiseksi lääkeaineeksi. Ryhä Fentiatsiinit Tioksanteenit Butyrofenonit Bentsaidit Epätyypilliset Lääkeaine Klooriproatsiini Levoeproatsiini Proatsiini Tioproperatsiini Tioridatsiini Perisiatsiini Flufenatsiini Perfenatsiini Tsuklopentiksoli Klooriprotikseeni Flupentiksoli Haloperidoli Melperoni Sulpiridi Aisulpiridi Klotsapiini Risperidoni Sertindoli Olantsapiini Ketiapiini Tsiprasidoni 363
Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet reserpiini Vaikutusekanisiltaan fentiatsiinin johdoksista poikkeava aine on reserpiini, jota käytettiin lyhyen aikaa psykoosien hoidossa. Sen sukuisia luonnon alkaloideja on käytetty Intiassa vuosisatoja, utta aine tuli länsiaisen lääketieteen tietoisuuteen vasta 1954. Fentiatsiinin johdokset syrjäyttivät sen kuitenkin parean tehonsa, helpoan ohjattavuutensa ja vähäisepien sivuvaikutustensa takia. Rakenne 10-substituutti alifaattiset piperidiini piperatsiini Kuva 22-1. Eräiden fentiatsiinin johdosten rakenteen ja vaikutusten suhde. Fentiatsiinin johdosten olekyylin ydin on kolirengas, jonka uodostavat rikin ja typen yhteen sitoat bentseenirenkaat. Rakennetta voidaan odifioida uuttaalla lähinnä kahden teholle välttäättöän substituutin, typpeen liittyvän sivuketjun ja aseassa 2 olevaan hiileen liittyvien radikaalien, rakennetta. Aseassa 10 olevaan typpeen liittyvän sivuketjun luonteen ukaan fentiatsiinijohdokset jaetaan koleen ryhään: alifaattisiin, piperidiinijohdoksiin ja piperatsiinijohdoksiin (kuva 22-1). Alifaattiset ja piperidiinijohdokset ovat suunnilleen yhtä potentteja aineita. Niille ovat tyypillisiä elko vahva epäspesifinen sedatiivisuus erityisesti hoidon alussa sekä suhteellisen vahvat autonoiset vaikutukset. Niitä voiakkaapien piperatsiinijohdosten antipsykoottiseen vaikutukseen ei liity erkittäviä sedatiivisia eikä autonoisia sivuvaikutuksia. Niiden tehoa ei kuitenkaan ole voitu osoittaa suureaksi kuin klooriproatsiinin. 364
22. Psykoosien hoitoon tarkoitetut lääkeaineet Myös C 2 -substituutti on välttäätön antipsykoottiselle vaikutukselle. Aineet, joista tää puuttuu (esi. proatsiini), ovat lähinnä epäspesifisesti sedatiivisia. Klooriproatsiinissa substituutti on -Cl. Tätä potentian vaikutuksen tuo ukanaan esi. -CF 3. Myös useita uita substituutteja on kokeiltu (esi. -OCH 3, -SCH 3, -COCH 3 ); näiden välillä on kvantitatiivisia eroja utta ainittavia kvalitatiivisia etuja ei ole saavutettu. Sähköisesti negatiivisen 2-substituutin olennainen vaikutus lienee 10-sivuketjun vetäinen epäsyetriseen asentoon, niin että typen etäisyys bentseenirenkaasta tulee saaksi kuin dopaiinissa. 2-substituutti Keskusherostovaikutukset ja vaikutusekanisi Klooriproatsiinin ja uiden antipsykoottisten lääkeaineiden aiheuttaa tyypillinen vaikutus potilaassa, saoin kuin koe-eläiissä, on ns. neuroleptinen oireyhtyä. Sille ovat tyypillisiä spontaanin aktiivisuuden väheneinen, eotionaalinen välinpitäättöyys ja aggressiivisuuden väheneinen ilan näihin liittyviä ataktisia ja hypnoottisia tai anesteettisia vaikutuksia. Näin ne eroavat esi. barbituraattien kaltaisista unilääkkeistä: pieninä annoksina yös unilääkkeet saavat aikaan sedaatiota, utta annosta suurennettaessa seuraavat ataksia ja liikkeiden hallintavaikeudet (vrt. alkoholihuala), sitten uni, anestesia ja lopulta syvä tajuttouus ja kooatila. Psykoottiset oireet, kuten hallusinaatiot ja harhaluulot, vähenevät klooriproatsiinilla vähitellen, ja pitkään hoitaatta olleilla potilailla antipsykoottisen vaikutuksen ileneiseen voi kulua kuukausiakin. Useilla psykoosilääkkeillä (erityisesti fentiatsiinin alifaattisilla ja piperidiinijohdoksilla) on yös epäspesifisiä sedatiivisia vaikutuksia, utta nää eivät ole antipsykoottisen vaikutuksen edellytys. Sedatiivinen vaikutus tulee ili paitsi väsyttävänä ja siten levottoan potilaan hoidossa toivottunakin vaikutuksena varsinkin hoidon alussa, yös saanaikaisten unilääkkeiden, alkoholin ja kipulääkkeiden vaikutuksen voiistuisena. Sedatiivinen vaikutus enee usein ohi uutaan viikon kuluessa. Toisilla aineilla, erityisesti piperatsiinijohdoksilla, ei ainittavia sedatiivisia vaikutuksia ole. Vaikka välinpitäättöyys ulkoaailasta huonontaa suorituskykyä eräissä psykologisissa testeissä, ei älyllisen suorituskyvyn ole testeissä havaittu heikentyneen. Eläinkokeissa tyypillinen vaikutus on ehdollisten refleksien, erityisesti välttäisrefleksien, estyinen. Tällöin esi. rotta, joka on opetettu pakeneaan sähköiskusta varoittavan valo- tai äänierkin jälkeen, ei enää välitä varoituksesta. Epäiellyttävää ärsykettä eli itse sähköiskua se kuitenkin pakenee. Ehdottoat refleksit toiivat siis noraalisti. On epäselvää, onko tää testi suoranaisesti yhteydessä antipsykoottiseen vaikutukseen, utta sitä on yleisesti käytetty uusien johdosten testaaiseen. Suuri annos neuroleptiä aiheuttaa koe-eläiille katalepsian. Se on tila, jossa eläin pysyy liikkuattoana epätavallisessa asennossa. Se on tarkoin erotettava skitsofreniapotilailla joskus tavattavasta katatoniasta, joka on taudista johtuva tila. neuroleptinen oireyhtyä sedatiiviset vaikutukset ehdolliset refleksit ja katalepsia 365
Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet vaikutustasot dopaiiniradastot basaaligangliot dopaiinireseptorit libiset alueet ja korteksi Klooriproatsiini näyttää vaikuttavan keskusherostossa useilla tasoilla varsin oniin välittäjäainejärjesteliin. Se salpaa. dopaiinireseptoreita, α-adrenergisiä reseptoreita, uskariinireseptoreita ja serotoniinireseptoreita. Antihistaiinivaikutus on elko vähäinen huoliatta proetatsiinin läheisestä sukulaisuudesta. Näitä vaikutuksia esiintyy useiilla fentiatsiinijohdoksilla, utta ne painottuvat hiean eri lailla yhdisteittäin (kuva 22-1). Antipsykoottisten vaikutusten kannalta tärkeinä pidetään erityisesti dopaiinia estäviä vaikutuksia. Muiden reseptorivaikutusten katsotaan osallistuvan ainakin sivuvaikutusten syntyyn, utta niillä on erkitystä yös keskusherostovaikutusten säätelyssä (esi. tioridatsiini). Tärkeitä vaikutuskohteita näyttävät olevan aivojen dopaiiniradastot, joista keskeisiä ovat nigrostriataalinen, tuberoinfundibulaarinen, esolibinen ja esokortikaalinen dopainerginen rata (ks. tietoruutu L22b). Eniten on tutkittu vaikutuksia basaaliganglioihin ja hypotalaukseen. Basaaliganglioissa klooriproatsiini sitoutuu postsynaptisiin dopaiinireseptoreihin ja estää niiden toiintaa. Tää näkyy. siten, että dopaiinin aineenvaihdunta (turnover) lisääntyy kopensatorisesti, dopaiinin vaikutus adenylaattisyklaasiin estyy ja suuret annokset aiheuttavat Parkinsonin tautia uistuttavan tilan. Parkinsonin taudissa dopaiinineuronien on todettu tuhoutuneen, joten saanlainen oireyhtyä näyttää seuraavan, johtuipa dopaiinireseptorien stiulaation puute dopaiinin puutteesta tai reseptorien salpautuisesta. Koska sitoutuinen dopaiinireseptoreihin (erityisesti reseptorialatyyppi D 2 ) korreloi erinoaisesti antipsykoottiseen vaikutukseen utta sitoutuinen uihin reseptoreihin ei, onet tutkijat katsovat dopaiinireseptorien salpauksen antipsykoottisten lääkkeiden vaikutusekanisiksi (ks. tietoruutu L22b). Tätä tukevat yös skitsofreniapotilailla tehdyt positronieissiotoografiatutkiukset (PET), jotka osoittavat kaikkien käytössä olevien neuroleptien salpaavan 70 90 % striatuin D 2 -dopaiinireseptoreista. Nykyään on opittu tunteaan ainakin viisi ihisen dopaiinireseptorialatyyppiä, joita kutakin koodaa oa geeninsä. Osa antipsykoottisista aineista salpaa sekä D 1 - että D 2 -reseptoreita, utta osa yksinoaan D 2 -reseptoreita. D 1 -reseptorien erkitystä ei tarkkaan tunneta. Lisäksi hiljattain löydetyt uudet dopaiinireseptorialatyypit (D 3 -, D 4 - ja D 5 -reseptorit) saattavat osallistua antipsykoottisen vaikutuksen syntyyn. Terapeuttisesti toivottu vaikutus ei kohdistune basaaliganglioiden dopaiinireseptoreihin, vaan libisen ja kortikaalisen systeein vastaavanlaisiin reseptoreihin (D 3 -, D 4 - ja D 5 - reseptoreita on suhteellisesti eneän juuri näillä aivoalueilla). Siksi on pyritty rakenneaktiivisuustutkiuksin löytäään aineita, jotka salpaisivat esolibisten ja esokortikaalisten ratojen dopaiinireseptoreita voiakkaain kuin basaaliganglioiden reseptoreita eivätkä siten aiheuttaisi ekstrapyraidaalioireita hoitoannoksina käytettäessä. Tässä ei toistaiseksi ole kovin hyvin onnistuttu. 366
22. Psykoosien hoitoon tarkoitetut lääkeaineet Antipsykoottiset aineet, jotka aiheuttavat uita harvein ekstrapyraidaalioireita (. klotsapiini ja tioridatsiini), ovat usein yös antikolinergisiä ja saattavat siten epäsuorasti poistaa niiden oasta dopainergisia reseptoreita salpaavasta vaikutuksesta johtuvaa parkinsonisia (vrt. luku 28). Antipsykoottisten aineiden terapeuttisille vaikutuksille ei yleensä kehity toleranssia pitkänkään hoidon aikana, vaikka. parkinsonisille kehittyy. Libisten ja nigrostriataalisten ratojen toiinnan välillä on todettu vastaavia eroja yös biokeiallisen toleranssin kehittyisessä. Hypotalausvaikutukset näkyvät lähinnä sivuvaikutuksina, jotka johtuvat ehkä osin dopainergisten, osin noradrenergisten reseptorien salpautuisesta. Esierkiksi prolaktiinineritystä estävien hypotalaaisten dopaiinineuronien vähentynyt vaikutus johtaa prolaktiininerityksen lisääntyiseen ja galaktorreaan. Myös verenpaineen laskun selittää osaksi keskusheroston verenpainetta säätelevien ekanisien toiinnan häiriintyinen. Klooriproatsiini ja piperatsiinijohdokset ovat yös tehokkaita antieeettejä. Tää vaikutus johtuu aivorungon keoreseptorialueen dopainergisten reseptorien salpauksesta. antikolinerginen vaikutus hypotalaus oksennuskeskus Farakokinetiikka Fentiatsiinin johdokset ieytyvät tyydyttävästi suun kautta otettuina, utta injektiolla saavutetaan selvästi suurepi pitoisuus. Tää johtuu aineiden etaboliasta aksassa (alkureitin etabolia). Yksilöittäinen vaihtelu on yös huoattavan suuri. Useiat antipsykootit sitoutuvat runsaasti plasan proteiiniin (90 99 %). Näennäinen jakaantuistilavuus on suuri (10 40 l/kg). Klooriproatsiini eliinoituu pääosin etaboloitualla; tavallisiat reitit ovat hydroksylaatio, sulfoksidaatio ja deetylaatio sekä hydroksylaatiotuotteiden glukuronidikonjugaatio. Metaboliitteja eräät niistä aktiivisia on kuitenkin lukuisia, ja niiden eritys eliistöstä voi kestää viikkoja tai kuukausia. Kanta-aineen eliinaation puoliintuisaika on vaihteleva, keskiäärin noin 30 tuntia. Vaihtelevan hyötyosuuden ja yksilöllisen etabolianopeuden takia antipsykootteja on pyritty äärittäään plasasta. Ns. radioreseptorienetelät ittaavat lääkevaikutusta reseptoriin, ja siten niillä saadaan tietoa kanta-aineen ja ahdollisten aktiivisten etaboliittien yhteisestä vaikutuksesta. Pitoisuusääritysten kliininen erkitys on toistaiseksi vähäinen, koska terapeuttisista pitoisuuksista on vähän luotettavaa tietoa. ieytyinen jakautuinen eliinaatio Sivuvaikutukset Fentiatsiinijohdosten akuutti yrkyllisyys on vähäinen, ja niitä on käytetty hyvinkin suurina annoksina. Suurin terapeuttinen indeksi on 367
Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet sentraaliset ekstrapyraidaaliset hypotalaaiset autonoiset reseptorit uskariinireseptorit spesifisillä piperatsiinijohdoksilla. Tärkeiät sivuvaikutukset voidaan jakaa keskusherostoperäisiin, autonoisiin ja allergisiin oireisiin. Sentraalisista sivuvaikutuksista tärkein on parkinsonisi, joka johtuu dopaiinireseptorien salpauksesta ja jota suuria annoksia käytettäessä tavataan elkein kaikilla johdoksilla. Se on kuitenkin erityisen tyypillinen piperatsiinijohdoksille. Tyypillisiä oireita ovat vapina, jäykkyys ja akinesia sekä syljen valuinen. Tää saattaa johtua nieleisvaikeuksista. Myös uita ekstrapyraidaalioireita tavataan, esierkiksi pakkoliikkeitä kuten akatisiaa (istuispelkoa, jolle on tyypillistä kyvyttöyys pysyä hiljaa paikallaan), tortikollista (kaulalihaskrappeja) ja silän lihasten spaseja. Kaulan ja kasvojen alueiden pakkoliikket ovat yös ahdollisia antieeetteinä käytettävien dopaiinireseptoreita salpaavien lääkkeiden käytön yhteydessä. Erityisesti vanhoilla potilailla ilenee pitkän hoidon jälkeen yös ns. tardiivia dyskinesiaa, johon liittyy stereotyyppisiä tahattoia liikkeitä (. suun ja kasvojen liikkeitä). Sen ehkäisy on tärkeää, koska sitä ei voida parantaa antikolinergisillä lääkkeillä kuten parkinsonisia, vaan antikolinergit päinvastoin pahentavat sitä. Se lienee eräänlainen reseptorisupersensitiivisyystila ja edellyttää lääkeannoksen pienentäistä vähitellen. Myös akatisian toteainen on käytännössä tärkeää eikä sitä saa sekoittaa perustautiin ahdollisesti liittyvään levottouuteen. Akatisian syntyekanisi on epäselvä. Yleensä diatsepaain kaltaiset lääkkeet tai β-salpaajat vähentävät oiretta. Antikolinergisten lääkeaineiden vaikutus sen sijaan on vähäinen. Usein akatisian paras hoito on annoksen vähentäinen. Hypotalauksen toiintojen salpautuisesta saattaa seurata galaktorreaa, gynekoastiaa, kuukautiskierron uutoksia ja uita endokriinisiä häiriöitä. Verenpaineen lasku on osittain peräisin yös hypotalauksesta. Vaikutukset autonoiseen herostoon vaihtelevat johdoksittain. Kiusallisipia ovat sivuvaikutukset verenkiertoon. Ortostaattinen hypotensio on tavallista etenkin hoidon alussa; se perustunee α-reseptorivaikutuksiin sekä ileisesti osin sentraalisiin vaikutuksiin. Klooriproatsiini ja uut alifaattiset sekä piperidiinijohdokset ovat elko tehokkaita α-reseptorien salpaajia. Sivuvaikutus on piperatsiinijohdoksilla selvästi vähäisepi kuin klooriproatsiinilla. Tää perustunee piperatsiinijohdosten heikkoon α-salpausvaikutukseen annoksina, jotka ovat antipsykoottisia. Toisin kuin antipsykoottista vaikutusta kohtaan, tälle sivuvaikutukselle kehittyy ainakin osittainen toleranssi. Kolinergisia reseptoreita salpaavia vaikutuksia on yös, utta ne ovat α-salpausta vähäisepiä. Antikolinergiset vaikutukset ovat voiakkaiat piperidiinijohdoksilla, kuten tioridatsiinilla. Sivuvaikutuksina esiintyy siten yös tyypillisiä antikolinergisiä sivuvaikutuksia, esi. sydäentykytystä, suun kuivuista ja uetusta. Varsinkin intoksikaatioiden yhteydessä tulee näiden yhdisteiden antiko- 368
22. Psykoosien hoitoon tarkoitetut lääkeaineet linerginen vaikutus uistaa. Tioridatsiini on sydäntoksinen ja se voi aiheuttaa EKG-uutoksia jo hoitoannoksina. Seksuaalitoiintojen häiriöitä, kuten ejakulaation estyistä, ei voida selittää yksin α- salpauksella. Sentraaliset ja autonoiset sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia, allergiset sen sijaan eivät. Siksi allergisten oireitten iletessä aineen käyttö tulee kokonaan lopettaa. Sivuvaikutuksista pelätyipiä ovat luuydinvauriot. Agranulosytoosi on suhteellisen harvinainen, utta lievepiä uutoksia valkosoluissa voi iletä etenkin hoidon alussa. Melko tavallinen sivuvaikutus (2 4 %) on obstruktiivinen ikterus, joka johtunee sapen viskositeetin lisääntyisestä ja kolestaasista. Ihottuia tavataan noin 5 %:lla potilaista; ne voivat olla joko nokkosihottuaa ja deratiittia tai valolle kehittyvästä yliherkkyydestä johtuvia auringonpolttaia (erityisesti klooriproatsiini). Pitkään jatkuneen käytön seurauksena on todettu yös epänoraalia pigentaatiota iholla ja verkkokalvolla (erityisesti tioridatsiini) sekä kornean saentuia. Antipsykoottihoidon aikana noin 0,5 %:lle potilaista kehittyy pahanlaatuinen neuroleptioireyhtyä. Siihen liittyy 10 %:n kuolleisuus. Sen patofysiologiaa ei tunneta riittävästi. Keskeisiä löydöksiä ovat lihasjäykkyys, nieleisvaikeudet, hyperteria, takykardia, seeruin kreatiinifosfokinaasin lisääntyinen ja leukosytoosi. Potilaan neuroleptihoito on lopetettava välittöästi, ja tehohoitoyksikössä alennetaan kehonläpöä kylähoidolla ja korjataan neste- ja suolatasapainoa. Brookriptiini vastustaa dopaiiniagonistina neuroleptien vaikutuksia, ja saanaikaisesti annettu dantroleeni vähentää läöntuotantoa relaksoialla lihaksia perifeerisesti. allergiset luuydinvauriot ikterus ihottuat aligni neuroleptioireyhtyä Tioksanteenin johdokset Klooriprotikseeni eroaa klooriproatsiinista vain siinä, että bentsyylirenkaita yhdistävät rikki ja hiiliatoit eivätkä rikki ja typpi (kuva 22-2). Oinaisuuksiltaan se vastaa läheisesti klooriproatsiinia. Myös siitä on johdettu piperatsiinijohdoksia kuten klooriproatsiinistakin, ja niille ovat tyypillisiä voiakas antipsykoottinen ja antieeettinen vaikutus ja taipuus aiheuttaa ekstrapyraidaalioireita. Tään ryhän aineiden sivuvaikutuksina ei tavata pigentaatiota eikä sarveiskalvon saentuia. Butyrofenonin johdokset Butyrofenonien tyyppiaine on haloperidoli (kuva 22-3), joka on varsin laajasti käytetty antipsykoottinen lääkeaine. Vaikka se poikkeaa rakenteeltaan fentiatsiinin johdoksista, se uistuttaa vaikutuksil- haloperidoli 369
Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet Kuva 22-2. Tioksanteenin johdoksia. sivuvaikutukset uut taan läheisesti piperatsiinijohdoksia. Se on hyvin potentti aine sekä antipsykoottina että antieeettinä. Haloperidoli salpaa D 2 -dopaiinireseptoreita kuten uutkin neuroleptit, joten sen vaikutusekanisi lienee saa. Sen α-reseptoreita ja uskariinireseptoreita salpaava vaikutus on vähäinen. Sivuvaikutuksista tunnetuiat ovat ekstrapyraidaalioireet, ja niitä ilenee varsin usein kuten fentiatsiinin ja tioksanteenin piperatsiinijohdoksillakin. Haloperidolin sedatiiviset ja autonoiset vaikutukset ovat vähäisiä, utta prolaktiinin eritys lisääntyy hoidon aikana. Allergisia sivuvaikutuksia tavataan harvoin. Melperonin dopaiinireseptoreita salpaava vaikutus on tavanoaista lyhytaikaisepi, ja tää ehkä vähentää ekstrapyraidaalioireiden esiintyistodennäköisyyttä. Saoin elperonin prolaktiinineritystä lisäävä vaikutus on vähäisepi kuin tyypillisten psykoosilääkkeiden. Paitsi skitsofrenian hoidossa, butyrofenonin johdoksia, esi. droperidolia, on käytetty. anestesiologiassa pahoinvoinnin estoon sekä yös ns. neuroleptianalgesiassa yhdessä analgeetin kanssa. Bentsaidit sulpiridi Bentsaidijohdos sulpiridi vaikuttaa vain tiettyihin D 2 -reseptorien alauotoihin. Pieninä annoksina (100 400 g) sulpiridi salpaa lähinnä presynaptisia dopaiinireseptoreita, jolloin dopaiinivaikutus synapsiraossa lisääntyy. Tällöin sulpiridilla on antidepressiivistä vaikutusta. Isoina annoksina (600 800 g) sulpiridi salpaa 370
22. Psykoosien hoitoon tarkoitetut lääkeaineet yös postsynaptisia dopaiinireseptoreita, jolloin voi iletä ekstrapyraidaalioireita ja elko voiakasta prolaktiinineritystä. Sulpiridin sedatiiviset ja autonoiseen herostoon kohdistuvat sivuvaikutukset ovat vähäisiä. Sulpiridin johdos aisulpiridi vaikuttaa sulpiridia eneän presynaptisiin dopaiinireseptoreihin, ja se on käytössä eräissä aissa etenkin skitsofrenian ns. negatiivisten oireiden (passiivisuus, sosiaalinen eristäytyinen y.) hoidossa. Kuva 22-3. Butyrofenonin johdoksia. Epätyypilliset antipsykoottiset lääkeaineet Hoitovaste klassisiin psykoosilääkkeisiin on epätyydyttävä noin 30 %:lla kroonisista skitsofreniapotilaista. Lisäksi sivuvaikutuksia. otoriikkaan on elko runsaasti, osa vakavia, kuten tardiivi dyskinesia. Siksi on pyritty kehittäään antipsykoottisia aineita, jotka olisivat teholtaan parepia ja haitoiltaan siedettäväpiä. Näitä kutsutaan usein epätyypillisiksi antipsykoottisiksi aineiksi, ikä voidaan ääritellä eri tavoin. Epätyypillisten antipsykoottien kehittelylinjoja voidaan erottaa ainakin neljä: 1) selektiiviset dopaiinireseptorien alatyyppejä (D 1, D 2, D 3 ja D 4 ) salpaavat aineet, 2) osittaiset D 2 -reseptorin agonistit, 3) ei-dopainergiset aineet; ne vaikuttavat etenkin serotonergiseen järjestelään (esi. 5-HT 2 -reseptoreita salpaavat lääkeaineet ja 5- HT 3 -reseptorin antagonistit kuten ondansetroni), tai yös glutaaatti- ja GABA-järjestelään, sekä 4) D 2 -reseptorin salpaus yhdistettynä erilaiseen salpausvaikutukseen uissa reseptoreissa; kirjoon vaikutusekanisit 371
Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet klotsapiinin teho sivuvaikutukset agranulosytoosi uut neurokeia risperidoni voivat kuulua esi. D 1 -reseptori, 5-HT 2A - ja 5-HT 2C -reseptorit, 1 α- adrenergiset reseptorit ja eri uskariinireseptorialatyypit. Ileisesti epätyypillinen vaikutusprofiili voidaan saada aikaan useaalla kuin yhdellä ekanisilla. Toistaiseksi näyttää kuitenkin siltä, että parhaat tulokset on saatu viieksi ainitulla periaatteella, kun erilaisia vaikutuksia yhdistyy sopivalla tavalla (esi. klotsapiini). Epätyypillisten antipsykoottien keskeisenä kliinisinä oinaisuutena pidetään hyvän antipsykoottisen tehon ohella ekstrapyraidaalioireiden ja horonaalisten vaikutusten vähäisyyttä. Epätyypillisten antipsykoottien tyyppiaine on klotsapiini. Klotsapiini on lisäksi ainoa atyyppinen antipsykootti, jonka teho on luotettavasti osoitettu yös osalla sellaisista potilaista, joille uut hoitokeinot ovat osoittautuneet hyödyttöiksi. Vakavien verenkuvaan kohdistuvien sivuvaikutusten vuoksi klotsapiinin käyttö rajoittuu kuitenkin vain ns. hoidolle resistentteihin potilaisiin tai potilaisiin, jotka eivät siedä perinteisiä neuroleptejä. Merkittävän agranulosytoosiriskin (n. 1:100) vuoksi klotsapiinihoito edellyttää verenkuvan säännöllistä seurantaa. Yleisiä sivuvaikutuksia ovat väsyys, painon nousu ja lisääntynyt syljeneritys. Etenkin hoidon alussa voi olla hypotensiota. Sen sijaan ekstrapyraidaalisia oireita esiintyy huoattavasti harvein kuin uita antipsykootteja käytettäessä, eikä tardiiviadyskinesiaa ole lainkaan raportoitu kirjallisuudessa. Klotsapiini ei liioin lisää prolaktiinin eritystä ihisessä. Klotsapiini sitoutuu hanakasti usean alatyypin serotoniinireseptoreihin (esi. 5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT 7 ), α-reseptoreihin, uskariinireseptoreihin ja dopaiinin D 4 -reseptoriin, utta sillä on elko vaatiaton affiniteetti dopaiinin D 1 - ja D 2 -reseptoreihin. Useiiten klotsapiini salpaa näitä reseptoreita, utta agonistisiakin vaikutuksia on kuvattu. eräisiin uskariinireseptorin alatyyppeihin. PET-tutkiuksissa klotsapiini iehittää terapeuttisina annoksina vain 40 60 % striatuin D 2 -reseptoreista toisin kuin perinteiset neuroleptit. Heikko D 2 -reseptorien salpausvaikutus saattaa jo sinänsä selittää vähäisiä ekstrapyraidaalisia sivuvaikutuksia. On kuitenkin edelleen epäselvää, itkä oinaisuudet ovat erkittäviä klotsapiinin terapeuttisten vaikutusten ja toisaalta esi. otoristen sivuvaikutusten vähäisyyden taustalla. Risperidonin vaikutusekanisi lienee saanaikainen D 2 - ja 5- HT 2C -reseptorien salpaus kuten klotsapiinillakin. Risperidoni salpaa yös α-adrenergisiä reseptoreita, utta siltä puuttuvat. klotsapiinille tyypilliset vaikutukset uskariini- ja histaiinireseptoreihin. Risperidonin antipsykoottinen teho on haloperidolin luokkaa, utta se aiheuttaa tavanoaisina hoitoannoksina (2 4 g) yleensä väheän ekstrapyraidaalioireita kuin haloperidoli. Tosin kliinisissä kokeissa on käytetty varsin suuria haloperidoliaannoksia (10 15 g/vrk). Risperidonin sedatiivinen vaikutus on vähäinen. 372
22. Psykoosien hoitoon tarkoitetut lääkeaineet Uusina epätyyppillisinä antipsykootteina kliiniseen käyttöön tulleita lääkeaineita ovat olantsapiini ja sertindoli. Ne aiheuttavat harvoin ekstrapyraidaalioireita hoitoannoksin käytettyinä, ja yös tardiivin dyskinesian riski niitä käytettäessä on vähäinen. Olantsapiini on elko sedatiivinen ja sen histaiini- ja serotoniinivaikutuksiin liittyy huoattavaa painon nousua osalla potilaista. Sertindoli ei ole sedatiivinen ja ekstrapyraidaalivaikutukset ovat harvinaisia isoillakin annoksilla. Sertindoli voi pidentää QT-aikaa sydäessä, kuten eräät uutkin psyykenlääkkeet. Sertindolin kohdalla tään iliön kliinistä erkitystä selvitetään, ja siksi se on tällä hetkellä saatavissa vain erityisluvalla. Muita uusia antipsykootteja ovat. ketiapiini ja tsiprasidoni, joita odotetaan arkkinoille lähiaikoina. olantsapiini ja sertindoli Valisteita Psykoosilääkkeiden kliininen käyttö Psykoosien hoidossa ei ole pystytty vakuuttavasti osoittaaan, että ikään psykoosilääke olisi olennaisesti klooriproatsiinia tehokkaapi skitsofrenian ns. positiivisten oireiden (hallusinaatiot eli aistiharhat ja deluusiot eli harhaluulot) hoidossa, eikä liioin, että tietty neurolepti olisi erityisen tehokas tietyissä tiloissa (klotsapiini on poikkeus joidenkin uulle hoidolle resistenttien skitsofreniapotilaiden hoidossa sekä uutkin epätyypilliset antipsykootit ns. negatiivisten oireiden hoidossa). Myös psykoosilääkkeiden kohdalla on tarkoin erotettava teho (efficacy) ja voiakkuus (potency). Voiakkuus äärää tarvittavan annoksen, ja se vaihtelee suuresti aineittain. Lisäksi eri ryhien tyypillisillä sivuvaikutuseroilla on suuri erkitys. Alifaattisten ja piperidiinijohdosten sedatiivisuus voi olla haitta utta yös toivottu oinaisuus. Haluttaessa välttää kardiovaskulaarisia haittoja vain lievästi autonoiseen herostoon vaikuttavat piperatsiinijohdokset, butyrofenonit, sulpiridi ja olindoni lienevät parhaita. Jos potilaalla on aksavaurio, butyrofenonit saattavat olla fentiatsiineja turvallisepia, saoin tietysti, jos potilaalla on todettu allergia jollekin fen-tiatsiinin johdokselle. Tioridatsiini sopii, jos ekstrapyraidaalioireiden riski on tavallista suurepi (esi. vanhukset). Tällöin taas on varottava liiallista antikolinergista vaikutusta. Usein joudutaan kokeusperäiseen valintaan, ja valistetta täytyy vaihtaa hoidon aikana. Tällöin eri ryhien oinaisuuksien tunteinen antaa valinnalle luotettavan perustan. Usean neuroleptin saanaikainen käyttö ei yleensä tuo ukanaan etuja. Hoito aloitetaan suhteellisen pienin annoksin (esi. 25 50 g klooriproatsiinia kolesti vuorokaudessa), ja annosta suurennetaan seuraavina päivinä tarpeen ukaan. Koska useiat aineet Alifaattiset johdokset Chlorproazinu, klooriproatsiini (Klorproan, Klorproan ebon ) Levoeproazinu, levoeproatsiini (Levozin, Nozinan ) Proazinu, proatsiini (Sparine ) Piperidiinijohdokset Dixyrazinu, diksyratsiini (Esucos ) Periciazinu, perisiatsiini (Neulactil ) Thioridazinu, tioridatsiini (Melleril, Orsanil ) Piperatsiinijohdokset Fluphenazinu, flufenatsiini (Pacinol, Siqualone Decanoat inject ) Perphenazinu, perfenatsiini (Peratsin, Peratsin Dekanoaatti inject, Peratsin Enantaatti inject ) Prochlorperazinu, proklooriperatsiini (Steetil ) Tioksanteenin johdokset Chlorprothixenu, klooriprotikseeni (Cloxan, Truxal ) Flupentixoly, flupentiksoli (Fluanxol, Fluanxol-Depot inject ) Zuclopenthixolu, tsuklopentiksoli (Cisordinol, Cisordinol Depot inject, Cisordinol-Acutard inject ) Butyrofenonit Haloperidolu, haloperidoli (Serenase ) Melperonu, elperoni (Buronil, Melpax ) Droperidolu, droperidoli (Dehydrobenzperidol ) Muut Clozapinu, klotsapiini (Clozapine Alphara, Froidir, Leponex ) Sulpiridu, sulpiridi (Supriu ) Risperidonu, risperidoni (Risperdal ) Olanzapinu, olantsapiini (Zyprexa ) 373
Keskusherostoon vaikuttavat lääkeaineet ahdistuneisuushäiriöt uut pahoinvointi ovat elko pitkävaikutteisia, on anto kerran päivässä saanut viie aikoina jalansijaa. Vaikutus potilaan oireistoon ilenee vähitellen. Psykoosipotilaan oireista lievittyvät ensiäisinä levottouus ja unettouus (keskiäärin 1 2 viikossa), sitten pelkotilat ja eristäytyneisyys (3 5 viikkoa) ja viieisenä harhaluulot ja harha-aistiukset (4 8 viikkoa). Pitkäaikaishoitoa varten on eräistä antipsykooteista pitkävaikutteisia estereitä, joita annetaan injektiona 1 4 viikon välein. Öljyäinen esteri ieytyy ja hydrolysoituu hitaasti, joten plasaan saadaan tasainen ja vara pitoisuus. Vaikutusajan pituus on suhteessa käytetyn rasvahapon hiiliketjun pituuteen. Tällä hetkellä enantaatti-, dekanoaatti- tai palitaattiestereitä on seuraavista antipsykoottisista aineista: perfenatsiini, flufenatsiini, pipotiatsiini, haloperidoli, flupentiksoli ja tsuklopentiksoli. Valisteiden farakologisena etuna on. alkureitin etabolian välttäinen lihakseen annettaessa, jolloin kokonaisannosta voidaan vähentää. Myös epäsäännöllisen lääkkeenoton ja liika-annon vaaraa voidaan vähentää. Haittoja ovat injektioon liittyvät käytännön hankaluudet ja paikallinen kipu, joiden vuoksi injektiohoito epäonnistuu keskiäärin 5 10 %:lla potilaista. Annoksen nopea uuttainen on yös vaikeaa, ja pitkäaikaisen hoidon loputtua lääkevaikutus voi kestää kuukausia. Eräissä ahdistuneisuushäiriöissä käytetään yös pieniä annoksia antipsykoottisia aineita. Tällainen vaihtoehto tulee kyseeseen toisinaan, kun vaste anksiolyyttihoitoon on huono tai kun riippuvuuden ja väärinkäytön riski on suuri. Sivuvaikutusten riski on kuitenkin erkittävästi suurepi kuin bentsodiatsepiineilla. Myös vanhusten levottouus- ja paranoidisten oireiden hoidossa neurolepteistä voi olla hyötyä, saoin kuin orgaanisissa aivohäiriöissä ja toksisten aineiden aiheuttaissa levottouustiloissa. Neuroleptit ovat vasta-aiheisia parkinsonisissa ja ne poistavat levodopan vaikutukset. Neuroleptejä käytetään yös lukuisissa soaattisissa sairauksissa oireenukaiseen hoitoon. Oksennuksia ja pahoinvointia ne estävät etenkin, jos syy on keiallinen (ureia, lääkeaineet). Ne tehoavat yös leikkauksen tai sädehoidon jälkeen ilenevään pahoinvointiin. Usein antieeettinä käytettäviä aineita ovat droperidoli, klooriproatsiini, proklooriperatsiini ja tietyyliperatsiini. Hoidon tulee olla hyvin lyhytaikainen. Matkapahoinvointiin neuroleptit tehoavat yleensä huonosti. Harvinaisia käyttöaiheita ovat huiaus ja vaikea nikottelu. Fentiatsiinin johdoksia käytetään yös kutinan hoitoon, utta lähinnä vain niitä, joilla on yös voiakas antihistaiinivaikutuksia (proetatsiini). Erkka Syvälahti ja Jaro Hietala 374