KATSAUS Erkki Savilahti ja Markku Mäki Toistuvat vatsakivut vaivaavat jopa yhtä kymmenestä kouluikäisestä lapsesta. Parantuneet tutkimusmenetelmät, ennen kaikkea suoliston ylä- ja alaosan tähystykset, osoittavat spesifisen patologisen tilan aiempaa useammin, jopa joka kolmannella tutkimuksiin tulevalla lapsella. Tavallisimmin havaitaan Helicobacter pylorin aiheuttama gastriitti, refluksitauti tai keliakia. Tutkimusten rasittavuuden ja niiden rajallisen saatavuuden vuoksi ei jokaista vatsakipuista lasta voi kuitenkaan tähystää. Anamneesin ja yksinkertaisten laboratoriotutkimusten perusteella on arvioitava tutkimusten tarve ja laajuus. Useimmiten hoitava lääkäri joutuu hoitamaan lapsen joka tapauksessa ilman spesifistä diagnoosia. On muistettava, että kivut ovat yhtä todellisia ja vaikeita kuin tuntemiemme tautien aiheuttamat ja että epätietoisuus kipujen aiheuttajasta voi lisätä niiden vanhemmille aiheuttamaa ahdistusta. Vatsakivut, niin äkilliset kuin toistuvat, ovat yleisimpiä syitä lapsen tuomiseen lääkärin vastaanotolle. Kroonisiksi kivuiksi luokitetaan Apleyn ja Naishin (1958) klassisen kuvauksen mukaan yli kolmen kuukauden aikana useammin kuin kolmasti toistuneet vatsakivut, jotka aiheuttavat lapsen normaaleille toiminnoille haittaa. Jopa 10 %:lla kouluikäisistä lapsista esiintyy tämän määritelmän mukaisia vatsakipuja, mutta vain pieni osa tuodaan lääkäriin. Kivut menevät ohi itsestään, ja haitta lapsen sosiaaliselle elämälle on vähäinen. Kuitenkin väärin käsiteltyinä vatsakivut voivat pahasti vinouttaa lapsen ja perheen elämää. Kipujen vaikeus, toistuvuus tai niiden aiheuttamat sosiaaliset haitat ovat todennäköisiä lääkäriin hakeutumisen syitä. Seuraavassa olemme jakaneet kivut kolmeen eri ryhmään, joiden taustalta todennäköisimmin löytyvä patologia on erilainen (taulukko 1). Missään ryhmässä ei suurimmalla osalla potilaista pystytä osoittamaan spesifistä tautietiologiaa, vaan oireet selittynevät toiminnallisiksi. Keliakiataudin kliininen kuva on muuttunut moni-ilmeiseksi, ja diagnoosin aikaan tauti on usein vähäoireinen tai jopa oireeton. Keliakian yleisyys oireettomana on myös hyvin suuri, jopa 1 %. Kolmasosa keliakiapotilaistamme on sairastanut tyypillistä»dolores abdominis -syndroomaa» (Collin ym. 1997). Keliakiapotilas voidaan seulontakokeiden avulla (IgA- ja IgG-luokan gliadiinivasta-aineet sekä IgA-luokan retikuliini tai endomysiumvasta-aineet) löytää jokaisesta kolmesta seuraavassa mainitusta ryhmästä. Kivut, joilla on ajallinen yhteys aterioihin Ateriointiin liittyvät vatsakivut viittaavat ruoansulatuskanavan yläosan häiriöihin. Nämä kivut voivat paikantua ylävatsalle mutta myös navan ympäristöön. Ajallinen yhteys aterioihin vaihtelee; kivut saattavat alkaa heti tai vasta useita tunteja ruokailun jälkeen, kuten klassisesti mahahaavan tai sappikivien aiheuttamat kivut. Muina oireina esiintyy närästystä, pahoinvointia, vatsan turvotusta ja nopeaa täyttymisen tunnetta tai mahan sisällön tuloa suuhun. Useat ruoansulatuskanavan yläosan taudit toiminnallisten syiden lisäksi voivat aiheuttaa edellämainitun tyyppistä oireilua (taulukko 1). Gastroesofageaalinen refluksitauti saattaa antaa Duodecim 113: 589 593, 1997 589
T a u l u k k o 1. Erityyppisissä vatsakivuissa erotusdiagnostisesti huomioitavat taudit. Gastroesofageaalinen refluksi Muu motiliteettihäiriö Keliakia Mahahaava Helikobakteerigastriitti Muu gastriitti Sappikivitauti Pankreatiitit Ärtyvä paksusuoli -oireyhtymä Keliakia Ummetukseen liittyvät vatsakivut Tulehduksellisiin paksusuolen tauteihin liittyvät vatsakivut Muihin koliitteihin liittyvät kivut Hiilihydraatti-intoleransseihin liittyvät kivut laktoosimalabsorptio ksylitoli ja muut imeytymättömät sokerit Suolen obstruktiot Crohnin tauti synnynnäiset epämuodostumat Ahtauma virtsanjohtimen lähtökohdassa munuaisaltaasta Akuutti porfyria Tyrät Abdominaalinen migreeni, epilepsia Kuukautiskivut oireita käytännössä missä iässä hyvänsä (Ovaska 1997). Sen tyyppioire on närästys, rinnan polte, joka säteilee ylös. Runsas, varsinkin rasvainen ruoka, suklaa ja tomaatti provosoivat oireita ja ne pahenevat makuuasennossa. Suuhun voi nousta hapanta ruokaa. Refluksitauti aiheuttaa usein myös hengitystieoireita, yskänkohtauksia ja hengityksen vinkunaa. Muut harvinaiset motiliteettihäiriöt, kuten gastropareesi ja suoliston pseudoobstruktio, saattavat muiden oireittensa ohella aiheuttaa vatsakipuja. Ulkustauti, joko duodenumiin tai mahalaukkuun paikantuva, on harvinainen lasten vatsakivun aiheuttajana. Vain muutamalla prosentilla yliopistosairaalaankin lähetetyistä potilaista todetaan ulkus (Förars 1977, Ashorn ym. 1993). Se liittyy useimmiten Helicobacter pylori -infektioon, kuten aikuisillakin. Kipujen lisäksi haava usein vuotaa ja aiheuttaa raudanpuuteanemian. Gastroskopia paljastaa vatsakipuisen lapsen mahalaukun antrumista usein Helicobacter pylorin aiheuttaman gastriitin; Ashornin ym. (1993) aineistossa yliopistosairaalaan lähetetyistä vatsakipuisista lapsista joka viidennellä oli helikobakteerin aiheuttama gastriitti. Kuitenkin gastriitin osuus kipujen aiheuttajana jäi tämän aineiston seurannan perusteella epäselväksi. H. pylorin onnistunut hoito poisti yhtä suurelta osalta vatsakivut kuin epäonnistunut (Ashorn ym. 1994). Hardikar ym. (1996) eivät löytäneet yhteyttä lasten toistuvien mahakipujen ja H. pylori -infektion välillä omassa tapaus-verrokki tutkimuksessaan. Kun vatsakipuisen lapsen veressä todetaan Helicobacter pylori -vasta-aineita, on tärkeää aina tähystää ruoansulatuskanavan yläosa, tutkia pikakokeiden avulla H. pylorin esiintyvyys mahalaukussa ja saada bakteeri viljellyksi. Jos näyttö helikobakteeri-infektiosta on selvä, annetaan kolmoishoito, kuten aikuisillekin (Färkkilä ym. 1996). Muun tyyppisessä gastriitissa, esim. lymfosytaarisessa, yhteys kipuihin on vielä heikompi kuin H. pylorin aiheuttaman gastriitin yhteys. Kovat, tuntien kuluttua aterioiden jälkeen alkavat ylävatsan kivut voivat johtua sappikivistä. Pankreatiitit kipujen aiheuttajat ovat lapsilla harvinaisia. Tavallisin muoto on erillisenä esiintyvä perinnöllinen tauti. Oireiden liittyessä ruokailuun gastroduodenoskopia on usein aiheellinen (taulukko 2). Jos oireet viittaavat refluksiin, ruokatorven happamuuden pitkäaikaisrekisteröinti antaa vastauksen refluksitapahtumien tiheydestä ja kestosta; endoskopiaa saatetaan tarvita osoittamaan ruokatorven tulehdusta. Ylävatsan kaikututkimuksella voidaan selvittää sappirakon tila. Suolen toiminnan muutoksiin liittyvät vatsakivut Suurimmalla osalla murrosikäisistä (Hyams ym. 1995) vatsakipuihin liittyy ulostusoireita. Nuoremmilla kivut ilman yhteyttä muihin suolisto-oireisiin ovat tavallisimmat. Kun vatsakipuihin liittyy ulostusoireita, kivut tuntuvat yleensä alatai keskivatsalla. Usein ulostaminen helpottaa kipuja. Ulosteet voivat vaihdella löysästä ripulista koviin, ja ulostustaajuus vaihtelee suuresti (taulukko 1). Suolen toimintaan liittyy muitakin oireita, kuten ulostustarvetta ja vatsan turvotusta. 590
T a u l u k k o 2. Lasten vatsakipujen tutkiminen. Kaikille tehtävät tutkimukset Verenkuva, tulehdustekijät (lasko, CRP), ulosteen veri, virtsan perustutkimus Keliakian seulontatutkimus Helicobacter pylorin seulonta (IgG- ja IgA-luokan vasta-aineet) Gastroduodenoskopia Ruokatorven ph:n pitkäaikaisrekisteröinti Ylävatsan kaikututkimus Paksusuolen tähystys Vatsan alueen granulosyyttikartta (Tc) Suolen varjoainekuvaus Laktoosirasitus (glukoosipitoisuuden kasvu, uloshengitys ilman vety) Suolen varjoainekuvaus Munuaisten kaikututkimus Suolikaasua voi olla runsaasti. Ärtyvä paksusuoli -oireyhtymä jää diagnoosiksi suurimmalla osalla, mutta erotusdiagnostisesti on huomioitava ennen kaikkea paksusuolen tulehdukselliset taudit ja hiilihydraatti-intoleranssit. Crohnin tauti alkaa tavallisimmin vähitellen vatsakivuin. Ripulivaiheet liittyvät myöhemmin tautiin, ja niiden aikana voi esiintyä kuumeilua. Syöminen pahentaa kipuja ja johtaa ruokahaluttomuuteen, joka on ripulimenetysten rinnalla tärkeä syy ravinteiden puutteeseen ja lapsen kasvun häiriintymiseen. Verisiä ulosteita esiintyy kolmasosalla potilaista, ja peräaukon ympärillä esiintyy yli puolella potilaista muutoksia, kuten hetulamuodostumia, fisteleitä tai vähintään ärtynyt iho peräaukon ympärillä (Ruuska ym. 1994). Pienellä osalla on palpoitavissa terminaalisen ileumin tulehduspaksunnos. Yli 90 %:lla Crohnin tautia sairastavista on suuri lasko, mutta seerumin CRPpitoisuus kasvaa vasta taudin vaikeissa vaiheissa. Yleinen laboratoriopoikkeavuus on myös raudanpuutosanemia. Potilailla todetaan lisäksi usein trombosytoosi ja seerumin suuri IgG-pitoisuus. Suurimmalla osalla potilaista ulosteen alfa-1-antitrypsiinin pitoisuus on suurentunut. Haavaisen paksusuolentulehduksen oireet ovat yleensä selkeät: yli 90 %:lla ilmenee pitkällistä veriripulia, joka johtaa ajatukset oikeaan diagnoosiin. Muut paksusuolen krooniset tulehdukset ovat harvinaisia. Parasiitti-infektiot ovat huomioitava muualta muuttaneiden lasten vatsakipujen syynä. Hankinnaisen laktaasinpuutteen aiheuttama laktoosi-intoleranssi voi olla vatsakipujen syy tai ainakin lisätekijä niiden synnyssä. Suomalaisilla lapsilla laktaasientsyymi häviää suolesta melko myöhään: kouluikään tullessaan noin 5 % on sen menettänyt, 15 vuoden iässä noin 10 % (Sahi ym. 1972). Kaikilta mustan rodun lapsilta laktaasientsyymi häviää jo kahden ensimmäisen elinvuoden aikana. Kun laktoosi-intoleranssista kärsivä syö kohtalaisesti laktoosia, seurauksena on osmoottinen ripuli. Riippuu suuresti paksusuolen bakteerikannoista, millaisia oireita paksusuoleen tuleva runsas laktoosi aiheuttaa. Jos bakteerikannat hajottavat sen tehokkaasti energiakseen, ulosteiden löystyminen on vähäistä, mutta kaasunmuodostus runsasta ja suolen venytyksestä aiheutuu vatsakipuja. Vähäisempi hajotus johtaa ulosteiden löysyyteen ja ripuliin. Laktoosi-intoleranssin toteamiseen riittää oireiden ja laktoosin runsaan nauttimisen yhteys, jos se on riittävän selvä. Uloshengityksen vetypitoisuuden mittaus ja potilaan oireiden kirjaaminen laktoosirasituksen aikana on yksinkertaisin keino laktoosimalabsorption toteamiseen. Positiivinen tulos vaatii kuitenkin vetyä tuottavia paksusuolen bakteereita, ja ne puuttuvat noin 10 %:ssa tapauksista. Selvempää on tehdä samanaikaisesti myös verenglukoosin mittaukset imeytymisen toteamiseksi. Jos laktoosimalabsorptio todetaan, tulee tehdä keliakian seulontakokeet (veren IgA-luokan endomysium- sekä IgA- ja IgG-luokkien gliadiinivasta-ainepitoisuudet), koska 5 10 % lasten laktaasinpuutetapauksista johtunee muuten oireettoman keliakian aiheuttamasta sekundaarisesta entsyymin häviämisestä (Collin ym. 1997). Laktaasinpuutteeseen liittyvät vatsakivut voivat olla keliakiaa sairastavan lapsen ainut oire. Krooninen ummetus joko idiopaattinen tai joskus harvoin Hirschsprungin taudin aiheuttama voi aiheuttaa vatsakipuja, eikä lapsen ummetusta aina huomata. Peräaukon kautta todettava tuseerauslöydös on idiopaattiselle ummetukselle diagnostinen: anaalikanava on lyhyt, ja perä- E. Savilahti ja M. Mäki 591
Tlähettämiseen a u l u k k o erikoislääkärin 3. Aiheet vatsakivuista tutkimuksiin. kärsivän lapsen Kaikentyyppisissä vatsakivuissa Positiivinen keliakian seulontakoe Lapsen sosiaalisen toiminnan häiriintyminen (runsaat poissaolot koulusta) Lapsen psyykkinen poikkeavuus Gastroduodenoskopian tarve Helicobacter pylori -vasta-aineita todettavissa epäily ulkuksesta verta ulosteessa anemia yölliset vatsakivut Epäily refluksitaudista Sappikivien epäily Aiheita kolonoskopiaan: viite kroonisesta tulehduksesta (suuri lasko tai CRP:n pitoisuus) viite suoliston verenvuodosta (piilevä veri ulosteessa tai raudanpuutosanemia) kasvun häiriintyminen tai suhteellisen painon huomattava lasku tulehduksellisen paksusuolentulehduksen muita oireita (peräaukon ympäristön muutokset, maksatulehdus, niveltulehdus, suun aftoja) Toiseen kylkeen paikantuvat kivut suolen ampullassa tuntuu kova ulostemassa. Useimmat ummetuspotilaat eivät kuitenkaan kärsi vatsakivuista. Tärkein diagnostinen tutkimus tämän ryhmän vatsakipujen selvittelyssä on paksusuolen tähystys. Toimenpide vaatii suolen hyvän tyhjennyksen ja on lapselle rasittava. Ärtyvä paksusuoli -oireyhtymän yleisyyden vuoksi sitä ei ilman lisäaihetta voi suorittaa kaikille niille lapsille, joiden vatsakipuihin liittyy muuttunut suolentoiminta. Potilas on lähetettävä keskukseen, jossa paksusuolen tähystys voidaan tehdä taulukon 2 mukaisin aihein. Kun lapsella epäillään kroonista tulehduksellista suolistotautia, tulisi aina suorittaa mahdollisimman täydellinen paksusuolen tähystys, johon kuuluu ileum terminalen tutkiminen ja suolen tulehduksen laajuuden arvioimiseksi myös samalla gastroduodenoskopia. Koska Crohnin tauti voi aiheuttaa ainoastaan submukoosan tulehduksen, ei tähystys sitä välttämättä paljasta, eikä myöskään silloin, kun tauti paikantuu yksinomaan ohutsuoleen. Näissä tilanteissa vatsan alueen granylosyytti-isotooppikartoitus tai suoliston varjoainetutkimus saattaa paljastaa sairaan suolenosan. Lapsella ei ole kipujen lisäksi muita ruoansulatuskanavan oireita Tämä on yleisin kipujen ilmenemismuoto esimurrosikäisillä koululaisilla, kun taas iän myötä ärtyvän paksusuolen osuus kasvaa (Hyams ym. 1995). Tämäntyyppisistä kivuista kärsivät tyypillisesti alle kymmenvuotiaat koululaiset. Kipujen ajankohta ja voimakkuus vaihtelevat. Kesto on yli puolella alle tunnin, lähes kaikilla alle kolme tuntia (Förars 1977). Kipu paikannetaan yleensä navan seutuun. Kivut herättävät harvoin yöllä mutta voivat alkaa illalla ja estää nukahtamisen. Niihin liittyy usein kalpeutta, huimausta, päänsärkyä ja väsymystä. Erotusdiagnostisesti on huomioitava suolen tukoksia aiheuttavat tilat tai epämuodostumat sekä suljettava pois tyrät. Laboratorioseulontakokeiden (taulukko 2) lisäksi ensitutkimuksena tulee useimmiten kyseeseen suoliston varjoainetutkimus edellä mainittujen syiden pois sulkemiseksi. Ahtauma virtsanjohtimen lähtökohdassa munuaisaltaassa voi olla kipujen syy, jolloin ne kuitenkin yleensä paikantuvat toiseen kylkeen. Kylkiin sijoittuvissa kivuissa munuaisten kaikututkimus on aiheellinen. Virtsalöydös voi olla normaali. Teini-ikäisillä tytöillä on gynekologisten syiden mahdollisuus huomioitava. Abdominaalisen migreenin esiintymisestä ilman keskushermosto-oireita kiistellään. Samoin puhdas abdominaalinen epilepsia on suuri harvinaisuus. Hoito Spesifinen tauti todetaan vähemmistöllä kaikentyyppisiä vatsakipuja kärsivistä lapsista, yliopistosairaalaankin lähetetyistä vain noin puolella (Ashorn ym. 1993). Pienimmäksi osuus jää niillä lapsilla, joiden kipuihin ei liity muita oireita. Kaikissa tilanteissa on kivuille pyrittävä antamaan selitys (taulukko 3). Tulisi välttää jakoa tiloihin, joiden tausta selittyy tunnetulla orgaanisella tau- 592
dilla, ja niihin, joiden taustaa ei löydy. Kaikki kivut johtuvat orgaanisista syistä, ja on paremminkin kyse vaillinaisesta tietämyksestä, kun emme pysty kaikille osoittamaan tarkkaa syntytapaa. Suolen poikkeavan voimakas reaktio fysiologisiin ja psykologisiin tekijöihin, mihin voi liittyä tavallista matalampi kipukynnys, on eräs suosittu oletus selittämättömien kipujen taustasta (Zighelboim ja Talley 1993). Spesifisten tilojen hoitoon ei tämän katsauksen puitteissa voida mennä. Löydettyjen suolikanavan poikkeavuuksien hoito ei kuitenkaan läheskään aina poista vatsakipuoiretta. Esimerkiksi gastriitin tai laktaasimalabsorption osuus kipujen synnyssä on usein korkeintaan lisätekijä. Ruokailuun liittyvien kipujen hoidoksi voidaan ehdottaa yksinkertaisia, muutenkin terveydelle edullisia ruokavalion muutoksia. Erittäin rasvaisia ruokia tulisi välttää. Kofeiini ja kipulääkkeet voivat olla vatsan ärsyttäjiä, joten niiden käytön tulisi olla mahdollisimman vähäistä. Lääkehoitona voidaan kokeilla limakalvon pintaan tarttuvaa, sitä suojaavaa valmistetta (sukralfaatti). Joissain tapauksissa haponerityksen lyhytaikainen esto tai prokineettinen lääke (sisapridi) saattaa katkaista kipujen esiintymisen. Ärtyvän paksusuolen oireistoa on mahdollista vähentää runsaasti kaasua tuottavien ruokien (kaali, herneet) ja imeytymättömien sokereiden (ksylitoli, sorbitoli) välttämisellä. Runsaskuituinen ruokavalio saattaa olla hyödyksi. Tilapäisenä lääkityksenä voidaan käyttää suoliston toimintaa hidastavaa loperamidia tai prokineettistä sisapridia. Selitystä vaille jääneen kivun hoito vaatii provosoivien tekijöiden analysoimista. Ärsyttävänä tekijänä voi olla esimerkiksi kaasun kertyminen suolistoon, ja sitä edistäviä tekijöitä tulisi välttää. Laukaisevana tekijänä toimivat myös erityyppiset psykososiaaliset rasitukset, kuten kuolema tai vakava sairaus lähisuvussa, avioero, työttömyys tai vaikeudet läheisten ihmisten kanssa. Ympäristön kipua palkitseva reagointi lisää taipumusta kipuihin, ja sellainen tulisi poistaa. Lasta, vanhempia ja koulua pitäisi rohkaista pyrkimään mahdollisimman normaaliin elämään, vaikka kipuja ei saataisikaan pois. Koulusta poissaoloja ei tulisi sallia, vaikka kipuja esiintyisikin. Sekä pro- vosoivien tekijöiden analysoinnissa että palkitsevan käytöksen poistamisessa on psykologin tai lastenpsykiatrin asiantuntemuksesta usein apua. Näiden apua tarvitaan luonnollisesti myös silloin, jos vatsakipuihin liittyy selvää psykiatrista oireilua, kuten masennusta. Noin neljännes vatsakipuisista lapsista tarvitsi perusteellisen psykosomaattisen selvityksen perusteella pitkäaikaista psykoterapiaa (Förars 1977). Tämä ryhmä tulisi pystyä erottamaan vatsakipuisten joukosta. Useimmiten riittää, kun perheen ja lapsen pelot kipujen luonteesta voidaan poistaa asiallisin tutkimuksin ja lapsen tilaa seuraten. Liiallista tutkimuskierrettä tulisi välttää ja toiminnallinen kipu on todettavissa usein yksinkertaisin seulontatoimenpitein. Kirjallisuutta Apley J, Naish N: Recurrent abdominal pains: a field survey of 1,000 school children. Arch Dis Child 33: 165 170, 1958 Ashorn M, Mäki M, Ruuska T, ym.: Upper gastrointestinal endoscopy in recurrent abdominal pain of childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 16: 273 277, 1993 Ashorn M, Ruuska T, Karikoski-Leo R, ym.: Helicobacter pylori gastritis in dyspeptic children. A long-term follow-up after treatment with colloidal bismuth sibcitrate and tinidazole. Scand J Gastroenterol 29: 203 208, 1994 Collin P, Julkunen R, Lehtola J, ym.: Keliakian hoitosuositus. Duodecim 113: 82 87, 1997 Färkkilä M, Julkunen R, Niemelä S, ym.: Suositus Helicobacter pylori -infektion diagnostiikasta, hoidosta ja seurannasta. Suom Lääkäril 51: 1 5, 1996 Förars M: Barnet med återkommande magsmärtor en somatisk och psykosocial studie. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1977 Hardikar W, Feekery C, Smith A, ym.: Helicobacter pylori and recurrent abdominal pain in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 22: 148 152, 1996 Hyams J S, Treem W R, Justinich C J, ym.: Characterization of symptoms in children with recurrent abdominal pain: resemblance to irritable bowel syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 20: 209 214, 1995 Ovaska J: Fefluksiesofagiitin uudistuva hoito. Duodecim 113: 49 45, 1997 Ruuska T, Vaajalahti P, Arajärvi P, Mäki M: Prospective evaluation of upper gastrointestinal mucosal lesions in children with ulcerative colitis and Crohn s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 19: 181 186, 1994 Sahi T, Isokoski M, Jussila J, Launiala K: Lactose malabsorption in Finnish children of school age. Acta Paediatr Scand 61: 11 16, 1972 Zighelboim J, Talley N J: What are functional disorders? Gastroenterology 104: 1196 1201, 1993 ERKKI SAVILAHTI, dosentti, laboraattori HY:n lastentautien laitos 00290 Helsinki MARKKU MÄKI, dosentti TAYS:n lastentautien klinikka 33520 Tampere E. Savilahti ja M. Mäki 593