Asikloviiri (alun perin asykloguanosiini) patentoitiin

Virologia Viruslääkkeet ja käytännön lääkäri Timo Vesikari ja Jorma Paavonen Viruslääkkeet ovat tulleet 1990-luvulla bakteerilääkkeiden rinnalle käytännön lääkärin hoitoarsenaaliin. Avohoidossa viruslääkkeiden käyttö kohdistuu pääasiassa herpesryhmän virusinfektioihin, joista tärkeimpiä ovat genitaaliherpes ja vyöruusu. Asikloviiri on viruslääkkeiden penisilliini: kapeakirjoinen, tehokas ja turvallinen. Uusien johdosten valasikloviirin ja famsikloviirin etuina ovat parempi imeytyvyys ja suurempi biologinen hyötyosuus. Asikloviiri (alun perin asykloguanosiini) patentoitiin v. 1976 ja julkistettiin seuraava na vuonna (Elion ym. 1977). Uusi lääke tuli kliiniseen käyttöön ensin suonensisäiseksi sairaalalääkkeeksi immuunivajavuuspotilaiden infektioiden ja herpesenkefaliitin hoitoon. Asikloviirin turvallisuuden käytyä ilmeiseksi sen käyttö laajeni vähitellen avohoitoon herpes simplex -viruksen (HSV) ja varicella-zosterviruksen (VZV) aiheuttamiin infektioihin (Whitley ja Gnann 1992). Asikloviiri ja muut käytännön kannalta keskeiset HSV- ja VZV-infektioiden hoidossa käytettävät lääkkeet on esitetty kuvassa 1, ja niitä käsitellään lyhyesti seuraavassa. H H Asikloviiri H 2 H Valasikloviiri H 3 C H 3 C H 2 H 2 Pensikloviiri H 2 H H Famsikloviiri H 3 C H 2 H CH 3 Kuva 1. Asikloviiri, sen esteri valasikloviiri, pensikloviiri ja sen esteri famsikloviiri. Duodecim 2000; 116: 27 36 27

Asikloviiri Asikloviiri on eräänlainen viruslääkkeiden peruspenisilliini: kapeakirjoinen, turvallinen ja tehokas. Asikloviirin teho in vitro herpesryhmän viruksiin voidaan ilmaista MIC 50 -luvuilla (minimal inhibitory concentration 50 µmol/l) seuraavasti: HSV1 0.1, HSV2 0.4, VZV 2.6 ja sytomegalovirus (CMV) 47.1. Käytännössä tämä merkitsee sitä, että VZV-infektioiden hoidossa tarvitaan suurempia lääkeannoksia kuin HSVinfektioissa. Tällä in vitro -teholla sytomegalovirukseen ei ole merkitystä infektioiden hoidossa (Balfour 1999). Asikloviiri imeytyy melko Asikloviiri on eräänlainen viruslääkkeiden peruspenisilliini: kapeakirjoinen, turvallinen ja tehokas. huonosti ruoansulatuskanavasta, joten suun kautta otettavan kerta-annoksen on oltava suuri. Asikloviirin solunsisäinen pitoisuus on pieni ja vaikutusaika solun sisällä lyhyt, minkä vuoksi lääkettä joudutaan usein ottamaan viidesti vuorokaudessa. Asikloviirin hämmästyttävään turvallisuuteen vaikuttavat seuraavat tekijät: 1) Lääke aktivoituu vain herpesryhmän virusten infektoimissa soluissa. Herpes simplex- ja varicella-zostervirusten oma tymidiinikinaasi fosforyloi asikloviirin monofosfaatiksi. Solun entsyymit jatkavat fosforylaatiota trifosfaatiksi, mutta koska ne eivät aiheuta ensimmäistä fosforylaatiota, asikloviirilla ei ole vaikutusta infektoitumattomaan soluun. 2) Asikloviiri sitoutuu yli 30 kertaa voimakkaammin herpesvirusten DA-polymeraasiin kuin solun vastaavaan entsyymiin. Tästä seuraa, että viruksen DA-polymeraasi ohjaa DA-ketjuun helpommin asikloviirin kuin oikean nukleosidin eli 2-deoksiguanosiinin. Samalla DA-polymeraasi inaktivoituu. Asikloviirin sitoutuminen on palautumaton, ja DA-ketjun synteesi pysähtyy; tästä nimi»ketjunkatkaisija». 3) Valtaosa elimistöön tulleesta asikloviirista erittyy muuttumattomana virtsaan. Asikloviirin kliinisiä sivuvaikutuksia ovat lähinnä ruoansulatuskanavan oireet sekä päänsärky. Vakavia haittavaikutuksia ei ole kuvattu (Balfour 1999). Valasikloviiri Valasikloviiri on asikloviirin valiiniesteri. Valiini pilkkoutuu pois entsymaattisesti suoliston seinämässä ja maksassa jättäen vaikuttavaksi aineeksi asikloviirin. äin ollen lääkkeen kirjo ja turvallisuus ovat periaatteessa samat kuin asikloviirin. Esterimuoto lisää suuresti imeytymistä: asikloviiri imeytyy 10 20-prosenttisesti ja valasikloviiri 50 60-prosenttisesti. Suurempi biologinen hyötyosuus merkitsee suurempaa solunsisäistä pitoisuutta, jolloin käytettävä lääkemäärä voi olla pienempi ja annosväli pitempi (Perry ym. 1996). AIDS-potilaiden pitkäaikaisessa valasikloviirihoidossa on kuvattu esiintyneen haittavaikutuksena mikroangiopatiaa. Tämä odottamaton reaktio osoittaa, että valasikloviirin turvallisuusprofiili ei kuitenkaan ole täysin sama kuin asikloviirin (Feinberg ym. 1998). Muissa potilasryhmissä tällaista haittavaikutusta ei ole todettu (Balfour 1999). Pensikloviiri Pensikloviiri on rakenteellisesti ja ominaisuuksiltaan lähellä asikloviiria. Sen teho in vitro herpesryhmän viruksiin on jokseenkin sama kuin asikloviirin. Pensikloviiri imeytyy hyvin huonosti, eikä sillä ole käyttöä oraalisena lääkkeenä, mutta se on vaikuttavana aineena huuliherpeksen hoitoon tarkoitetussa voiteessa. Famsikloviiri Famsikloviiri on pensikloviirin johdos, joka metaboloituu elimistössä pensikloviiriksi. Famsikloviirin imeytyminen on tehokasta, ja sen biologinen hyötyosuus on 77 %. Vaikuttava aine pensikloviiri fosforyloituu solun sisällä kuten asikloviiri, mutta ensin mainitun solunsisäinen puoliintumisaika on paljon pitempi. Lisäksi pensikloviiri sitoutuu viruksen DA-polymeraasiin vielä asikloviiriakin voimakkaammin. Hyvän imeytymisen ja pitkän vaikutusajan yhdistelmä antaa mahdollisuuden käyttää pienempiä annoksia ja pitempiä annosvälejä kuin asikloviirihoidossa (Perry ja Wagstaff 1995, Cirelli ym. 1996). 28 T. Vesikari ja J. Paavonen

Famsikloviiri on hyvin siedetty ja ilmeisen turvallinen lääke. Gastrointestinaalioireita ja päänsärkyä saattaa esiintyä, kuten asikloviiriakin käytettäessä. Vakavia haittavaikutuksia ei ole tiedossa. Keskeinen kysymys on näytön riittävyys, koska famsikloviirista on toistaiseksi vähemmän kokemusta kuin asikloviirista. Muut lääkkeet Useat uudet lääkkeet ovat in vitro tehokkaampia varicella-zostervirusta vastaan kuin asikloviiri, valasikloviiri ja famsikloviiri. Uusia kliinisestikin tutkittuja lääkkeitä ovat mm. brivudiini ja sorivudiini (Wutzler 1997) sekä netivudiini (Peck ym. 1996). Parempi aktiivisuus in vitro ei kuitenkaan ole heijastunut suurena etuna kliinisten tutkimusten tuloksissa. Lisäksi uusiin lääkkeisiin liittyy aina turvallisuusriskejä. äyttää siltä, että vanhassa on vara parempi, eikä mikään uusista viruslääkkeistä ole ainakaan nopeasti tulossa kliiniseen käyttöön HSV- ja VZVinfektioiden hoidossa. Gansikloviirista, jota käytetään sytomegalovirusinfektioiden hoitoon sairaalalääkkeenä, on äskettäin rekisteröity myös oraalinen valmiste. Sen käyttö kuitenkin rajoittuu AIDS-potilaiden CMV-retiniitin hoitoon. Gansikloviiri on selvästi toksisempi kuin varsinaisesti avohoitoon tarkoitetut viruslääkkeet (Crumpacker 1996). Yleistä herpesryhmän viruslääkkeiden käytöstä Viruslääkkeitä ei vielä käytetä täysin bakteerilääkkeiden tapaan aina kun aihetta olisi. Esimerkiksi terveen lapsen vesirokko saa edetä omaa kulkuaan, vaikka asikloviiri voisikin vähän lyhentää tautia. Yksi viruslääkkeiden käyttöä avohoidossa rajoittanut ja edelleen rajoittava tekijä on hinta. Asikloviirin patentin rauettua v. 1996 odotettiin geneerisen asikloviirin pudottavan hintaa tavallisten avohoidon mikrobilääkkeiden tasolle, mutta toisin kävi: hinnat laskivat vain vähän. Valasikloviiri ja famsikloviiri ovat vielä kalliimpia kuin asikloviiri. Myös viruslääkkeille kehittyy resistenssiä hoidon aikana. Tällä ei kuitenkaan ole voitu osoittaa olevan käytännön merkitystä immuunivasteeltaan normaalien henkilöiden herpesryhmän virusinfektioita hoidettaessa. Ketjunkatkaisijalääkkeet purevat nopeasti, eivätkä hitaasti muuntuvat DA-virukset, kuten herpesvirukset, ehdi tänä aikana kehittää resistenttejä mutantteja (sen sijaan nopeasti mutatoituvat RAvirukset, kuten influenssavirus, kehittävät usein resistenttejä muunnoksia viruslääkehoidon aikana). Tilanne on toinen immuunivajavuuspotilailla, joiden HSV- ja VZV-infektiot paranevat hitaasti lääkehoidolla. Pitkäaikaisen lääkealtistuksen aikana molemmat virukset voivat kehittää asikloviiriresistenssin. Tavallinen mekanismi on muuntunut tymidiinikinaasi, joka ei enää fosforyloi asikloviiria. nneksi asikloviiri- Viruslääkkeitä ei vielä käytetä täysin bakteerilääkkeiresistentit HSV- ja VZV-mutantit ovat vähemmän virulentteja kuin alkuperäiset viden tapaan aina kun aihetta olisi. rukset, eivätkä ne ilmeisesti ole vaaraksi muille kuin potilaalle itselleen. Jos teho ja turvallisuus ovat kohdallaan eikä resistenssin kehittymisestä ole pelkoa, asikloviirin kaltaisten viruslääkkeiden entistä runsaammalle käytölle ei pitäisi olla muuta estettä kuin hinta. Vai onko sittenkin konservatiivisuus viisautta näiden solunsisäisesti ja solun toimintoihin vaikka minimaalisestikin vaikuttavien lääkkeiden käytössä? Herpesstomatiitti oin 10 % lapsista sairastaa HSV1-primaariinfektion oireisena stomatiittina 1 6 vuoden iässä. Rakkuloita esiintyy symmetrisesti molemmin puolin sekä suun sisällä että huulissa ja suupielissä. Suun kipeyden vuoksi lapset eivät pysty kunnolla syömään eivätkä aina juomaankaan, ja nesteytyksen toteuttamiseksi voidaan tarvita sairaalahoitoa. Rakkuloita hoidetaan paikallisesti, mikä ei vaikuta taudin kulkuun. Asikloviiria on käytetty herpesstomatiitin hoitoon paitsi paikallisesti myös oraalisena lääkkeenä, mutta hyviä tutkimuksia lääkkeen tehosta on vähän. Paras on Amirin ym. (1997) julkaisema lumekontrolloitu tutkimus Israelista, jossa Viruslääkkeet ja käytännön lääkäri 29

Taulukko 1. Asikloviirin vaikutus lasten herpesstomatiitissa (Amir ym. 1997). Kesto, vrk ire Asikloviiri Lume Rakkulat 4 10 Kuume 1 3 Syömisvaikeudet 4 7 Juomisvaikeudet 3 6 61 lapsen aineistossa osoitettiin asikloviirin lyhentävän rakkulavaiheen kestoa sekä syömis- ja juomisvaikeuksia erittäin merkitsevästi, kun hoito aloitettiin 72 tunnin kuluessa taudin alusta (taulukko 1). Annos oli 15 mg/kg x 5 x 7 vrk. Yhdenkin tutkimuksen perusteella voidaan suositella oraalista asikloviiria kuumeiseen runsasrakkulaiseen herpesstomatiittiin, jos hoito päästään aloittamaan varhain. Voisi kuvitella, että mikstuurana annettu asikloviiri vaikuttaa myös paikallisesti suun sisällä oleviin herpesleesioihin. Huuliherpes Huuliherpes eli HSV1:n reaktivaatio on yleinen ja kiusallinen ongelma, jonka hoitoon viruslääkkeitä voidaan käyttää joko paikallisesti tai oraalisesti. Asikloviirivoiteella on vain vähäinen teho huuliherpekseen, jos hoito aloitetaan vasta rakkulan puhjettua (Spruance ym. 1982, Fiddian ym. 1983), eikä kaikissa tutkimuksissa tehoa ole voitu osoittaa lainkaan (Shaw ym. 1985). Pensikloviirivoiteen teho saattaa olla jonkin verran parempi (Spruance ym. 1997). Kontrolloiduissa tutkimuksissa vertailuaineena on käytetty viruslääkevalmisteen voidepohjaa. Sen sijaan ei ole tehty vertailututkimusta viruslääkevalmisteiden ja tavanomaisten kuivattavien ja puuduttavien voiteiden välillä. Teho saattaisi olla saman veroinen. raalinen asikloviiri on selvästi käyttökelpoinen lääke toistuvan huuliherpeksen hoitoon (Raborn ym. 1987). Edellytyksenä on hoidon aloittaminen viimeistään leesion ilmaantumisen aikaan, ja paras tulos saadaan, jos hoito aloitetaan jo esioireiden aikaan ennen rakkulavaihetta (Spruance ym. 1990). Käytännössä huuliherpestä voidaan hoitaa kohtalaisen menestyksekkäästi potilailla, joilla esiintyy usein toistuvia episodeja ja jotka kykenevät selvästi havaitsemaan prodromaalioireiden ilmaantumisen. äillä henkilöillä pitäisi olla asikloviiria kotona, jotta he voisivat aloittaa hoidon heti annoksin 200 mg x 5 x 5 vrk. Valasikloviiria tai famsikloviiria voidaan myös käyttää, mutta ne ovat tarpeettoman järeitä aseita huuliherpeksen hoitoon. Genitaaliherpes HSV-infektio on tavallisin genitaaliulseraation aiheuttaja länsimaissa. Etiologiana on yleensä HSV2, mutta huuliherpeksen aiheuttaja HSV1 aiheuttaa osan, joissakin aineistoissa jopa kolmasosan genitaaliherpestapauksista. Seroepidemiologisten tutkimusten mukaan noin 70 % väestöstä on sairastanut HSV1-infektion ja noin 20 % HSV2-infektion aikuisikään mennessä (Arvaja ym. 1999). Genitaaliherpes on sukupuolitauti, joka tarttuu seksikontaktissa. Diskordantissa parisuhteessa (toinen HSV2-seropositiivinen, toinen HSV2-seronegatiivinen) tarttumisriski miehestä naiseen on noin 30 % vuosittain; naisesta mieheen tarttumisen vaara on pienempi. ireeton eritys on ongelmallinen seikka, koska ainakin kaksi kolmasosaa uusista genitaaliherpestartunnoista tapahtuu tilanteessa, jossa partneri on oireeton (Ashley ja Wald 1999). Äidin genitaaliherpes saattaa tarttua vastasyntyneeseen synnytyksen yhteydessä, jolloin vastasyntyneelle voi kehittyä neonataaliherpes (Brown ym. 1997). Vertikaalisen tartunnan vaara on suuri ensiepisodin yhteydessä (50 %), mutta pieni (1 %) uusintaepisodin aikana. eonataaliherpestartunnoista valtaosa liittyy synnytykseen ja pieni osa on syntymää edeltäviä (5 %) tai syntymän jälkeisiä (10 %). eonataaliherpes ilmenee joko iho- ja limakalvomuutoksina, aivokuumeena tai yleistyneenä infektiona. Kahteen jälkimmäiseen liittyy hoitamattomana runsas kuolleisuus ja jopa 90 %:n vammautumisriski. Asikloviiria, valasikloviiria ja famsikloviiria 30 T. Vesikari ja J. Paavonen

Taulukko 2. Viruslääkkeiden käyttö genitaaliherpeksen hoidossa ja ehkäisyssä. Lääke Annos Ensiepisodi Uusintaepisodi Estohoito 1 Asikloviiri 200 mg x 5 x 10 vrk 2 200 mg x 5 x 5 vrk 200 400 mg x 2 Valasikloviiri 1g x 2 x 10 vrk 500 mg x 2 x 5 vrk 500 1 000 mg x 1 Famsikloviiri 250 mg x 3 x 5 10 vrk 125 mg x 2 x 5 vrk 125 250 mg x 2 1 Estohoidossa etsitään pienin annos, jolla uusintaepisodit estyvät. Hoitotaukoa suositeltava esim. vuoden välein 2 5 mg/kg laskimoon kahdeksan tunnin välein viiden vuorokauden ajan voidaan käyttää ensi- ja uusintaepisodin hoitoon ja jälkimmäisen estoon (taulukko 2), sekä estämään oireetonta eritystä diskordanteilla pareilla ja estämään tartuntaa äidistä lapseen raskauden lopulla ja synnytyksen aikana (Whitley ja Gnann 1992, Faro 1998, Balfour 1999). Ensiepisodi. Genitaaliherpeksen ensiepisodi voidaan yleensä erottaa uusintaepisodista oireiden voimakkuuden ja kliinisten leesioiden laajuuden perusteella. Ensiepisodin kesto on kolme kertaa pitempi (noin kolme viikkoa) kuin uusintaepisodin (noin viikko). Ensiepisodin parannuttua virus jää latentiksi hermojuuriin, sakraalialueen ganglioihin. Asikloviiri lyhentää ensiepisodin kestoa erittäin merkitsevästi (Whitley ja Gnann 1992). Ensiepisodin kesto leesioiden paranemiseen on kolme viikkoa ilman hoitoa ja asikloviirihoidolla keskimäärin yhdeksän vuorokautta. Jos primaariepisodi on vaikea ja potilas otetaan sairaalahoitoon, hoito aloitetaan parenteraalisesti. Valasikloviirin ja famsikloviirin teho ensiepisodin hoidossa on verrattavissa asikloviiriin (Bodsworth ym. 1997). Etuna on pitempi annosväli, joka parantaa hoitomyöntyvyyttä, mutta haittana kalliimpi hinta. Ensiepisodin hoito viruslääkkeellä ei estä latenssin muodostumista eikä vaikuta uusintaepisodien esiintyvyyteen. Uusintaepisodi. Kun latentti virus aktivoituu, kehittyy uusintaepisodi. Uusintaepisodien esiintymistaajuus vaihtelee ja on vaikeasti ennustettavissa. Epätyypilliset uusintaepisodit aiheuttavat diagnostisia ongelmia. Uusintaepisodien välisenä aikana esiintyy oireetonta eritystä (Wald ym. 1995, 1997). Asikloviiri, valasikloviiri ja famsikloviiri ovat yhtä tehokkaita myös uusintaepisodin hoidossa (Sachs ym. 1996, Diaz-Mitoma ym. 1998, Balfour 1999) (taulukko 2). raalinen asikloviiri lyhentää uusintaepisodin kestoa 1 2 vuorokaudella, jos hoito aloitetaan vuorokauden kuluessa oireiden alkamisesta. Koska uusintaepisodin kesto ilman Ensiepisodin kesto leesioiden paranemiseen on kolme viikkoa ilman hoitoa ja asikloviirihoidolla keskimäärin yhdeksän vuorokautta. antiviraalista lääkitystäkin on huomattavasti lyhyempi kuin ensiepisodin, uusintaepisodin hoidolla ei ole yhtä dramaattista vaikutusta taudin kulkuun. Viruksen eritys kuitenkin vähenee, millä on merkitystä tartuttavuuden kannalta. Estohoito. Jatkuva estohoito tulee kyseeseen, jos uusintaepisodeja esiintyy enemmän kuin kuusi vuodessa. Asikloviiriannoksella 400 mg x 2 uusintaepisodien esiintyvyys saadaan vähenemään 80 % (Whitley ja Gnann 1992). Estohoidossa suositellaan taukoa vähintään vuoden välein, jolloin tarkistetaan, onko jatkaminen aiheellista (Balfour 1999). Asikloviirista on kokemusta jopa yli viiden vuoden estohoidossa, muista lääkkeistä vähemmän. Pitkänkin estohoidon jälkeen on tavallista, että uusintaepisodit jatkuvat estohoitoa edeltäneellä taajuudella. Estohoidon vaikutuksesta oireettomaan eritykseen ei vielä ole vakuuttavaa näyttöä, ja tutkimukset jatkuvat. n kuitenkin todennäköistä, että estohoito vähentää viruksen eritystä merkittävästi, jolloin tartuttavuus vastaavasti vähenee (Wald ym. 1996). Kuitenkin HSV2:n eritys alkaa uudestaan heti, kun lääkitys lopetetaan (Wald ym. 1997). Tulevaisuudessa estohoidon tarpeen sanelee yhä enemmän potilaan elämäntilanne ja parisuhde. Esimerkiksi uudessa pari- Viruslääkkeet ja käytännön lääkäri 31

suhteessa partnerin suojaaminen on tavoite, johon estohoidolla voidaan pyrkiä. Hoito raskauden aikana. Genitaaliherpes ilmenee raskauden aikana samalla tavalla kuin muulloin. Raskaudenaikaisella hoidolla pyritään estämään tarttuminen vastasyntyneeseen. HSVinfektion ensiepisodi raskauden aikana on harvinainen (Brown ym. 1997). Vaikka uusintaepisodeihin liittyykin vain vähäinen vertikaalisen tartunnan vaara, HSV:n kantajuus ja uusintaepisodien runsas esiintyvyys raskauden aikana merkitsevät sitä, että noin 70 % neonataaliherpestapauksista liittyy uusintaepisodeihin tai oireettomaan eritykseen (Brown ym. 1991, 1997). Viikoittaisilla syntymää edeltävillä kliinisillä tutkimuksilla ja virusviljelyillä ei pystytä estämään neonataaliherpestapauksia (Arvin ym. 1986, Prober ym. 1988). Keisarileikkauksella voidaan vähentää vertikaalisen tartunnan vaaraa mutta ei kokonaan estää sitä (Koskiniemi ym. 1989). Sikiön invasiivinen monitorointi lisää tartunnan vaaraa. Asikloviiri on turvallinen lääke myös raskauden aikana, ja se vähentää HSV:n eritystä yhtä tehokkaasti kuin muulloin. Estohoito asikloviirilla (200 mg x 4 tai 400 mg x 2) raskauden viimeisen kuukauden aikana vähentää uusintaepisodien esiintymistä noin 90 % ja pienentää merkittävästi myös oireetonta eritystä (Brocklehurst ym. 1998). Asikloviirin käyttö vähentää tarpeettomia keisarileikkauksia, mikä säästää kustannuksia (Randolph ym. 1996, Scott ym. 1996). Uudempien viruslääkkeiden turvallisuudesta raskauden aikana ei ole yhtä paljon tietoa. Valasikloviirilla (500 mg x 2) saavutetaan raskauden aikana elimistössä suuremmat asikloviiripitoisuudet kuin asikloviirilla (400 mg x 3) (Kimberlin ym. 1998). Valasikloviirista loppuraskauden aikaisessa estohoidossa tarvitaan lisää tutkimuksia erityisesti diskordanteilla pareilla tilanteessa, jossa mies on HSV-seropositiivinen ja raskaana oleva nainen HSV-seronegatiivinen. Raskaana olevien serologista seulontaa uusilla HSV-tyyppispesifisillä testeillä on suositeltu Yhdysvalloissa (Ashley ja Wald 1999). Suomessa seulontaa ei ole katsottu aiheelliseksi neonataaliherpeksen harvinaisuuden takia. Taulukko 3. Potilasryhmät, joille American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases suosittelee asikloviirihoitoa vesirokossa. Yli 13-vuotiaat Yli 12 kk:n ikäiset lapset, joilla on krooninen ihosairaus krooninen keuhkosairaus tai jatkuva salisylaattilääkitys Kortisonihoitoa saavat (jos suuriannoksinen kortisonihoito, suositellaan laskimonsisäistä asikloviiria) Vesirokko Entuudestaan terveen lapsen vesirokkoa voidaan menestyksellisesti hoitaa oraalisella asikloviirilla, kunhan hoito aloitetaan taudin alkuvaiheessa. Tutkimuksissa rajana on pidetty hoidon aloitusta 24 tunnin kuluessa vesirokkoihottuman ilmaantumisesta (Balfour ym. 1990 ja 1992, Dunkle ym. 1991). äin menetellen saadaan aikaan tilastollisesti ja ehkä myös kliinisesti merkitsevä taudin lyheneminen ja lievittyminen. Usein vesirokko on kulultaan niin lievä, että sitä ei enää tarvitsisi lieventää viruslääkehoidolla. Vaikeutena on valita hoidettavat tapaukset heti taudin alussa. Kehittyvien iholeesioiden suuri määrä tosin ennakoi vaikeaa taudinkulkua, ja ajoissa aloitettu hoito ehkäisee vaikean runsasrakkulaisen vesirokon kehittymistä. Kaikkia vaikeita tapauksia ei kuitenkaan voi näin ennakoida. Varicella-zostervirus lisääntyy ennen ihottumaa mm. maksassa. Viruksen lisääntymisen määrä ei korreloi suoraan iholeesioihin mutta vaikuttaa kuumeeseen ja potilaan vointiin. Ihottuman alussa aloitettu asikloviirilääkitys ei vaikuta vesirokon vuoksi suurentuneisiin maksa-arvoihin (Feldman ym. 1997), koska hepatiitti on jo muutenkin paranemassa ihottuman alkaessa. Ei ole myöskään osoitettu varmasti, että oraalinen asikloviirihoito ehkäisisi vesirokon keskushermostokomplikaatioita enkefaliittia, meningoenkefaliittia ja pikkuaivoataksiaa. äytön puute johtunee osittain tutkimusten pienuudesta. Koska suonensisäinen asikloviiri estää keskushermostokomplikaatioita immuunivajavuuspotilailla (Prober ym. 1982), on luultavaa, että oraalinen asikloviiri vaikuttaa samoin terveillä hen- 32 T. Vesikari ja J. Paavonen

Aika vrk Taudin vaihe Hoidon ajoitus 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 -- -- -- Tartunta Paikallinen infektio tää oireisen vesirokon kehittymisen mutta ei immuniteetin muodostumista (Asano ym. 1993, Suga ym. 1993, Lin ym. 1997). Jos hoito aloitetaan liian varhain, vain 3 5 vuorokautta kontaktista, ja lopetetaan ennen 14 vuorokauden inkubaatioajan täyttymistä, voi seurauksena olla vesirokon kehittyminen hoidosta huolimatta (Suga ym. 1993). ikein ajoitettu profylaktinen asikloviirihoito on selvästi suositeltava silloin, kun kontakti on riittävän tarkasti tiedossa. Vesirokon ensisijaislääke on asikloviiri, ja sitä on käytetty menestyksekkäästi. Annokset on esitetty taulukossa 4. Valasikloviiria tai famsiklo- Primaariviremia Sekundaariviremia Ihottuma ja kliiniset oireet Gammaglobuliini tehokas Profylaktinen lääkehoito 7 vrk Terapeuttinen lääkehoito 5 7 vrk Kuva 2. Vesirokon patogeneesin vaiheet ja lääkehoidon ajoitus. kilöillä. Käytännön kannalta erittäin tärkeä tieto olisi, voidaanko viruslääkehoidolla estää vesirokon nykyisin tärkeintä komplikaatiota A-ryhmän streptokokin aiheuttamaa nekrotisoivaa faskiittia (Brogan ym. 1995). Tästä ei ole näyttöä. Koska kliinisen kuvan perusteella on vaikea löytää oikeat kohdepotilaat heti taudin alussa, on ajateltu, että hoidossa keskityttäisiin tiettyihin riskiryhmiin. American Academy of Pediatrics (AAP) julkaisi v. 1993 suosituksen, joka on edelleen mallina monille ohjeille (Committee on Infectious Diseases 1993). Suosituksessa lähdetään siitä, että rutiinimaista asikloviirihoitoa ei vesirokossa anneta. Hoitoa suositellaan yli 13- vuotiaille nuorille ja aikuisille sekä erilaisia perussairauksia poteville (taulukko 3). Myös englantilaisen suosituksen mukaan hoidetaan vain valikoituja potilaita (gilvie 1998). AAP:n työryhmän nuivaa linjaa täydentää ristiriitainen kanta perheessä esiintyvien sekundaaritapausten hoitamiseen. Kokemuksesta tiedetään, että perhekontakteissa sekundaari- tai tertiaaritapaukset ovat kliinisesti vaikeampia kuin primaaritapaus. Estohoito. Useat tutkijat ovat kysyneet, miksi pitäisi odottaa vaikeamman sekundaaritapauksen puhkeamista, jos se voitaisiin estää profylaktisella asikloviirilääkityksellä. Vesirokon ns. inkubaatioaika on noin 14 vuorokautta. Tämä aika ei ole hiljaista hautumista, vaan viruksen aktiivista lisääntymistä (kuva 2). Japanissa ja Taiwanissa tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että 7 9 vuorokautta kontaktin jälkeen aloitettu seitsemän vuorokauden asikloviirihoito es- Taulukko 4. Vesirokon asikloviirihoito sekä viiden vuorokauden kuurin hinta (Pharmaca Fennica 1999). Potilasryhmä Annos, 20 mg/kg x 4 Hinta, mk Lapset 12 kg painavat mikstuura 40 mg/ml 125 ml 251 1 6 ml x 4 x 5 vrk 292 2 20 kg painavat mikstuura 80 mg/ml 100 ml 5 ml x 4 x 5 vrk 425 2 Yli 13-vuotiaat ja aikuiset 1 Halvin valmiste 2 Alkuperäisvalmiste 3 Vyöruusun hoitoon tarkoitettu pakkauskoko tabl. 800 mg x 5 x 5 7 vrk 624 3 Viruslääkkeet ja käytännön lääkäri 33

viiria ei ole kunnollisesti tutkittu vesirokon hoidossa, vaikka niitä voitaneen kyllä käyttää asikloviirin sijasta aikuisten vesirokossa. Kummastakaan ei ole lapsille soveltuvaa mikstuuramuotoa. Syynä on estereiden toivottoman paha maku, joka on esteenä tuotekehittelylle. Koska asikloviirin teho in vitro varicella-zostervirukseen on vain kohtalainen, on luonnollista kysyä, olisiko tehokkaammalla lääkkeellä parempi kliininen teho vesirokon hoidossa. Aikuisilla vesirokkopotilailla on tutkittu sorivudiinia, jonka teho in vitro VZV:hen on lähes 1 000- kertainen asikloviiriin verrattuna. Sorivudiinilla oli tehoa vielä, kun hoito aloitettiin 96 tuntia ihottuman alusta, mutta vaikutus oli ainoastaan samanveroinen kuin asikloviirilla (Wallace ym. 1996). äyttäisi siltä, että hoitotulos ei olennaisesti parane, vaikka käyttöön otettaisiin asikloviiria näennäisesti tehokkaampia lääkkeitä. Aika viikkoja 0 1 2 3 4 5 6 -- -- 6 kk.. 12 kk Taudin vaihe Hoidon ajoitus VZV:n aktivaatio Kulkeutuminen iholle Prodromaalioireet Zoster-ihottuma Akuutin vaiheen kipu Post-herpeettinen neuralgia Lääkehoidon aloitus 24 48 h ihottumasta kesto 7 vrk Kuva 3. Vyöruusun kulku ja lääkehoidon ajoitus suhteessa patogeneesiin. VZV = varicella-zostervirus. Vyöruusu Useat tutkimukset ovat yhtäpitävästi osoittaneet, että 72 tunnin kuluessa vyöruusuihottuman puhkeamisesta aloitettu asikloviirihoito (800 mg x 5 x 7 vrk) lyhentää ihottumavaiheen kestoa ja ennen kaikkea vähentää vyöruusuun liittyvän kivun kestoa noin 50 % lumelääkkeellä hoidettuihin verrattuna (Crooks ym. 1991, Huff ym. 1993). Kun keskimäärin puolella vyöruusupotilaista esiintyy kipua ihottumavaiheen jälkeen, koskee asikloviirin vaikutus suurta potilasjoukkoa. Asikloviirihoito vähentänee myös niiden potilaiden määrää, jotka kärsivät postherpeettisestä neuralgiasta vielä kuuden kuukauden kuluttua taudin puhkeamisesta, joskaan kaikki tutkimukset eivät ole tätä tukeneet. Yli seitsemän vuorokauden lääkehoito ei myöskään paranna hoitotuloksia (Wood ym. 1994). Asikloviirin ja kortisonin yhdistelmä ei tuo lisäetua pelkkään asikloviiriin verrattuna (Whitley ym. 1996). Postherpeettinen neuralgia on pahimmillaan vaikea, invalidisoiva ja hyvin hoitoresistentti tila, joten kaikki mahdollinen lisäteho sen ehkäisyssä on arvokasta (Kost ja Strauss 1996). Tätä taustaa vasten on ymmärrettävää, että valasiklovirilla ja famsikloviirilla on tehty useita tutkimuksia, joissa on pyritty osoittamaan näiden lääkkeiden paremmuus asikloviiriin verrattuna vyöruusuun liittyvän kivun vähentämisessä. Itse vyöruusuihottuman paranemiseen ei lisätehoa saada eikä tarvitakaan, koska asikloviiri lopettaa viruksen lisääntymisen nopeasti, minkä jälkeen rakkulat alkavat parantua. Vyöruusututkimuksissa on käytetty mittarina joko kipua kokonaisuutena tai erikseen määriteltyä postherpeettistä neuralgiaa (kuva 3). Yhtenäistä määritelmää ei ole, vaan siirtymä akuutin vaiheen kivusta postherpeettiseen neuralgiaan on liukuva. Sekä valasikloviiri että famsikloviiri nopeuttavat vyöruusuun liittyvän kivun häviämistä ja vähentävät pitkäkestoisen postherpeettisen neuralgian esiintyvyyttä asikloviiriin verrattuna (Beutner ym. 1995, de Greef 1995, Tyring ym. 1995). Ero on tilastollisesti, kliinisesti ja jopa taloudellisesti (Grant ym. 1997) merkitsevä. Edellytyksenä on hoidon aloitus 72 tunnin mieluiten 48 tunnin kuluessa vyöruusuihottuman alusta. Silti uudetkaan viruslääkkeet eivät näin käytettyinä poista postherpeettisen kivun ongelmaa, vaan asianmukaisesti hoidettujenkin potilaiden joukossa on vajaan 10 %:n ryhmä, jossa kipua kestää yli kuusi kuukautta. Valasik- 34 T. Vesikari ja J. Paavonen

loviirin ja famsikloviirin välillä ei ole suoritettu suoraa vertailututkimusta, joten niiden keskinäisestä paremmuudesta ei voi sanoa mitään varmaa. Luultavasti ero on pieni. Uusi netivudiini, joka on in vitro tehokkaampi varicella-zostervirusta vastaan, ei näytä käytännössä tuovan lisätehoa vyöruusun hoitoon (Peck ym. 1996, Soltz-Szoto ym. 1998). Viruslääkkeiden hyöty vyöruusun hoidossa on kuitenkin niin kiistaton, että kaikki potilaat pitäisi pyrkiä hoitamaan ja hoito pitäisi aloittaa ajoissa. Potilaita voidaan toki jaotella riskin mukaan: esimerkiksi postherpeettisen neuralgian riski kasvaa iän myötä, joten erityisesti iäkkäät potilaat pitäisi hoitaa. Myös oftalminen zoster on kiistaton lääkityksen aihe. Kaikissa rajauksissa hoidon ulkopuolelle jää kuitenkin joukko potilaita, joille kehittyy postherpeettinen neuralgia. Selkeä ja yksiselitteinen linja on tarjota hoitoa kaikille vyöruusupotilaille. Hinta (taulukko 5) ei saisi olla este eikä hidaste, koska hoitopäätös on käytännössä tehtävä nopeasti. Koska tulos jää hyvilläkin viruslääkkeillä puolinaiseksi, tulee mieleen sama kysymys kuin Taulukko 5. Vyöruusun hoitoon käytettävien viruslääkkeiden annokset ja viikon hoitojakson hinta (Pharmaca Fennica 1999). Lääke Annos Hinta, mk Asikloviiri 800 mg x 5 x 7 vrk 624 1 969 2 Valasikloviiri 1 000 mg x 3 x 7 vrk 1 036 Famsikloviiri 250 mg x 3 x 7 vrk 984 1 Geneerinen valmiste 2 Alkuperäisvalmiste vesirokossa: voisiko hoidon antaa profylaktisesti (kuva 3). Vyöruusun inkubaatioaikaa ei tunneta, mutta tapahtumaketju latentin viruksen aktivaatiosta dorsaaligangliossa iholeesioiden ilmaantumiseen kestää varmasti monia päiviä ja ehkä viikkoja (Schmader 1998). Usein potilailla esiintyy prodromaalioireita ennen zosterihottuman puhkeamista: oireet voivat olla tarkoin paikantuvaa kipua tai parestesiaa, jonka perusteella lääkäri voi epäillä vyöruusun tulevaa puhkeamista. Mahdollisesti hoidon aloittaminen jo tässä vaiheessa antaisi parhaan tuloksen. Kirjallisuutta Amir J, Harel L, Smetana Z, Varsano I. Treatment of herpes simplex gingivostomatitis with aciclovir in children: a randomised double blind placebo controlled study. BMJ 1997;314:1800 3. Arvaja M, Lehtinen M, Koskela P, Lappalainen M, Paavonen J, Vesikari T. Serological evaluation of herpes simplex virus type 1 and 2 infections in pregnancy. Sex Transm Inf 1999;71:168 71. Arvin AM, Hensleigh PA, Prober CG, ym. Failure of antepartum maternal cultures to predict the infant s risk of exposure to herpes simplex virus at delivery. Engl J Med 1986;315:796 800. Asano Y, Yoshikawa T, Suga S, ym. Postexposure prophylaxis of varicella in family contact by oral acyclovir. Pediatrics 1993;92:219 22. Ashley RL, Wald A. Genital herpes: review of the epidemic and potential use of type-specific serology. Clin Microbiol Rev 1999;12:1 8. Balfour HH Jr. Antiviral drugs. Engl J Med 1999;340:1255 68. Balfour HH Jr, Bean B, Laskin L, ym. Acyclovir halts progression of herpes zoster in immunocompromised patients. Engl J Med 1983;308:1448 53. Balfour HH Jr, Kelly JM, Suarez CS, ym. Acyclovir treatment of varicella in otherwise healthy children. J Pediatr 1990;116:633 9. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1546 53. Bodsworth J, Crooks RJ, Borelli S, ym. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes; a randomised, double-blind clinical trial. Genitourin Med 1997;73:110 6. Brocklehurst P, Kinghorn G, Carney, Helsen K, Ross E, Ellis E. A randomized placebo controlled trial of suppressive acyclovir in late pregnancy in women with recurrent genital herpes infection. Br J bstet Gynecol 1998;105:275 80. Brogan TV, izet V, Waldhausen JH, ym. Group A streptococcal necrotizing fasciitis complicating primary varicella: a series of fourteen patients. Pediatr Infect Dis J 1995;14:588 94. Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, ym. eonatal herpes simplex virus infection in relation to asymptomatic maternal infection at the time of labor. Engl J Med 1991;324:1247 52. Brown ZA, Selke S, Zeh J, ym. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. Engl J Med 1997;337:509 15. Cirelli R, Herne K, McCrary M, Lee P, Tyring S K. Famciclovir: review of clinical efficacy and safety. Antiviral Res 1996;29:141 51. Committee on Infectious Diseases, American Academy of Pediatrics. The use of oral acyclovir in otherwise healthy children with varicella. Pediatrics 1993;91:674 6. Crooks RJ, Fiddian AP, Jones DA. Zoster-associated chronic pain: an overview of clinical trials with acyclovir. Scand J Infect Dis 1991;78:62 8. Crumpacker CS. Ganciclovir. Engl J Med 1996;335:721 9. degreef H. Famciclovir, a new oral antiherpes drug: results of the first controlled clinical study demonstrating its efficacy and safety in the treatment of uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients. Int J Antimicrob Agents 1995;4:241 6. Diaz-Mitoma F, Sibbald RG, Shafran SD, Boon R, Saltzman RL. ral famciclovir for the suppression of recurrent genital herpes. A randomized controlled trial. JAMA 1998;887 92. Dunkle LM, Arvin AM, Whitley RJ, ym. A controlled trial of acyclovir for chickenpox in normal children. Engl J Med 1991;325:1539 44. Elion GB, Furman PA, Fyfe JA, de Miranda P, Beauchamp L, Schaeffer HJ. Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine. Proc atl Acad Sci U S A 1977;74:5716 20. Faro S. A review of famciclovir in the management of genital herpes. Infect Dis bstet Gynecol 1998;6:38 43. Feinberg JE, Hurwitz S, Cooper D, ym. A randomized, double-blind trial of valaciclovir prophylaxis for cytomegalovirus disease in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1998;177:48 56. Feldman S, Crout JD, Andrew ME. Incidence and natural history of chemically defined varicella-zoster virus hepatitis in children and adolescents. Scand J Infect Dis 1997;29:33 6. Viruslääkkeet ja käytännön lääkäri 35

Fiddian AP, Yeo JM, Stubbings R, Dean D. Successful treatment of herpes labialis with topical acyclovir. BJM 1983;286:1699 701. Grant DM, Mauskopf JA, Bell L, Austin R. Comparison of valaciclovir and acyclovir for the treatment of herpes zoster in immunocompetent patients over 50 years of age: a cost-consequence model. Pharmacol Ther 1997:17:333 41. Huff JC, Drucker LJ, Clemmer A, ym. Effect of oral acyclovir on pain resolution in herpes zoster: a reanalysis. J Med Virol 1993;1(Suppl):93 69. Kimberlin DF, Weller S, Whitley RJ, ym. Pharmacokinetics of oral valacyclovir and acyclovir in late pregnancy. Am J bstet Gynecol 1998;179:846 51. Koskiniemi M, Happonen JM, Järvenpää, ym. eonatal herpes simplex virus infection: a report of 43 patients. Pediatr Infect Dis J 1989;8: 30 5. Kost RG, Straus SE. Postherpetic neuralgia pathogenesis, treatment, and prevention. Engl J Med 1996;335:32 42. Lin TY, Huang YC, ing HC, Hsueh C. ral acyclovir prophylaxis of varicella after intimate contact. Pediatr Infect Dis J 1997;16:1162 5. gilvie MM. Antiviral prophylaxis and treatment in chickenpox. A review prepared for the UK Advisory Group on Chickenpox on behalf of the British Society for the Study of Infection. J Infect 1998;1:31 8. Peck RW, Crome P, Wood MJ, ym. Multiple dose netivudine, a potent anti-varicella zoster virus agent, in healthy elderly volunteers and patients with shingles. J Antimicrob Chemother 1996;37:583 97. Perry CM, Faulds D. Valaciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1996;52:754 72. Perry CM, Wagstaff AJ. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1995;50:396 415. Prober CG, Kirk LE, Keeney RE. Aciclovir therapy of chickenpox in immunosuppressed children a collaborative study. J Pediatr 1982;101:622 5. Prober CG, Hensleigh PA, Boucher FD, ym. Use of viral cultures at delivery to identify neonates exposed to herpes simplex virus. Engl J Med 1988;318:887 91. Raborn GW, McGaw WT, Grace M, Tyrrell LD, Samuels SM. ral acyclovir and herpes labialis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Dent Assoc 1987;115:38 42. Randolph AG, Hartshorn RM, Washington AE. Acyclovir prophylaxis in late pregnancy to prevent neonatal herpes: a cost-effectiveness analysis. bstet Gynecol 1996;88:603 10. Sacks SL, Aoki FY, Diaz-Mitoma F, Sellors J, Shafran SD. Patient-initiated, twice-daily oral famciclovir for early recurrent genital herpes: a randomized, double-blind multicenter trial. JAMA 1996;276:44 9. Schmader K. Postherpetic neuralgia in immunocompetent elderly people. Vaccine 1998;16:1768 70. Scott LL, Sanchez PJ, Jackson GL, Zeray F, Wendel GD Jr. Acyclovir suppression to prevent cesarean delivery after first-episode genital herpes. bstet Gynecol 1996;87:69 73. Shaw M, King M, Best JM. Failure of acyclovir cream in treatment of recurrent herpes labialis. BMJ 1985;291:7 9. Soltz-Szots J, Tyring S, Andersen PL, ym. A randomized controlled trial of acyclovir versus netivudine for treatment of herpes zoster. International Zoster Study Group. J Antimicrob Chemother 1998;41:549 56. Spruance SL, Rea TL, Thoming C, Tucker R, Saltzman R, Boon R. Penciclovir cream for the tratment of herpes simplex labialis: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. JAMA 1997;277:1374 9. Spruance SL, Schnipper LE, verall Jr JC, ym. Treatment of herpes simplex labialis with topical acyclovir in polyethylene glycol. J Infect Dis 1982;146:85 90. Spruance SL, Stewart JCB, Rowe H, McKeough MB, Wenerstrom G, Freeman DJ. Treatment of recurrent herpes simplex labialis with oral acyclovir. J Infect Dis 1990;161:185 90. Suga S, Yoshikawa T, zaki T, Asano Y. Effect of oral acyclovir against primary and secondary viraemia in incubation period of varicella. Arch Dis Child 1993;69:639 43. Tyring S, Barbarash RA, ahlik JE, ym. Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: effects on acute disease and postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995;123:89 96. Wald A, Zeh J, Selke S, Ashley RL, Corey L. Virologic characteristics of subclinical and symptomatic genital herpes infections. Engl J Med 1995;333:770 5. Wald A, Zeh J, Barnum G, Davis LG, Corey L. Suppression of subclinical shedding of herpes simplex virus type 2 with acyclovir. Ann Intern Med 1996;124:8 15. Wald A, Corey L, Cone R, Hobson A, Davis G, Zeh J. Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women: effect of acyclovir treatment. J Clin Invest 1997;99:1092 7. Wallace MR, Chamberlin CJ, Sawyer MH, ym. Treatment of adult varicella with sorivudine: a randomized, placebo-controlled trial. J Infect Dis 1996;174:249 55. Whitley RJ, Gnann JW. Aciclovir: a decade later. Engl J Med 1992;327:782 9. Whitley RJ, Weiss H, Gnann JW Jr, ym. Acyclovir with and without prednisone for the treatment of herpes zoster: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996;125:376 83. Wood MJ, Johnson RW, McKendrick MW, Taylor J, Mandal BK, Crooks J. A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster. Engl J Med 1994;330:896 900. Wutzler P. Antiviral therapy of herpes simplex and varicella-zoster virus infections. Intervirology 1997;40:343 56. TIM VESIKARI, professori timo.vesikari@uta.fi Tampereen yliopiston lääketieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto JRMA PAAVE, professori HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HYKS 36