18. 5-hydroksitryptaiini ja 5-HT-reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet 5-hydroksitryptaiini ja 5-HTreseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet 5-hydroksitryptaiini (5-HT, serotoniini) toiii välittäjäaineena sekä ääreis- että keskusherostossa. Ääreisherostossa 5-HT osallistuu. sileän lihaksen toiinnan säätelyyn suolessa ja verisuonissa sekä lisää verihiutaleiden aggregaatiota. Keskusherostossa serotonergiset neuronit säätelevät uiden välittäjäaineiden kanssa. uni-valverytejä, ruuiinläpöä, verenpainetta, ruokahalua, kivuntuntoa ja hypotalauksen horonitoiintoja. On oleassa yös runsaasti viitteitä siitä, että 5-HT-neuronit vaikuttavat psyykkisiin toiintoihin. Useilla psyykenlääkkeillä onkin vaikutuksia serotonergisten neuronien tai 5-HT-reseptorien toiintaan. Tässä luvussa käsitellään 5-HT:n aineenvaihduntaa ja tehtäviä eliistössä ja kuvataan 5-HT-reseptorien välityksellä vaikuttavien igreenilääkkeiden, pahoinvointilääkkeiden ja prokineettien farakologiaa. Luvussa 23 kuvataan tarkein 5-HT:n soluunoton estäjien käyttöä asennuksen lääkehoidossa. 5-HT:n esiintyinen 5-hydroksitryptaiinin (5-HT) löysi toisistaan riippuatta kaksi tutkijaryhää. 1930-luvulla Erspaer työryhineen eristi suoliston toiintaa kiihdyttävän tekijän, jonka he niesivät enteraiiniksi. Vuonna 1948 Rapport työryhineen löysi seeruista verisuonia supistavan aineen ja he niesivät sen serotoniiniksi. Keialliselta rakenteeltaan 5-HT on indolijohdos, 3-(β-ainoetyyli)-5-hydroksiindoli. 5-HT:tä esiintyy laajasti sekä eläin- että kasvikunnassa. Monet kasvikunnasta peräisin olevat ravintoaineet (banaani, toaatti, luuu, pähkinät) ja selkärangattoien yrkyt (apiainen, skorpioni) sisältävät runsaasti 5-HT:tä. Ravinnon 5-HT:lla ei juuri ole farakologisia vaikutuksia, sillä se etaboloituu jo suolessa inaktiiviseksi 5-hydroksi-indolietikkahapoksi (5-HIAA). Ravinnon runsas 5- HT:n äärä saattaa kuitenkin vaikeuttaa tulkintaa ääritettäessä virtsan 5-HIAA-pitoisuutta, jota on yleisesti käytetty eliistön serotonergisen aktiivisuuden ittana. enteraiini ja serotoniini 279
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit perifeerinen herosto verihiutaleet keskusherosto Ihisessä suurin osa 5-HT:sta on ääreisherostossa ja erityisesti ruoansulatuskanavan enterokroaffiinisissa soluissa, suoliston epiteelissä ja suolipunoksen heropäätteissä. 5-HT varastoituu usein yhdessä uiden välittäjäaineiden kanssa (substanssi P, soatostatiini, vasoaktiivinen suolistopeptidi) heropäätteiden varastogranuloihin, ja vapautuu sieltä saanaikaisesti niiden kanssa (kotransissio, ks. luku 10). Ihisessä veren 5-HT on kokonaan verihiutaleissa, jotka eivät itse syntetisoi 5-HT:ä vaan keräävät sen verenkierrosta aktiivisen kuljetusekanisin avulla. Verihiutaleiden ja keskusheroston heropäätteiden 5-HT:tä siirtävät kuljetusproteiinit toiivat saalla tavalla. Yhtäläisyyttä on voitu hyödyntää lääkeainetutkiuksissa ja käyttää verihiutaleita herosolujen allina. Keskusherostossa 5-HT:tä uodostavien herosolujen sooaosat sijaitsevat keskiaivoissa ja aivorungon alueella raphetuakkeissa (kuva 18-1). Nucleus raphe dorsaliksesta ja nucleus raphe edianuksesta alkavat nousevat serotonergiset heroradat herottavat lähes kaikkia etuaivojen osia, kuten isoaivojen kuorikerrosta, hypotalausta ja libisiä aivoalueita. Myös esolibisten ja nigrostriataalisten dopaiiniratojen päätealueiden serotonerginen herotus tulee keskiaivojen raphe-tuakkeista. Selkäytien preganglionaarisia sypaattisia herosoluja herottavat serotonergiset radat, jotka saavat alkunsa aivorungon raphe-tuakkeista (n. raphe pallidus, n. raphe obscurus, n. raphe agnus). Kuva 18-1. Ihisen aivojen serotoniinineuroniradat. Etuaivojen serotonerginen herotus tulee esenkefalonin raphe-tuakkeista (nucleus raphe dorsalis ja nucleus raphe edianus). Aivorungon ja selkäytien serotonergiset radat saavat alkunsa kaudaalisista raphe-tuakkeista (nucleus raphe obscurus, nucleus raphe pallidus ja nucleus raphe agnus). 280
18. 5-hydroksitryptaiini ja 5-HT-reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet 5-HT:n synteesi ja etabolia 5-HT:n biosynteesin lähtöaine on tryptofaani. Suurin osa ravinnon tryptofaanista etaboloituu jo suolessa. Verenkierrossa tryptofaanista suurin osa on sitoutunut albuiiniin ja vain vapaana oleva tryptofaani pääsee aivoihin; tää tapahtuu aktiivisen kuljetusjärjestelän avulla (kuva 18-2). Muut neutraalit ainohapot voivat epäsuorasti vaikuttaa aivojen tryptofaanipitoisuuteen kilpailealla saasta kuljetusekanisista tryptofaanin kanssa. Lisäksi tiedetään, että ruoka (erityisesti hiilihydraatit) ja toisaalta plasan insuliini vaikuttavat verenkierrossa vapaana olevan tryptofaanin äärään. Lisääällä ravinnon tryptofaanin äärää voidaan lisätä aivojen 5-HTsynteesiä ja jossain äärin yös 5-HT-neuronien aktiivisuutta. Tätä on käytetty hoitona yös eräissä neuropsykiatrisissa häiriöissä, joissa taustana ajatellaan olevan aivojen pieni 5-HT-pitoisuus. Systeeisesti annetulla 5-HT:lla on vaikutuksia vain ääreisherostossa, koska 5-HT ei läpäise veri-aivoestettä. Serotonergisessä neuronissa 5-HT:n synteesi tapahtuu kahdessa entsyyien katalysoiassa reaktiossa (kuva 18-3). Ensiksi ravinnosta saatu tryptofaani hydroksyloituu 5-hydroksitryptofaaniksi (5- HTP) tryptofaanihydroksylaasin katalysoiana. Tää vaihe on 5- HT:n synteesiä säätelevä vaihe, ja kyseistä entsyyiä on vain 5-HTneuroneissa. Seuraavassa vaiheessa 5-HTP dekarboksyloituu 5- HT:ksi aroaattisten L-ainohappojen dekarboksylaasin avulla. 5- HT varastoituu heropäätteissä varastogranuloihin, joista se vapautuu aktiopotentiaalin Ca 2+ -ioneista riippuvaisella ekanisilla synapsirakoon. Reserpiinillä voidaan estää 5-HT:n varastoituinen granuloihin (varastogranulat, ks. luku 10). 5-HT:n synaptisen vaikutuksen kestoon vaikuttaa oleellisesti sen takaisinotto presynaptiseen heropäätteeseen spesifisen kuljetusproteiinin avulla. Takaisinottoekanisi on saturoituva ja 5-HT:n affiniteetti suuri (K 0,1 0,5 µm). 5-HT:n kuljetusproteiinin toiintaa voidaan estää lukuisilla lääkeaineilla, kuten trisyklisillä asen-nuslääkkeillä (esi. kloipraiini) ja uusilla selektiivisillä 5-HT:n soluunoton estäjillä (esi. fluoksetiini, ks. luku 23). Heropäät-teeseen takaisin otettu 5-HT varastoituu uudelleen tai etaboloi-tuu. Metabolian ensiäinen vaihe on 5-hydroksiindoliasetalde-hydin uodostuinen ja tätä oksidatiivista deainaatiota katalysoi onoaiinioksidaasi-a (MAO-A). 5-HT:n etaboloituista voidaan estää selektiivisesti MAO-A:n estäjillä kuten asennuslääkkeenä käytettävällä oklobeidilla. MAO on epäspesifinen entsyyi, joka deainoi yös uita aroaattisia aiineja, kuten dopaiinia, adrenaliinia ja noradrenaliinia. 5-hydroksi-indoliasetaldehydi hapettuu edelleen 5-HT:n tärkeiäksi etaboliitiksi, 5-hydroksi-indolietikkahapoksi (5-HIAA) aldehydidehydrogenaasin avulla. 5-HIAA erittyy virtsaan glukuronidiin tai sulfaattiin sitoutuneena. Kuva 18-2. Tryptofaanin (TRP) kuljetus verenkierrossa ja pääsy aivoihin. hydroksylaatio dekarboksylaatio 281
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit Kuva 18-3. 5-HT:n synteesi ja etabolia. Monet biologisen psykiatrian tutkiukset, jotka ovat pyrkineet selvittäään 5-HT:n erkitystä psyykkisten sairauksien etiologiassa, perustuvat selkäydinnesteen ja virtsan 5-HIAA-pitoisuusäärityksistä saatuihin tuloksiin. 5-HIAA:n pitoisuudet eivät kuitenkaan ole läheskään aina suorassa suhteessa aivojen 5-HT-neuronien aktiivisuuteen, vaan 5-HIAA:n uodostuista tapahtuu yös intraneuronaalisesti 5-HT:n vapautuatta heropäätteistä. Virtsan 5- HIAA-pitoisuuteen vaikuttavat lisäksi perifeerisistä kudoksista peräsin oleva 5-HIAA ja ravinto. Käpylisäkkeessä ja verkkokalvolla on 5-HT:tä, joka toiii siellä elatoniinin (5-etoksi-N-asetyylitryptaiini) esiasteena. Melatoniini uodostuu 5-HT:sta kahden entsyaattisen reaktion seu- 282
18. 5-hydroksitryptaiini ja 5-HT-reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet rauksena. Ensiäistä reaktiota katalysoi N-asetyylitransferaasi ja toista hydroksi-indoli-o-etyylitransferaasi. Melatoniinin pitoisuus suurenee yöllä ja pienenee päivällä N-asetyylitransferaasin aktiivisuuden uutoksia seuraten. Valo estää elatoniinin synteesiä. Melatoniinin vaikutukset välittyvät G-proteiinikytkentäisten elatoniinireseptorien kautta. Melatoniinireseptoreita on erityisesti aivojen vuorokausirytejä säätelevissä suprakiasaattisissa tuakkeissa hypotalauksen etuosassa. Melatoniinia on käytetty aikaeroväsyyksen ( jet lag ) hoidossa uskoen, että elatoniini noraalistaa vuorokausirytejä ja nopeuttaa siten sopeutuista uuteen aikavyöhykkeeseen. Maksa on kuitenkin tehokas elatoniinin pilkkoja, joten hyötyosuus on vähäinen ja vaihteleva alkureitin etabolian takia. Käytetyt annokset ovat toisaalta hyvin suuria verrattuna fysiologiseen elatoniinineritykseen. Melatoniini ei ole Suoessa rekisteröity lääkevaliste, utta sitä yydään ulkoailla luontaistuotekaupoissa. Kuva 18-4. 5-HT-reseptorien alaryhät ja niiden pääasialliset solunsisäiset toisiolähettijärjestelät. camp = syklinen adenosiinionofosfaatti, IP 3 = 1,4,5- inositolitrifosfaatti. * aikaisein 5-HT 1Dß ihisellä, ** aikaisein 5-HT 1D, *** neljä eri silukointiuotoa 5-HT:n farakologiset vaikutukset 5-HT vaikuttaa herosolujen toiintaan joko pre- tai postsynaptisesti sijaitsevien 5-HT-reseptorien välityksellä. 5-HT-reseptoreita on tähän ennessä tunnistettu ainakin neljätoista erilaista seitseässä eri pääluokassa (kuva 18-4). 5-HT 1 2 - ja 5-HT 4 7 -reseptorit kuuluvat G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin ja vaikuttavat adenylaattisyklaasin tai fosfolipaasi C:n aktiivisuuden uutosten välityksellä. 5-HT 3 -reseptori on ligandin sääteleä alayksiköistä rakentuva ionikanavareseptori, joka uistuttaa rakenteellisesti asetyylikoliinin nikotiinireseptoria. Suurin osa tunnettujen 5-HT-reseptorien geeneistä on kloonattu ja niiden lähetti-rna:n eäsjärjestys on selvitetty. 5-HT:n farakologisten vaikutuksien yärtäistä vaikeuttavat. lajierot ja vasteita välittävien 5-HT-reseptoriluokkien runsaslukuisuus. Ruoansulatuskanavan enterokroaffiiniset solut syntetisoivat ja vapauttavat suolen liikkeitä ja rauhaseritystä säätelevää 5-HT:tä. Vasteet välittyvät osaksi suoraan sileän lihaksen supistusvaikutuksena sekä osaksi suoliston ganglioiden herovälityksen kautta. Ihisellä 5-HT lisää ohutsuolen liikkeitä ja ahan tyhjeneistä. 5-HT:n ajatellaan yös välittävän stressireaktiossa suoliston vas- 5-HT:n reseptorit toisiolähetit ruoansulatuskanava sileälihas 283
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit verenkierto sileälihas sydän Bezold Jarischin vaste uu sileälihas aggregaatio kivuntunto teita, kuten lisääntynyttä ulostaistarvetta ja ripulia. Tärkeipinä reseptorialatyyppeinä suolistossa noraalitilanteessa pidetään neuronaalisia 5-HT 3 - ja 5-HT 4 -reseptoreita, joiden vasteet välittyvät asetyylikoliinin vapautuisen kautta. 5-HT 1 - ja 5-HT 2 -reseptorit ovat ruoansulatuskanavan sileässä lihaksessa ja säätelevät suoraan lihaksen supistusta. 5-HT:n utkikkaat vaikutukset verenkiertoeliistöön johtuvat useiden eri 5-HT-reseptorialatyyppien aktivoituisesta, erityisesti 5-HT 1 - ja 5-HT 2A -reseptorien aktivaatiosta. 5-HT:n klassinen vaikutus on suurten verisuonien supistus, jota aiheuttaa suoraan ileisesti 5-HT 2A -reseptorien välittää sileän lihaksen stiulaatio. Näin tapahtuu esierkiksi useiden sisäelinten ja aivojen verisuonissa. Toisaalta 5-HT voi aiheuttaa yös verisuonten laajeneista lisääällä typpioksidin tuotantoa (ks. luku 10) ja estäällä noradrenaliinin vapautuista sypaattisista heropäätteistä. Nää vaikutukset välittyvät 5-HT 1 -reseptorien aktivaation kautta. Jos 5-HT 2A -reseptorit salvataan ketanseriinilla, jää jäljelle 5-HT 1 -reseptorien välittää vasodilataatio. Kudosten ikroverenkierrossa 5-HT laajentaa arterioleja ja supistaa venuleita lisäten näin kapillaaripainetta. Tää yhdessä 5-HT:n aiheuttaan suoran kapillaaripereabiliteetin lisäyksen kanssa aiheuttaa kudosvälitilan nestepitoisuuden kasvun. 5-HT:n kokonaisvaikutus verenkiertojärjestelään on seurausta 5-HT:n positiivisesta ino- ja kronotrooppisesta vaikutuksesta sydäeen sekä ääreiskudosten verisuonivastuksen uutoksista. Annettaessa 5-HT:tä suoneen seuraa ensin nopea sydäen sykkeen hidastuinen ja sitä seuraava verenpaineen lasku. Tää hyvin lyhytaikainen ns. Bezold Jarischin vaste johtuu 5-HT 3 -reseptorien aktivoituisesta vagaalisissa heropäätteissä. Sitten seuraa edelleen lyhytaikainen verenpaineen nousu, joka aiheutuu preganglionaaristen sypaattisten heroratojen aktivoituisesta. Lisäksi 5-HT 2A -reseptorien aktivoituinen aiheuttaa vasokonstriktion. Lopulta seuraa hidas verenpaineen lasku, joka välittyy sekä keskus- että ääreisheroston kautta 5-HT 1 -reseptorivälitteisesti. Myös virtsarakon, virtsaputken, kohdun ja keuhkoputkien sileä lihas saattavat supistua, joskin vaikutukset ihisessä ovat vähäisiä. Hengityseliistöön 5-HT voi vaikuttaa yös heroston välityksellä lisääällä hengitystiheyttä. Ihisessä 5-HT:n vaikutukset hengitykseen tulevat esille vain astaatikoilla. 5-HT aiheuttaa verihiutaleiden aggregaatiota. Verihiutaleiden aggregaatiossa niistä vapautuu 5-HT:tä uiden tulehdusreaktion välittäjäaineiden kanssa. Verihiutaleista vapautuva 5-HT laajentaa ypäröiviä verisuonia parantaen näin verenkiertoa, jos suoni on terve. Jos verisuoni on sairas esi. aterooan seurauksena, voi 5-HT yös supistaa verisuonia. Tällä voi olla erkitystä. sepelvaltiotaudin ja Raynaud n taudin patogeneesissä. 5-HT osallistuu tulehduksen alkuvaiheissa yös kivuntunnon säätelyyn, ikä välittyy ainakin osittain 5-HT:n vaikutuksista nosiseptiivisiin heropäätteisiin. Paikallisesti annettuna 5-HT aiheuttaa kipua ja kutinaa. 284
18. 5-hydroksitryptaiini ja 5-HT-reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet 5-HT:n keskusherostovaikutukset 5-HT osallistuu useisiin keskusheroston sääteleiin toiintoihin, kuten tunne-eläään, aggressioon, kipuun, ahdistukseen, uneen, seksuaalitoiintoihin, uistiin, syöiskäyttäytyiseen, sekä ruuiinläön, horonierityksen ja liikkeiden säätelyyn. Lähes kaikkia 5-HT-reseptorialatyyppejä on keskusherostossa Uni-valverytin säätely oli ensiäisiä 5-HT:hen liitettyjä keskusheroston kautta välittyviä säätelyjärjesteliä. Estettäessä 5-HT synteesiä tryptofaanihydroksylaasin estäjällä, p-kloorifenyylialaniinilla, saadaan aikaan unettouus, joka voidaan poistaa 5-hydroksitryptofaanilla. Vastaavasti L-tryptofaani ja epäselektiiviset 5- HT-agonistit lisäävät nukahtaista ja pidentävät unen kestoa. Selektiiviset 5-HT 2A/2C -reseptorien antagonistit, kuten ritanseriini, lisäävät hidasaaltounta ( slow wave sleep ). Vähentynyt aivojen 5-HT-neuronien aktiivisuus vähentää yksilön kykyä hallita tunteita ja reaktioita ypäristön ärsykkeille. Tällöin saattaa seurata ipulsiivista ja joskus väkivaltaista käyttäytyistä varsinkin alkoholin vaikutuksen alaisena. Myös asennuksessa on eräänä biokeiallisena perustana pidetty aivojen vähentynyttä 5-HT-aktiivisuutta. Tätä teoriaa tukee se, että antidepressiiviset lääkkeet, kuten MAO-A:n estäjät (oklobeidi) ja 5-HT:n takaisinoton estäjät, suurentavat aivojen 5-HT-pitoisuuksia (ks. luku 23). Toisaalta eläinkokeet ovat osoittaneet, että stressi ja ahdistus lisäävät 5-HT-neuronien toiintaa. Erityisen ielenkiinnon kohteena serotonergisistä lääkeaineista ahdistuksen ja asennuksen hoidon kannalta ovat 5-HT 1A -reseptoreita stiuloivat lääkkeet, kuten buspironi. Sen vaikutuksen katsotaan osittain välittyvän raphe-tuakkeiden soatodendriittisten 5-HT 1A -reseptorien kautta. 5-HT 1A -reseptorien lisäksi yös uilla 5-HT-reseptorialatyypeillä, kuten 5-HT 2A, 5-HT 2C ja 5-HT 3 reseptoreilla, voi olla erkitystä ahdistus- ja asennusreaktioiden synnyssä. Pakkoneuroosien ja paniikkihäiriöiden hoidossa käytetäänkin serotonergistä neurotransissiota lisääviä lääkeaineita (SSRI, ks. luku 23). 5-HT on tärkeä välittäjäaine ruokahalun säätelyssä. Se osallistuu varsinkin kylläisyyden tunteen aistiiseen; vähäinen 5-HT-aktiivisuus vähentää kylläisyyttä ja johtaa ylensyöntiin. 5-HT:n vaikutus välittyy pääasiallisesti hypotalauksen kautta, utta yös ekstrahypotalaaiset aivoalueet ja perifeeriset kudoksetkin saattavat välittää osittain 5-HT:n ruokahalua vähentävää vaikutusta. Eläinkokeiden perusteella serotonergista aktiivisuutta lisäävät lääkeaineet, kuten deksfenfluraiini ja 5-HT 1B - ja 5- HT 2C -agonistit, vähentävät erityisesti hiilihydraattien kulutusta vaikuttaatta proteiinien tai rasvan syöiseen. Selektiivisiä 5-HT:n soluunoton estäjiä on käytetty ahiishäiriöiden (buliia) hoidossa. Fenfluraiinia ja sen aktiivista isoeeriä, deksfenfluraiinia, käytettiin lihavuuden hoidossa hillitseään ruokahalua, utta ne uni-valveryti iskunvaientaja asennus ahdistus ruokahalu fenfluraiini 285
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit poistettiin arkkinoilta vakavien sydän- ja keuhkoperäisten sivuvaikutuksien vuoksi; käyttäjillä havaittiin kehkovaltiopaineen kohoaista ja sydäen läppävikoja. Fenfluraiinin ja deksfenfluraiinin biokeiallinen vaikutusekanisi on utkikas ja osittain epäselvä, sillä ne lisäävät 5-HT:n vapautuista, vähentävät 5-HT:n soluunottoa ja voivat yös osittain antagonisoida joitakin 5-HT-reseptorien alatyyppejä. Fenfluraiinin on havaittu toiivan yös 5-HT:n takaisinottoproteiinin substraattina, inkä vuoksi sen pitoisuus saattaa nousta toksisen suureksi joissakin kudoksissa. Tään on epäilty osittain selittävän sen käytön yhteydessä havaittuja kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia. Eri serotoniinireseptoriluokkiin vaikuttavat lääkeaineet 5-HT 1 -reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet igreeni ergotalkaloidit Migreeni on neurovaskulaarinen sairaus, jonka arvellaan ainakin osittain johtuvan 5-HT:n aiheuttaista verisuonten supistusuutoksista, utta tarkka etabolinen tai neurofysiologinen syy on vielä selvittäättä (ks. tietoruutu L18). Kuitenkin tiedetään, että igreenipotilailla on plasan 5-HT-pitoisuus pieni kohtauksien välissä ja suuri kohtausten aikana. Suurin osa akuuteissa kohtauksissa käytettävistä igreenilääkkeistä sitoutuu 5-HT 1B -reseptoreihin, joita on runsaasti kallonsisäisissä verisuonissa. 5-HT 1 -reseptoreita on yös autoreseptoreina heropäätteissä, jolloin ne estävät 5-HT:n vapautuista. Vanhipia 5-HT-reseptoreihin vaikuttavista igreenilääkkeistä ovat ergotalkaloidit. Niistä ovat käytössä tällä hetkellä dihydroergotaiini ja ergotaiini, jotka ovat epäselektiivisiä 5-HT 1 - ja 5-HT 2 - osittaisagonisteja. Dihydroergotaiinia käytetään yös ortostaattisen hypotonian hoidossa. Ergotalkaloidit tehoavat igreenikohtauksen hoidossa, utta niillä on runsaasti haittavaikutuksia liittyen. niiden sitoutuiseen sekä D 2 - että adrenergisiin reseptoreihin, istä syystä niiden käyttö on vähentynyt. Vakavina sivuvaikutuksina torajyväalkaloidit voivat aiheuttaa verisuonivaikutuksista johtuen raajojen verenkierron vähentyistä ja jopa raajakuolioita, ikäli suositeltuja annoksia ja antovälejä ei noudateta (krooninen ergotisi). 5-HT 1B /5-HT 1D -agonistit Tehokas uusi igreenilääkeryhä akuutteihin kohtauksiin on 5- HT 1B /5-HT 1D -agonistit eli triptaanit. Ne vaikuttavat ileisesti a) su- 286
18. 5-hydroksitryptaiini ja 5-HT-reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet MIGREENI JA SEN HOITO TIETORUUTU L18 Päänsärky on yleisin neurologinen oire. Lähes kolannes päänsäryistä on igreeniä ja noin kaksi kolannesta lihasjännitys- ja jännityspäänsärkyä eri alalajeineen. Vaikka päänsärkyjen etiologia on oninainen, uusiat tutkiukset viittaavat siihen, että geneettinen alttius on kaikissa päänsäryn uodoissa tärkeä. Migreeniä sairastaa n. 20 % naisista ja 8 % iehistä jossakin eläänsä vaiheessa. Lapsilla igreeniä esiintyy 5-15 %:lla iästä riippuen. Migreeni jaetaan kahteen uotoon: a) auralliseeen (15 %), jossa särkyä edeltää näköhäiriö, puutuinen, lihasheikkous tai puheen vaikeus, ja b) aurattoaan (85 %), jossa särky alkaa suoraan ilan auraoireita. Saallakin henkilöllä voi esiintyä erilaisia igreenikohtauksia. Migreenikohtaus voi laueta valvoisen, verensokerin laskun tai stressin päättyisen jälkeen. Myös kirkas valo, hajut, horonaaliset tekijät ja tietyt ravintoaineet, joista yleisin on alkoholi, voivat laukaista kohtauksen. Migreenin ajatellaan olevan aivojen neurovaskulaarinen toiinnanhäiriö, utta sen tarkkaa patofysiologia ei vielä tunneta. Lisäksi uusissa tarkennetuissa aivojen kuvantaistutkiuksissa tiettyä päänsäryn alatyyppiä sairastavilla potilailla on havaittu pieniä rakenneuutoksia hypotalauksessa. Tällä hetkellä oletetaan, että igreenikivun alkaisen avainekanisi olisi kallonsisäisten ekstrakerebraalisten verisuonten laajeneinen ja sen seurauksena suonia ypäröivien n. trigeinuksen sensoristen kipusäikeiden aktivaatio, jolloin vapautuu vasoaktiivisia neuropeptidejä ja tulehduksen välittäjäaineita johtaen kipureseptoreiden aktivaatioon. Aktivoituneiden trigeinus-haarojen kautta kipuinforaation siirtyy edelleen aivorungon trigeinuksen sensoriseen tuakkeeseen, josta inforaatio välittyy aivokuorelle, issä se tunnistetaan. Positronieissiotoografia (PET)- enetelällä nähdään igreenikohtauksen alkaessa aivorungossa aineenvaihdunnan uutoksia, jotka tapahtuvat saanaikaisesti kuin potilaalla ilenee. haukottelua ja väsyystä. Kun aivojen toiintauutokset leviävät aivokuoren alueelle, vähenee aivokuoren eri alueiden verenkierto ja potilas saa paikallisalkuisia oireita kuten näköhäiriöitä, puutuista ja puheen vaikeutuista. Migreenin ensisijainen hoito on laukaisevien tekijöiden välttäinen, ja kohtauksen alettua vuodelepo rauhallisessa, häärässä tilassa. Tätä hoitoa eivät itkään lääkkeet korvaa. Levon lisäksi vaikea igreenikohtaus vaatii yleensä lääkehoitoa estäään kohtauksen pitkittyistä. Migreenikohtauksessa voidaan käyttää useita eri lääkeaineita, joista kullekin potilaalle valitaan tehon ja haittavaikutuksien perusteella sopivin vaihtoehto. Keskeisiät igreenin hoidossa käytettävät lääkeryhät ovat: a) tulehduskipulääkkeet, b) triptaanit ja c) ergotalkaloidit. Koska igreeniin liittyy usein pahoinvointia, eivät lääkeaineet ieydy suun kautta otettuina kunnolla ahan tyhjeneisen hidastuisen tai oksentelun vuoksi. Sen vuoksi pahoinvointilääkkeiden yhdistäinen vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden ieytyistä parantavasti. Metoklopraidin käytön yhteydessä on syytä uistaa siihen liittyvä ahdollinen akuutti dystonia-oireyhtyä, istä tulee inforoida potilaita etukäteen. Ieytyisen tehostaiseksi lääkeaineita voidaan annostella yös parenteraalisesti tai suppositorioina, jolloin pahoinvointi ei estä ieytyistä. Monien tulehduskipulääkkeiden on osoitettu olevan tehokkaita igreenikohtauksen hoidossa ja niitä voidaankin pitää ensisijaisena lääkkeinä turvallisuuden ja suuren käyttökokeuksen vuoksi. Parhaiten tutkittuja ja tehokkaita igreenin hoidossa ovat ketoprofeeni, naprokseeni ja tolfenaaihappo, utta yös uut anti-inflaatoriset lääkeaineet, kuten ibuprofeeni, efenaaihappo ja diklofenaakki tehoavat igreenioireiseiin. Asetosalisyylihappo ja parasetaoli tehoavat ainakin lievään igreenikohtaukseen. Asetosalisyylihappo vaikuttaa yös trobosyyttien aggregaatiota estävästi, illä seikalla saattaa olla erkitystä joillakin igreenipotilailla. Kaikki igreenin hoidossa tehokkaiksi todetut triptaanit ovat serotoniini 5HT 1B /5HT 1D -reseptorin agonisteja, jotka a) estävät neurogeenisen tulehduksen aivorungon tuakkeissa ja trigeinuksen heropäätteissä, sekä b) aiheuttavat aivoverisuonten supistuisen 5HT 1B -reseptorien aktivaation kautta. Niihin ei yleensä kehity lääkeriippuvuutta eivätkä ne enetä tehoaan pitkäaikaiskäytössä. Triptaanien teho on todettu luelääkettä tehokkaaaksi akuutin igreenikohtauksen hoidosssa 50-80 %:ssa tapauksista jo kahden tunnin kuluessa. Suun kautta otettuna triptaanien hyötyosuus on yleensä huono ja siinä esiintyy yös huoattavia vaihteluja. Sen vuoksi saatavilla on yös parenteraalisia ja intranasaalisesti annosteltavia lääkeuotoja. On yös syytä uistaa lääkeinteraktiot. Triptaanien käyttöä tulee välttää sepelvaltiotautia sairastavilla potilailla. Ergotalkaloidit ovat igreenin hoidon klassinen lääkeryhä. Ne ovat 5-HT 1D -reseptorien agonisteja, utta epäspesifisepiä kuin triptaanit ja vaikuttavat. α- adrenergisiin reseptoreihin. Ergotalkaloidien käyttöä rajoittaa. kroonisen ergotisi vaaraa, inkä vuoksi päivittäiselle ja viikottaiselle lääkeäärälle on asetettu tiukat ylärajat. Jos igreenikohtauksia esiintyy viikottain, voidaan harkita päivittäistä estolääkettä. Nykykäsityksen ukaan vaihtoehtoisia ovat lääkeaineita ovat beetasalpaajat (erityisesti atenololi, etoprololi tai propranololi), aitriptyliini pienellä annoksella iltaisin tai natriuvalproaatti, jolloin on seurattava aksa-arvoja, verenkuvaa ja lääkkeen seeruipitoisuutta. Muita, eillä ei enää rekisteröityjä igreenin ennaltaehkäisyssä käytettäviä lääkeaineita ovat. pitsotifeeni ja etysergidi, jotka oleat vaikuttavat 5-HT-ekaniseihin. Moleilla on erkittäviä haittoja ja niitä saa vain Lääkelaitoksen erityisluvalla. Ira Holopainen 287
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit suatriptaani uut triptaanit haittavaikutukset pistaalla igreenikohtauksen aikana laajentuneita kallonsisäisiä ja kallonulkoisia verisuonia 5-HT 1B -välitteisesti, b) aktivoialla presynaptisia 5-HT 1D -reseptoreita tuovissa heropäätteissä estäen inflaaatiota välittävien neuropeptidien vapautuista ja c) estäällä kipua tuottavien neurotransitterien vapautuista aivorungossa. Ensiäinen näistä spesifisistä 5-HT 1B /5-HT 1D -agonisteista oli suatriptaani. Se ei läpäise kunnolla veri-aivoestettä, joten sen vaikutuskohta on ileisesti perifeerinen. Sitä voidaan ruiskuttaa ihon alle, jolloin sen vaikutus alkaa nopeasti (10 15 in) tai sitä voidaan käyttää nenäsuutteena, peräpuikkona tai tabletteina, jolloin vaikutuksen alku on hitaapaa utta kestää pidepään. Suatriptaain teho on yleensä hyvä, ja se auttaa yös igreeniin liittyvään pahoinvointiin. Injektiohoidossa igreenin oireet palaavat osalle potilaista uutaan tunnin kuluttua lääkkeen lyhyen puoliintuisajan takia. Suatriptaanin jälkeen on arkkinoille tullut uita triptaaneja: naratriptaani, tsolotriptaani ja ritsatriptaani. Ne läpäisevät parein veri-aivoesteen ja eroavat toisistaan lähinnä farakokineettisiltä oinaisuuksiltaan (taulukko 18-1). Eräillä triptaaneilla on rakenteessaan sulfonaidiryhä, joka saattaa aiheuttaa allergiaoireita sulfa-allergikoilla (kuva 18-5). Muutenkin kliinisessä käytössä saattaa olla eroja siedettävyydessä ja tehossa. Yleisesti triptaanien sivuvaikutukset ovat saankaltaisia utta lievepiä kuin ergotalkaloidien. Tavallisiat sivuvaikutukset ovat ohienevä kipu pistoskohdassa, pahoinvointi, heikotus, huiaus, väsyys, kuuoitus ja joskus voiakaskin puristuksen tunne rintakehän, pään tai yläraajojen alueella. Angina pectoris -potilaille tai potilaille, joilla on ollut aivohalvaus tai ohieneviä aivo- tai ääreisverenkierron häiriöitä, ei pidä antaa triptaaneja niiden verisuonia supistavien oinaisuuksien vuoksi. Triptaaneja ei pidä käyttää yhdessä ergotalkaloidien kanssa voiakkaan vasokonstriktion vuoksi. Yhteiskäytön varoaikana on pidetty triptaanien jälkeen kuutta tuntia ja ergotalkaloidien jälkeen vuorokautta. Tsolitriptaani ja ritsatriptaani etaboloituvat ainakin osittain MAO-A-välitteisesti, inkä vuoksi niitä ei pidä käyttää yhdessä MAO:n estäjien kanssa. Fluvoksaiini, siprofloksasiini ja uut CYP1A2-entsyyiä estävät lääkeaineet ja greippiehu voivat uut- Taulukko 18-1. Triptaanien oinaisuuksia. Valisteita Suatriptanu, suatriptaani (Iigran ) Naratriptanu, naratriptaani (Naraig ) Zolitriptanu, tsolitriptaani (Zoig ) Rizatriptanu, ritsatriptaani (Maxalt ) Lääkeaine Eliinaation Hyötyosuus Aktiivinen Rakenteessa puoliintuis- p.o. % etaboliitti sulfonaidiaika h ryhä Suatriptaani 2 14 Ei Kyllä Naratriptaani 6 63 74 Ei Kyllä Tsolitriptaani 2,5 3 40 Kyllä Ei Ritsatriptaani 2 3 40 45 Kyllä Ei 288
18. 5-hydroksitryptaiini ja 5-HT-reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet Kuva 18-5. Triptaanien keialliset rakennekaavat. Suatriptaanin ja naratriptaanin rakenteessa on sulfonaidiryhä. taa tsolitriptaanin etaboliaa, inkä vuoksi yhteiskäyttöä ei suositella näiden yhdisteiden kanssa. Jos potilas käyttää selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI-lääkkeitä) on triptaanien käyttössä noudatettava varovaisuutta. yhteisvaikutukset 5-HT 3 -reseptorien salpaajat 5-HT 3 -reseptoreita on erityisesti vaguksen afferenteissa säikeissä suoliston alueella ja aivorungon oksennuskeskuksessa (kuva 18-6). Sytostaatit ja sädehoito vapauttavat 5-HT:tä ruoansulatuskanavan alueella, ikä käynnistää oksennusrefleksin aktivoialla vagusheron afferenteissa säikeissä olevia 5-HT 3 -reseptoreita. Vaguksen aktivoituinen välittyy aivoihin ja aiheuttaa oksennuskeskuksessa olevien 5-HT 3 -reseptorien aktivoituisen. 5-HT 3 -reseptorien salpaajilla eli setroneilla voidaan vähentää pahoinvoinnin tunnetta ja oksentelua. Selektiivisiä 5-HT 3 -reseptorien salpaajia ondansetronia, granisetronia, tropisetronia ja dolasetronia on käytetty erityisesti sytostaattien ja sädehoidon aiheuttaan pahoinvoinnin hoidossa yksin tai yhdessä kortikosteroidien kanssa. Niillä on tehoa yös leikkauksen jälkeisessä ja AIDS-lääkkeiden aiheuttaassa pahoinvoinnissa sekä vatsan seudulle tehtävän leikkauksen aiheuttaan pahoinvoinnin estossa. Eri 5-HT 3 -salpaajat uistuttavat toisiaan (ja 5-HT:tä) keialliselta rakenteeltaan (kuva 18-7). Granisetroni, dolasetroni ja sen aktiivinen pääetaboliitti hydrodolasetroni ovat puhtaita 5-HT 3 -antagonisteja, kun taas ondansetroni ja tropisetroni ovat yös heikkoja 5- Kuva 18-6. 5-HT 3 -reseptorien sijainti suoliston alueella ja aivorungossa. granisetroni, dolasetroni ondansetroni, tropisetroni 289
Perifeeriseen herostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflaatoriset analgeetit Valisteita Ondansetronu, ondansetroni (Zofran ) Granisetronu, granisetroni (Kytril ) Tropisetronu, tropisetroni (Navoban ) Kuva 18-7. Setronien keialliset rakennekaavat. HT 4 -antagonisteja. Ondansetroni sitoutuu heikosti yös uihin 5- HT-reseptoreihin sekä µ-opioidireseptoriin. Setroneiden farakokineettisiä oinaisuuksia on kuvattu taulukossa 18-2. Tropisetronin ja dolasetronin etabolia kulkee CYP2D6:n kautta, ikä aiheuttaa etaboliaan geneettistä vaihtelua. Yleensä 5-HT 3 -antagonisteja siedetään hyvin. Tavallisipia sivuvaikutuksia ovat olleet päänsärky, huiaus ja uetus. Yliherkkyysreaktioita on kuvattu harvoin. 5-HT 4 -reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet etoklopraidi ja sisapridi Metoklopraidi ja sisapridi, jotka ovat substituoituja bentsaideja, toiivat gastrointestinaalisina prokineetteinä. Ne salpaavat 5-HT 3 -reseptoreita suurina pitoisuuksina, utta niiden tehon arvellaan kuitenkin perustuvan agonistiseen vaikutukseen 5-HT 4 -reseptorissa. 5-HT 4 -reseptoreja on runsaasti aivojen dopainergisilla alueilla, joissa ne ovat GABAergisissa tai kolinergisissa heropäätteissä. Ääreisherostossa prokineetit sitoutuvat ruokatorven 5-HT 4 -reseptoreihin, inkä seurauksena asetyylikoliinia vapautuu plexus yen- 290
18. 5-hydroksitryptaiini ja 5-HT-reseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet Taulukko 18-2. Setroneiden farakokineettisiä oinaisuuksia. Lääkeaine Eliinaation Hyötyosuus Aktiivinen CYP2D6- puoliintuis- p.o. % etaboliitti polyorfian aika h vaikutus ja interaktioahdollisuus Ondansetroni 3 5 60 Ei Ei Granisetroni 9 60 Ei Ei Tropisetroni 8 60 100 Ei Kyllä Dolasetroni <10 in* 74 Kyllä Kyllä *aktiivisen etaboliitin, hydrodolasetronin, eliinaation puoliintuisaika 8 h tericuksen heropäätteistä. Tää nopeuttaa ahalaukun tyhjeneistä ja lisää sekä ohutsuolen että paksusuolen peristaltiikkaa. Myös ruokatorven alian sfinkterin (LES) tonus suurenee, ikä saattaa olla eduksi refluksiesofagiitin hoidossa. Metoklopraidin ja sisapridin suolivaikutukset voidaan kuota atropiinilla. 5-HT 4 -agonisteja käytetään refluksiesofagiitin hoidossa sekä ahalaukun tyhjeneishäiriöissä (gastropareesit, ahaleikkauksen jälkeen). Myös ärtyneen suolen oireyhtyässä (irritable bowel syndroe) 5-HT 4 -agonisteista saattaa olla hyötyä. Metoklopraidi on yös D 2 -reseptorien salpaaja sekä ääreisherostossa että keskusherostossa. Sillä on pahoinvointia ja oksentelua estävä vaikutus oksennuskeskuksessa, inkä vuoksi sitä käytetään antieeettinä. Sisapridia ja etoklopraidia siedetään yleensä hyvin. Koska oleat nopeuttavat ahalaukun tyhjeneistä ja ohussuolen liikkeitä, voi eri lääkeaineiden ieytyinen uuttua: ahalaukusta ieytyvien lääkkeiden ieytyinen voi vähentyä ja ohutsuolesta ieytyvien nopeutua. Sisapridin käytössä pitää uistaa sydänperäisten sivuvaikutusten, kuten QT-ajan piteneisen ja ventrikulaaristen dysrytioiden ahdollisuus, koska sisapridilla on rytihäiriölääkkeiden ryhän III kaltaisia vaikutuksia. Sisapridi etaboloituu CYP3A4-entsyyin kautta, inkä vuoksi yhteiskäyttö CYP3A4-estäjien kanssa (. atsolisienilääkkeet, akrolidiantibiootit, HIV-proteaasin estäjät ja nefatsodoni) on vasta-aiheinen, koska sisapridin pitoisuudet voivat nousta toksiselle alueelle. Sisapridia ei pidä antaa potilaille, joilla on pidentynyt QT-aika. Metoklopraidi voi aiheuttaa keskusheroston D 2 -reseptorien salpauksesta johtuvia akuutteja ekstrapyraidaalisia oireita ja dystoniaa. Näitä oireita voi tulla akuutin kerta-annoksenkin jälkeen ja erityisesti lapset ovat herkkiä. Hoitona käytetään sentraalisesti vaikuttavia antikolinergisiä lääkkeitä, jotka poistavat oireet nopeasti (ks. Parkinsonin taudin lääkehoito, luku 28). Valisteita Cisapridu, sisapridi (Prepulsid ) Metoclopraidu, etoklopraidi (Metopra, Migpriv, Priperan ) käyttö haittavaikutukset lääkeinteraktiot sydän keskusherosto Ullaari Pesonen ja Markku Koulu 291
292