Kivun käsitteistöä Kipulääkkeet: opioidit euforisoivat analgeetit Esa Korpi esa.korpi@helsinki.fi Lääketieteellinen tiedekunta, Biolääketieteen laitos, farmakologia n akuutti kipu (fysiologinen) biologinen hälytyssignaali, hoitona lepo ja oireiden vähentäminen n krooninen kipu (nosiseptiivinen, neuropaattinen, idiopaattinen) sisältää yleensä kipumekanismien muutoksia n nosiseptiivinen kipu (analgeetit usein tehokkaita) n kudosvaurio lähtökohtana (hermosto OK) n TULE-sairaudet, iskeemiset sairaudet, viskeraaliset kivut, syöpäkivut, joissa ei hermokompressiota n neuropaattinen kipu (parempia kipulääkkeitä tarvitaan!) n afferentit säikeet, selkäytimen takasarven tai aivojen kivunvälitysmekanismit vaurioituneet tai toimivat väärin n sensoriikan puutos/muutos n idiopaattinen (aik. psyykkinen) kipu, etiologia tuntematon n kipupoliklinikat, kokeiltu yleensä jo useita lääkkeitä How opioids affect the activity of brainstem efferent neurons? (Melnikova, 2010) (Fields, Nat Revs Neurosci 2004) Opioid receptor subtypes: Mu (µ) [MOP, MOR, OP3] Delta (δ) [DOP, DOR, OP1] Kappa (κ) [KOP, KOR, OP2] (N/OFQ [NOP, ORL1, OP4]) Acute effects of µ- opioid receptor activation: Presynaptic (inhibition of transmitter release; usually disinhibition) Naltrexone works as an antagonist adenylate cyclase K + -channels Ca 2+ -channels and postsynaptic (hyperpolarisation) (Fields, Nat Revs Neurosci 2004) 1
Analgesia Spinaalinen Trigeminaalinen Supraspinaalinen Autonomiset refleksit Yskänrefleksin heikkeneminen Ortostaattinen hypotensio Mahanesteen erityksen väheneminen Hengitysfunktion heikkeneminen Pahoinvointi ja oksentelu Mioosi Endokriiniset vaikutukset Vasopressiinin erityksen esto Hormonaaliset vaikutukset Vaikutukset käyttäytymiseen Motorinen jäykkyys Opioidien vaikutukset ja aivoalueet Takasarven laminat I ja II N. trigeminuksen substantia gelatinosa talamustumakkeet, PAG, RVM, striatum, VTA? Aivohermotumakkeet ja locus coeruleus " " Nucleus tractus solitarius, parabrakiaalinen tumak. Area postrema, aivorungon oksennuskeskus Superiorinen colliculus, pretektaaliset tumakkeet Aivolisäkkeen takalohko Hypotalamuksen infundibulum ja tumakkeet Amygdala, nucleus stria terminalis, hippocampus, isoaivokuori, med. talamus, nucleus accumbens Striatum Opioidiagonisteja ja euforisoivia analgeetteja Loperamidi Ripulilääke, ei analgeettinen, ei euforis. (Dekstropropoksifeeni) Lievät kivut, käyttö lopetettu PKV-a, Lh Kodeiini Yhdistelmävalmisteissa, yskään PKV-t, Lh Tramadoli, tapentadoli Kohtalaiseen kipuun PKV-a, Lh Buprenorfiini Kovempaan kipuun, riippuvuuden h. PKV-a, Lh Morfiini Kovaan kipuun H, Lh Oksikodoni, Kovaan kipuun H, Lh hydromorfoni Metadoni Kovaan kipuun, riippuvuuden hoito H, Lh Fentanyyli, alfentaniili, sufentaniili, remifentaniili Neuroleptiseen analgesiaan, kroonisen kivun hoitoon H, Lh Kaavio portaittaisesta kivunhoidosta; mukaeltu WHO:n mallista. (Kalso ym. 2004) Kodeiini n 3-metyylimorfiini, n. 10% demetyloituu morfiiniksi (CYP 2D6) n CYP 2D6 puutos 5-10% => ei tehoa; jotkut masennusja psykoosilääkkeet estävät CYP 2D6 n erittäin nopeilla metaboloijilla (5-10%) vaikutukset voimistuvat! n Yskänlääkkeissä ja tulehduskipulääkkeiden kanssa yhdistelmissä n Sivuvaikutukset yleensä rajoittavat tehoa n Ummetus, väsymys, pahoinvointi, oksentelu, hengityksen lamaus Tramadoli n Hyötyosuus n. 70% p.o., eliminaation t½ n. 6 t n CYP 2D6 metabolia (vrt. kodeiini) => demetyloitunut aktiivinen metaboliitti heikkoteohoinen µ-opioidiagonisti n Interaktioita: teho ja toksisuus riippuvat CYP aktiivisuudesta n Vaikutukset vain osittain estettävissä opiaattiantagonisteilla, ei tehoa opioidien vieroitusoireisiin n Myös NA ja 5-HT kuljetusproteiinin estoa => ei MAO-estäjien kanssa (varoaika 14 vrk), ja varoen SSRI-lääkkeiden kanssa n Keskivaikean kivun hoitoon, ja kroonisen kivun hoitoon vähäisemmän riippuvuuspotentiaalin vuoksi n Huimaus, suun kuivuminen, pahoinvointi, väsymys, vähäinen hengityslama Tapentadoli n µ-opioidireseptorien agonisti, heikompi δ ja κ affiniteetti n Maksassa konjugaatio, renaalinen eritys, eliminaation t½ n. 4 t n Ei kineettisiä interaktioita? n Vaikutusmekanismina myös NAT kuljetusproteiinin estoa, ei voimakasta SERT estoa n Ei MAO-estäjien tai serotonergisten lääkkeiden kanssa n Vaikutukset estettävissä opioidiantagonisteilla ja α2- antagonisteilla n Keskivaikean ja vaikean kivun hoitoon, myös kroonisen kivun ja neuropaattisen kivun hoitoon n Riippuvuuspotentiaali? n Vähemmän GI haittavaikutuksia kuin oksikodonilla 2
Buprenorfiini n oripaviinijohdos n käytetään sublinguaalisesti, parenteraalisesti tai transdermaalisesti n korkea affiniteetti opioidireseptoreihin, osittainen agonisti-vaikutus µ-reseptoreissa, antagonisti κ-res. NOP eli nosiseptiini-reseptorin agonismi rajoittaa vaikutusta n vaikutusten katto 3-5 mg/vrk ja kesto ad 8 t n huimaus, pahoinvointi, oksentelu, väsymys n hengityslamaa, jonka antagonistit poistavat vain osaksi n väärinkäyttöä ja riippuvuutta esiintyy, varsinkin jos annostellaan i.v. n agonistivaikutuksensa vuoksi ei indusoi voimakkaita vieroitusoireita opiaattiriippuvaisille Buprenorfiinin interaktiot Metaboliset interaktiot: kaikki CYP 3A4 estäjät, kuten atsoli-sienilääkkeet, HIV-proteaasiinhibiittorit, makrolidiantibiootit nostavat pitoisuutta 3A4 induktorit? bentsodiatsepiinit, varsinkin midatsolaami? Dynaamiset interaktiot: bentsodiatsepiinit (synergistinen vaikutus hengitysdepressioon esim. midatsolaamin kanssa) alkoholi muut sedatiiviset ja anesteettiset lääkkeet Morfiini n Fenantreenialkaloidi, eristetty oopiumista n µ-opioidireseptorien agonisti, vaikutuksissa yksilöllistä vaihtelua n hyötyosuus n. 15-60% p.o., subkutaanisesti imeytyy paremmin; aivoihin pääsee vain pieni osa (1-2%), tehokas myös intratekaalisesti n morfiini-6-glukuronidi (M6G) aktiivinen analgeettinen metaboliitti, voi kumuloitua munuaisinsuffisienssissa n päämetaboliitti M3G aktivoi (mikro)gliasoluja ja on nosiseptiivinen? n kutina, väsymys, ummetus, pahoinvointi, oksentelu, hikoilu, mioosi, dysforiaa/euforiaa/hallusinaatioita, hengityslama n keuhko- ja sappivaivat Oksikodoni n Hyötyosuus n. 50% p.o. n Demetyloituu CYP 2D6 välityksellä, metaboloituu myös 3A4 välityksellä => teho ja interaktiot n Käytetty Suomessa varsinkin leikkausten jälkeisessä kivunlievityksessä, mutta tehokas lääke myös pitkäaikaisten voimakkaiden kiputilojen hoidossa n Ei ole aktiivinen intratekaalisesti annosteltuna (metaboliitti oksimorfoni aktiivinen?) n Vähemmän hallusinaatioita ja painajaisia kuin morfiinilla Metadoni n difenyylipropyyliamiinijohdos n Hyötyosuus 50-85% p.o. n Eliminaation (CYP 3A4, 2D6, 1A2) t½ pitkä n. 24 t, osa muuttumattomana virtsaan => interaktiot n Vaikutusaika vain n. 6 t n Käytetään kivunhoidossa, varsinkin neuropatioissa, ja opiaattiriippuvaisten korvausja ylläpitohoidossa n Vieroitusoireet vähäisemmät kuin morfiinilla, ainakin osaksi hitaamman eliminaation vuoksi n NMDA reseptorien antagonisti => voi vähentää toleranssia ja riippuvuutta Metadonin interaktiot Metaboliset interaktiot: CYP 3A4 estäjät nostavat pitoisuutta, kuten atsolisienilääkkeet, HIV-proteaasi-inhibiittorit, makrolidiantibiootit, jotkut masennuslääkkeet 3A4 induktorit vähentävät pitoisuutta (esim. rifampisiini vaatii metadoniannosten tuplaamisen) Dynaamiset interaktiot: alkoholi ja muut sedatiiviset ja anesteettiset lääkkeet 3
Fentanyyli (alfentaniili, sufentaniili, remifentaniili) n Petidiiniryhmän uusia potentteja johdoksia, fenyylipiperidiinijohdos n Lyhyt vaikutusaika => leikkausten aikaiseen (Katchman et al. JPET 2002) Morfiinin kaltaisten opioidien rakenteita kivunlievitykseen ja suurina annoksina ns. neuroleptisessa analgesiassa ja anestesiassa n kroonisen kivun hoitoon fentanyyliä laastarimuodossa (vaikutuksen alkuun 12 t, kesto ad 72 t), jolloin sivuvaikutukset (sedaatio, ummetus) saattavat jäädä vähäisemmiksi kuin morfiinilla Basic mechanisms of tolerance to and dependence on chronic morphine 6 Nalmefeeni, antagonisti µ- ja δopioidireseptoreissa, osittainen agonisti κ-reseptoreissa (Nestler, 2004) Akuutti vaikutus Vieroitusoire Analgesia Kipu ja ärtyisyys Opioidien akuutit vaikutukset ja vastaavat vieroitusoireet Hengityslama Hyperventilaatio Euforia Dysforia ja masennus Rentoutuminen, sedaatio, uni Hermostuneisuus, insomnia Anksiolyysi Pelokkuus, arkuus Hypotensio Hypertensio Ummetus Ripuli Mioosi Mydriaasi Hypotermia Hypertermia Opioidien aiheuttama suolen toiminnan häiriö Farmakologinen vaikutus - vähentynyt mahalaukun motiliteetti ja tyhjentyminen Kliininen vaikutus - ohutsuolen propulsion väheneminen - lisääntynyt esofageaalinen refluksi - imeytymisen viivästyminen - paksusuolen propulsion väheneminen - vatsan pullistuminen - lis. suolen segmenttien ei-propulsiivinen supistuminen - spasmit, vatsakrampit ja kipu - Oddin sfinkterin supistuminen - sappikoliikki, epigastrinen kipu - lis. anaalisfinkterin tonus ja heikentynyt vaste rectumin laajentumiselle - heikentynyt kyky tyhjentää suoli - vähentynyt eritys mahalaukussa, sapessa, haimassa ja suolessa - lisääntynyt veden imeytyminen suolen sisällöstä - ulostemassan kovettuminen Vähentynyt lipido Spontaani ejakulaatio Perifeerinen vasodilataatio Viluisuus, kananliha Eritteiden kuivuus Lakrimaatio, vuotava nenä n. 50%:lla opioideja saavista potilaista ummetus niin suurena haittana, että lääkitystä on muutettava (Pappagallo, Am J Surgery 2001) 4
Suolen seinämän hermoverkostot Opioidien aiheuttaman ummetuksen hoito, tarvittaessa laksatiivihoidon lisänä Metyylinaltreksoni, sc injektiona joka toinen päivä - antagonisti jää periferiaan, ei pääse aivoihin Oksikodoni + naloksoni, po depot tabletti 12 t välein - antagonisti naloksoni jää vaikuttamaan GIkanavaan, tehokas ensikierron metabolia (vain parin % hyötyosuus) Enormous pharmacological possibilities in the modulation of dorsal horn neurons? 5