Aivokasvainten toiminnallinen magneettikuvaus

Aivojen kuvantaminen Aivokasvainten toiminnallinen magneettikuvaus Hannu J. Aronen, Nina Lundbom, Saara Haapamäki, Juha Huttunen, Antti Korvenoja, Jyrki Mäkelä, Markku Kaste ja Juha Jääskeläinen Viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana tietokonetomografian ja erityisesti magneettikuvauksen kehittyminen ovat mullistaneet aivokasvaimien diagnostiikkaa. Toiminnallisilla kuvantamistekniikoilla pystytään selvittämään sekä kasvainsolujen että niitä ympäröivän normaalin aivokudoksen toimintaa. Perfuusiokuvauksella voidaan luonnehtia aivokasvaimien pahanlaatuisuutta heijastavaa verisuonituksen ja verenvirtauksen määrää. Diffuusiokuvauksen avulla tutkitaan veden molekulaarista diffuusiota, jonka avulla voidaan määrittää kasvaimen ja sitä ympäröivän normaalin aineen hienorakennetta. Magneettispektroskopia mittaa kasvaimen kemiallista koostumusta noninvasiivisesti. Aivojen aktivaatiotutkimuksilla ja magnetoenkefalografialla pystytään kartoittamaan tärkeitä aivoalueita ennen leikkausta, mikä voi lisätä leikkausturvallisuutta merkittävästi. Suomessa todetaan vuosittain noin 600 primaaria kallonsisäistä kasvainta. Ne voivat olla lähtöisin mistä tahansa solukosta kallon sisällä, joten histologinen kirjo on laaja. Ne voidaan silti jakaa kahteen lähes yhtä suureen ryhmään ennusteen ja kasvutavan suhteen. Aivokudoksen ulkopuoliset kasvaimet, kuten meningeooma ja schwannooma, eivät infiltroi aivokudosta vaan työntävät sitä ja aivohermoja syrjään. Siksi niiden kokonaispoisto ja parantava hoito on yleensä mahdollista. Mikrokirurgia, stereotaktinen sädehoito ja lääkehoito (hypofyysiadenoomassa) takaavat kokeneissa käsissä hyvät tulokset. Aivokudosta infiltroivat kasvaimet, lähinnä glioomat, kasvavat ilman tarkkaa rajaa aivokudoksessa, eikä niitä voida yleensä poistaa kokonaan ja parantavasti. Glioomat luokitellaan histologisesti pääasiassa kasvainsolun (esim. astrosytooma, oligoastrosytooma, oligodendrogliooma) ja anaplasian mukaan (GI IV). Ryhmien GII IV glioomia ei voida parantaa, ja tavallisin niistä, glioblastooma (GIV), merkitsee noin vuoden elinaikaa. Ryhmien GII IV glioomille ominaisia piirteitä ovat kudoksen heterogeenisuus ja geneettinen epästabiilius, muuttuminen ajan kuluessa pahanlaatuisemmaksi ja lisääntyvä angiogeneesi. Glioomien hoidoissa (leikkaus, sädehoito, solunsalpaajat) tasapainoillaan rajallisen hyödyn ja neurologisen vammautumisen välillä. Siksi glioomien kuvantamiselle asetetaan suuret vaatimukset kasvainalueen, käyttäytymisen ja hoitovasteen määrityksen sekä toisaalta ympäröivän aivokudoksen toiminnallisten alueiden tunnistamisen ja suojelemisen suhteen. Tässä katsauksessa käsitellään mahdollisuuksia aivokasvainten lähinnä glioomien tasokkaaseen kuvantamiseen. Tavanomainen magneettikuvaus 1980-luvun alkupuolella ajateltiin, että magneettikuvauksessa ei tarvita varjoaineita. Tämä Duodecim 2000; 116: 431 42 431

Kuva 1. Parietaalioksipitaalinen meningeooma. Ylärivin T1-kuvat on otettu tavanomaisella kuvaussekvenssillä ja alarivin kuvissa on lisäksi käytetty magnetisaation siirtopulssia. Vasemmanpuoleiset kuvat on otettu ilman varjoainetta, keskimmäiset gadoliniumvarjoaineannoksen (0.1 mol/kg) jälkeen ja oikeanpuoleiset kumulatiivisen annoksen (0.3 mol/kg) jälkeen. Varjoaineella tehostuva aivokasvain saadaan erottumaan parhaiten ympäristöstään yhdistämällä annos 0.3 mol/kg ja magnetisaation siirto. käsitys on osoittautunut viimeisten 15 vuoden kokemuksen valossa vääräksi. Nykyisin aivokasvainten normaaliin magneettikuvaukseen kuuluvat T1- ja T2-painotteinen kuvaus ja likvorisuppressiokuvaus (fluid-attenuated inversion-recovery eli FLAIR) sekä varjoaineen käyttö. T1-painotteisessa kuvauksessa kudokset, joiden T1-relaksaatioaika on lyhyt, antavat kuvissa voimakkaamman signaalin. T2-painotteisessa kuvauksessa kudokset, joiden T2-relaksaatioaika on pitkä antavat kuvissa voimakkaamman signaalin (Hamberg ja Aronen 1992). Suoneen annettavat paramagneettiset yhdisteet (erilaiset pienimolekyyliset gadoliniumkelaatit) lyhentävät kudoksen T1-relaksaatioaikaa ja aiheuttavat signaalin voimistumisen T1-painotteisessa kuvauksessa. Myös kasvaimen T2-relaksaatioaika ja protonitiheys vaikuttavat sen havaittavuuteen varjoaineen annon jälkeisessä kuvauksessa (Aronen ym. 1998). Gadoliniumpitoiset varjoaineet ovat turvallisia; vakavia sivuvaikutuksia on raportoitu vähän (Salonen 1990). Aivokasvaimen tehostuminen varjoaineella on epäspesifinen löydös. Tehostuminen on osoitus veri-aivoesteen vauriosta, jolloin varjoainetta pääsee verisuoniston ulkopuolelle. Glioomissa tehostuminen korreloi kasvaimen pahanlaatuisuusasteeseen, mutta toisaalta monet hyvänlaatuisetkin kasvaimet tehostuvat vahvasti. Laskimoon annettavan gadoliniumpitoisen magneettivarjoaineen standardiannos on 0.1 mmol potilaan painokiloa kohden. Tutkimukset ovat osoittaneet, että magneettivarjoaineen aiheuttaman tehostuman laajuus ja signaalivoimakkuus ovat suhteessa annetun varjoaineen määrään (Yuh ym. 1991, 1992). Kaksinkertainen annos on myös turvallinen ja mahdollistaa useampien etäpesäkkeiden havaitsemisen tehos- 432 Hannu J. Aronen ym.

tamalla enemmän kasvainkudosta. Aivometastasoinnissa on tärkeätä tietää etäpesäkkeiden todellinen määrä. Jos on havaittu vain yksi leesio standardiannoksen jälkeen, voi lisäannos auttaa merkittävästi oikean hoitolinjan valinnassa. Varjoaineella tehostuvan aivokasvaimen erotettavuutta ympäröivästä aivokudoksesta voidaan lisätä yhdistämällä magnetisaation siirto ja gadoliniumvarjoaine (Kurki ym. 1992). Magnetisaation siirtopulssi vaimentaa normaalin aivokudoksen signaalia huomattavasti enemmän kuin paramagneettisella varjoaineella tehostuvasta aivokasvaimesta tulevaa signaalia (kuva 1). Tämä tekniikka lisää tehostuvien kasvainten erottuvuutta sekä 1.5 teslan (T) että 0.1 T laitteilla (Finelli ym. 1994, Mathews ym. 1994, Abo Ramadan ym. 1997). Magnetisaation siirrolla (Lundbom 1992) ja erityyppisillä spininlukitustekniikoilla (Aronen ym. 1996) voidaan karakterisoida aivotuumoreita mittaamalla magnetisaation siirtopulssin aiheuttamaa tummumista kasvaimessa. Perfuusiokuvaus Aivokasvaimien magneettiperfuusiotutkimuksissa mielenkiinto on hiussuonitasolla. Mikroverenkierto on terveiden ja sairaiden aivojen toimintaa tutkittaessa tärkeä kohde, koska aivosolujen ja myös pahanlaatuisten solujen toiminnan kannalta keskeinen kaasujen ja ravinteiden vaihto tapahtuu hiussuonissa. Aivojen harmaan aineen alueella on noin 4 % hiussuonia, ja valkeassa aineessa veritilavuuden osuus on noin 1 2 %. Toisin kuin magneettiangiografiassa suonia ei nähdä, mutta kudosperfuusiota voidaan mitata epäsuorasti dynaamisista kuvasarjoista kuva-alkiokohtaisesti, vaikka yli 95 % kuvaalkion tilavuudesta koostuukin muista kuin virtaavista osista (solunulkoinen ja -sisäinen ekstravaskulaaritila). Perfuusio- ja aktivaatiotutkimuksissa käytetään hyväksi suskeptibiliteettikontrastia ja huippunopeaa magneettikuvausta. Varjoaine ja myös deoksihemoglobiini ovat paramagneettisia aineita, jotka muuttavat lähiympäristönsä magneettikenttää. Magnetoituvuus eli suskeptibiliteetti heikentää alueen signaalia ja voidaan havaita kuvissa (tarkemmin Aronen 1997). Gadoliniumilla on voimakas magneettinen momentti, jota voidaan käyttää hyväksi myös T2-painotteisessa kuvauksessa. Kun gadoliniumkelaatin ja vesimolekyylin etäisyys on ångströmien suuruinen, voi suskeptibiliteettikontrastivaikutus ulottua aina noin 5 µm:n päähän varjoainetta sisältävästä tilasta (Villringer ym. 1998). Jos gadoliniumvarjoaineen pitoisuus hiussuonen sisällä on suuri, myös suonen ulkopuolella olevissa protoneissa tapahtuu muutos paikallisessa magneettikentässä, minkä vuoksi ne epävaiheistuvat. Lopputuloksena on signaalin heikkeneminen, joka on lineaarisessa suhteessa varjoaineen pitoisuuteen hiussuonissa (Belliveau ym. 1990). Tavallisimmin perfuusiokuvauksessa käytetään samanaikaisesti varjoainetta ja huippunopeaa magneettikuvausta, mutta myös ilman varjoainetta suoritettavat perfuusiotutkimukset ovat mahdollisia (Kwong 1995). Gadoliniumvarjoaineen kulkua aivokudoksen lävitse voidaan seurata usean leikkeen alueella laskimonsisäisen ruiskutuksen jälkeen. Perfuusiokuvista laskettu veritilavuus heijastaa ensisijaisesti pienten suonten veritilavuutta. Mikäli veri-aivoeste on vaurioitunut, kuten monissa aivotuumoreissa, varjoainetta pääsee jo ensikierron aikana verisuonista solunulkoiseen tilaan. Tällöin menetelmä aliarvioi jonkin verran suhteellista veritilavuutta. Koska veritilavuuskartoitukseen tarvittavan kuvasarjan kerääminen vie aikaa valmisteluineen vain muutamia minuutteja, voidaan se helposti yhdistää tavalliseen magneettikuvaukseen (Rosen ja Aronen 1993, Caramia ym. 1995). Kuvassa 2 on esitetty varjoaineen annon jälkeiset T1-kuvat ja samojen leikkeiden perfuusiokuvauksesta lasketut veritilavuuskartat. Aivokasvaimet ovat usein heterogeenisia tuumoreita, ja niiden mikroverenkierto poikkeaa normaalista aivokudoksesta. Glioomien luokittelussa ja hoidon seurannassa on veritilavuuskartoituksesta osoitettu olevan hyötyä (Aronen ym. 1993, 1995). Glioomissa veritilavuus korreloi glukoosimetaboliaan, mikä viittaa siihen, että itse kasvainsolujen aineenvaihdunta on läheisesti yhteydessä niiden ympärillä olevan kasvainsuonituksen määrään. Glioomissa osat, joissa veritilavuus on suuri, edustavat nopeaa kas- Aivokasvainten toiminnallinen magneettikuvaus 433

A B Kuva 2. Ennen leikkausta otetetut varjoaineen annon jälkeiset T1- painotteiset kuvat (A) ja vastaavat veritilavuuskartat (B). Kasvaimessa on useita varjoaineella tehostuvia alueita, joilla veritilavuus vaihtelee. Suurimman veritilavuuden alueilta (nuolet kuvassa B) otetuissa kudosnäytteissä todetaan nopeakasvuinen astrosytooma (C). C 434 Hannu J. Aronen ym.

vua ja aktiivista angiogeneesiä, ja niihin liittyy huono ennuste (Aronen ym. 1992, 1994). Mikrovaskulaaritilavuuden muutosten perusteella voidaan myös arvioida hoitovastetta. Deksametasonin on osoitettu vähentävän veri-kasvainesteen läpäisevyyttä ja kasvainalueen paikallista veritilavuutta (Östergaard ym. 1999). Toiminnalliset magneettikuvaustekniikat ovat hyödyllisiä myös sädehoidon suunnittelussa (Pardo ym. 1994). Glioomien luokitusjärjestelmissä uudissuonimuodostuksen arvioiminen on yksi pahanlaatuisuusasteen kriteereitä (Daumas-Duport ym. 1988). Angiogeneesi on välttämätön kasvaimen kehittymiselle, sillä ilman sitä kasvaimen läpimitta ei voi ylittää 1 mm:ä (Folkman 1971). Keskushermoston ulkopuolisissa syövissä suuren hiussuonitiheyden on osoitettu korreloivan metastasointiin ja huonoon ennusteeseen. Mikrovaskulaarisen veritilavuuden kuvaaminen ja mittaaminen in vivo karakterisoi angiogeneesin tulosta, kasvaimen patologista suonitusta. Magneettikuvauksen hyvällä paikanerotuskyvyllä ja nopeiden magneettikuvausmenetelmien erityisesti»echo-planar»-kuvauksen (EPI) hyvällä ajanerotuskyvyllä voidaan tuumoreiden hemodynamiikkaa ja mikrovaskularisaatiota mitata tarkasti. Nopeaan magneettikuvaukseen perustuva veritilavuuskartoitus osoittaa kasvaimen mikroverisuoniston tiheyden, näyttää endoteelisolujen proliferaation seurauksena syntyneet toimivat hiussuonet ja luokittelee aivokasvaimet angiogeneesin aktiivisuuden perusteella (Aronen ym. 1994). Veritilavuuskartta voi olla hyödyllinen oikean biopsiakohdan valinnassa (kuva 2B) ja myös tutkittaessa, onko sädehoidon jälkeinen uusi tehostuva leesio jäännöskasvain vai sädenekroosi (kuva 3). Diffuusiokuvaus Veden molekulaarista diffuusiota on mahdollista kuvata magneettitutkimuksella diffuusiogradienttien avulla (Aronen 1997). Stejskal ja Tanner pystyivät jo 1960-luvulla osoittamaan, että ydinmagneettisen resonanssisignaalin vaimeneminen johtuu vain näytteen diffuusiokertoimesta ja diffuusiogradienttien ominaisuuksista (Stejskal ja Tanner 1965). Tätä tietoa on käytetty hyväksi diffuusiopainotteisessa magneettikuvauksessa.»echo planar»-tekniikkaan yhdistetty diffuusiokuvaus voidaan liittää helposti kliinisiin kuvauksiin siten, että kuvausaika pitenee vain muutaman minuutin. Diffuusiokuvissa runsaan diffuusion alue näkyy tummana ja vähentyneen diffuusion alue vaaleana. Kuvista voidaan laskea diffuusiokartta, jossa näkyvä signaali-intensiteetti on verrannollinen diffuusiokertoimeen. Normaalien aivojen diffuusiokartta muistuttaa paljon T2-painotteista spinkaikukuvaa. Diffuusiokuvauksesta saadaan nykyään suurin hyöty akuutin aivoinfarktin diagnostiikassa, jossa se osoittaa jo vaurioituneen alueen (Tatlisumak ym., tässä numerossa). Menetelmä voi olla hyödyllinen myös normaalin aivokudoksen erottamisessa kasvainkudoksesta, aivokasvainten diagnostiikassa ja luokittelussa (Gazit ym. 1993) sekä hoitovasteen arvioinnissa (Reimer ym. 1998). Nekroottisilla alueilla on suurempi diffuusiokerroin kuin aktiivisen kasvaimen alueella, ja hidaskasvuisilla glioomilla on yleensä suurempi diffuusiokerroin kuin nopeakasvuisilla kasvaimilla (Gazit ym. 1993). Normaalissa valkeassa aineessa veden molekulaarinen diffuusio on anisotrooppista eli diffuusiokerroin on erisuuruinen eri suuntiin. Anisotropia on tuumoreissa yleensä vähäisempää kuin normaalissa valkeassa aineessa (Brunberg ym. 1995). Diffuusio on hermosyyn suuntaan suurempaa kuin kohtisuorassa sitä vastaan. Tämä anisotropia on erilainen valkean aineen eri osissa ja mahdollistaa kudosten tarkan karakterisoinnin (Shimony ym. 1998). Diffuusiokuvauksen avulla voidaan kuvata jopa yksittäisiä valkean aineen ratoja (Makris ym. 1997), mikä tarjoaa uuden ulottuvuuden aivojen sisäisen arkkitehtuurin kuvantamiseen. Spektroskopia Yleisesti käytössä olevilla 1.5 teslan magneettikuvauslaitteilla voidaan saada tietoa kasvainkudoksen aineenvaihdunnasta noninvasiivisesti magneettispektroskopian (MRS) avulla. MRS auttaa kasvaimen käyttäytymisen ennustamisessa, ja sen avulla voidaan myös seurata tarkem- Aivokasvainten toiminnallinen magneettikuvaus 435

E Kuva 3. Sädehoidon jälkeinen uusi tehostuva leesio (sädenekroosi/glioomaresidiivi?) oikeassa aivopuoliskossa. T2-painotteinen kuva (A) ja varjoaineen annon jälkeinen T1-kuva (B) sekä veritilavuuskartoitus (C) että sokerilla leimattu PET-tutkimus (D) viittaavat kasvaimen uusiutumiseen. Stereotaktinen biopsia varmistaa aktiivisen kasvaimen. Immonohistokemia (tekijä VIII) osoittaa runsaasti kasvainverisuonia ja immunoproliferaatiovärjäys aktiivisesti jakautuvan kasvainsolukon olemassaolon (E). (Immunohistokemialliset värjäykset on suorittanut dosentti Timo Paavonen Helsingin yliopiston Haartman-instituutista.) min hoitovastetta. MRS:n perusteita on käsitelty aikaisemmin tässä lehdessä (Usenius ym. 1993). Aivojen protonispektrissä havaittavia metaboliitteja ovat mm. neuronimerkkiaine N-asetyyliaspartaatti (NAA), energiametabolian merkkiaineet kreatiini ja fosfokreatiini, membraanimetabolian merkkiaine koliini, anaerobisen metabolian tuote laktaatti ja destruktiossa näkyvät vapaasti liikkuvat lipidit. Mikään spektroskopian metaboliitti ei ole syöpäkudokselle spesifinen, ja kaikkia tuumoreissa havaittavia yksittäisiä metaboliittimuutoksia esiintyy myös muissa leesioissa kuin neoplasioissa. Hermoverkkoalgoritmia apuna käyttäen ja yhdistämällä edellämainittuihin viiteen metaboliittiin vain meningeoomissa esiintyvä alaniini, Preul ym. (1996) kykenivät kuitenkin luokittelemaan 436 Hannu J. Aronen ym.

aivokasvaimet ennen leikkausta. Glioomien heterogeenisuuden vuoksi niiden tutkimisessa tarvitaan spektroskopiakuvantamista, jossa 1.5 T laitteilla on mahdollisuus päästä noin 1 cm 3 :n erotuskykyyn. Tämä mahdollistaa gliooman pahanlaatuisimman kohdan määrittämisen, joka on myös tärkeää leikkauksen ohjaamisessa. Neuraalisen kudoksen korvautuminen kasvainsolukolla merkitsee aina neuronimerkkiaine NAA:n vähentymistä tai häviämistä. Hidaskasvuisissa glioomissa (gradus II) kasvainsolukon joukossa voi vielä olla neuroneita, jolloin NAA on säilynyt niissä. Sen sijaan NAA puuttuu nopeakasvuisista glioomista (III IV) ja aivokudoksen ulkopuolisista kasvaimista. Solumembraanien rakennusaineet, koliiniyhdisteet, ovat osoittautuneet arvokkaiksi glioomien tutkimisessa (Alger ym. 1990, Arnold ym. 1990, Fulham ym. 1992) ja niiden hoidon seurannassa. Nopeakasvuisissa glioomissa koliinia on enemmän kuin hidaskasvuisissa. Glioomille ominainen pahanlaatuinen degeneraatio eli hidaskasvuisen gliooman muuttuminen nopeasti kasvavaksi tai hoidetun kasvaimen residivointi on tunnistettavissa koliinipitoisuuden suurenemisen perusteella (Tedeschi ym. 1997). Pahanlaatuisissa glioomissa esiintyy koliinin lisäksi laktaattia anaerobisen metabolian johdosta ja lipidejä myeliinituhon merkkinä. Nämä metaboliitit vähenevät onnistuneen solunsalpaaja- tai sädehoidon (Bizzi ym. 1995) seurauksena. Spektroskopian menestyksekäs soveltaminen ja tiedon raportointi kliinikoille käyttökelpoisessa muodossa edellyttävät, että metaboliittimuutokset voidaan ilmoittaa kvantitatiivisesti tai semikvantitatiivisesti. Kohdistetun spektroskopian löydöksiä voidaan jo nyt luotettavasti mitata kvantitatiivisesti, mutta spektroskopiakuvantamisessa kvantifiointi on vielä vailla tyydyttävää ratkaisua. Nopeasti proliferoivan pahanlaatuisen gliooman koliinipiikki on tosin niin suuri, että käytännössä riittää koliini-indeksi, jonka referenssinä ovat vastakkaisen aivopuoliskon valkean aineen metaboliittiarvot. Tedeschin ym. (1997) 27 glioomapotilaan seurantatutkimuksessa yli 45 %:n suurenema koliiniindeksissä merkitsi etenemistä ja alle 35 %:n kasvu stabiilia tilannetta. Sädenekroosin erottaminen aktiivista kasvaimesta on kliinisesti tärkeä kysymys, johon tavanomainen magneettikuvaus ei anna vastausta. Spektroskopiassa sädenekroosi ilmenee kaikkien metaboliittien yleisenä vähenemänä. Spektroskopian arvo hoitovasteen mittaamisessa on tutkimusasteella. Kuvassa 4 on esimerkki kasvainresidiivistä, joka tunnistettiin spektroskopian avulla. Aivojen toiminnallisten alueiden paikannus Viime aikoihin saakka ei ole ollut olemassa noninvasiivia menetelmiä toiminnallisesti tärkeiden alueiden preoperatiiviseen paikantamiseen ja riskien arviointiin neurokirurgiassa. Uudet aivojen toiminnalliset kuvantamismenetelmät tarjoavat tähän mahdollisuuden. Asialla on taloudellista merkitystä, koska potilaan kuntouttaminen esimerkiksi liikuntakyvyn, näön tai puhekyvyn menetyksen jälkeen on kallista. Elektroenkefalografialla, magnetoenkefalografialla (MEG), magneettisella stimulaatiolla, toiminnallisella magneettikuvauksella (TMK) ja positroniemissiotomografialla on mahdollista paikantaa toiminnallisia alueita aivoista noninvasiivisesti. MEG ja TMK ovat edellä mainituista nykyään eniten käytetyt menetelmät tähän tarkoitukseen. Ne mittaavat varsin eri tavalla aivojen toimintaa, ja niiden soveltuvuus eri alueiden paikantamiseen vaihtelee. Magneettikuvauksen avulla suoritettavien aivojen aktivaatiotutkimusten perusteita on aiemmin laajemmin käsitelty tämän lehden katsauksessa (Aronen 1997). Aivojen toiminnallinen magneettikuvaus perustuu paikallisen verenkierron muutosten seurantaan aistiärsykkeiden tai kognitiivisten tehtävien aikana. Paikallinen verenvirtaus ja veritilavuus kasvavat aktivoituneella alueella suhteessa enemmän kuin hapen kulutus. Tämä johtaa kapillaarilaskimoissa ja pienemmissä laskimoissa deoksihemoglobiinin suhteellisen osuuden pienenemiseen ja signaalin vahvistumiseen suskeptibiliteettivaikutuksen kautta. Oksihemoglobiinin ja deoksihemolobiinin magneettisten momenttien erilaisuuden takia paikallisessa magneetikentässä tapahtuu muutos. Käyttäen T2*-painotteista kuvaussekvenssiä voidaan näh- Aivokasvainten toiminnallinen magneettikuvaus 437

A B C D Kuva 4. Potilaalla epäiltiin kliinisesti asteen III gliooman residiiviä. A) Tavanomainen T1-magneettikuva osoittaa gadoliniumilla tehostuvan rengasmaisen leesion vasemmassa ohimolohkossa (nuoli), erotusdiagnooseina sädenekroosi tai residiivikasvain. PETlöydös oli negatiivinen. B) Spektroskopian koliinikartta vastaavasta tasosta kuin magneettikuva. Punaisena näkyvä suurimman koliinipitoisuuden alue sijoittuu aivan magneettikuvassa tehostuvan rengasmaisen leesion etupuolelle. C) Punaisena koliinikartassa näkyvän alueen spektri, jossa x-akselilla näkyy koliini 3.2 ppm:n, kreatiini 3.0 ppm:n ja N-asetyyliaspartaatti 2.0 ppm:n kohdalla. Hallitseva koliinimetaboliitti viittaa aktiiviseen kasvaimeen. D) Histologinen leike tehostuvan rengasmaisen leesion kohdalta osoittaa kalkkia sisältävän sädenekroosin ja sitä ympäröivän hitaasti proliferoivan astrosytooman. Hematoksyliini-eosiinivärjäyksen suoritti dosentti Anders Paetau Helsingin yliopiston Haarman-instituutista. (Alkuperäinen suurennos x 25). 438 Hannu J. Aronen ym.

dä noin 1 %:n suuruinen kuvasignaalin vahvistuminen aktivoituneilla alueilla (Kwong 1995, van Zijl ym. 1998). Tämä heikko signaali saadaan esiin toistamalla ärsykettä useita kertoja ja keskiarvoistamalla siihen saatuja vasteita. Tilastollisia kuva-analyysimenetelmiä käyttäen saadaan kuvasarjassa esiintyvät signaalimuutokset esiin (Bandettini ym. 1993). Tyypillisesti kuvataan yli 100 kuvan sarja, ja tällöin tutkimus kestää noin viisi minuuttia. Aktivaatiotutkimus vaatii potilaalta hyvää yhteistyötä, sillä muutaman millimetrin suuruiset pään liikkeet kuvauksen aikana saattavat pilata tutkimuksen. TMK:ssa keskeinen epävarmuustekijä on menetelmän epäspesifisyys mikroverenkierron suhteen. Tästä aiheutuva paikannusvirhe suurempien laskimoiden suuntaan saattaa olla useita millimetrejä. Menetelmän eduksi voidaan katsoa siihen soveltuvien 1.5 magneettikuvauslaitteistojen yleisyys. Laitteistojen toimittajien tarjoamat kuva-analyysiohjelmistot ovat vielä melko kehittymättömiä, ja analyysissä käytetään itse kehitettyä ohjelmistoa tai useiden tutkimusryhmien laatimia, vapaasti Internetistä saatavia ohjelmistoja. TMK:lla voidaan paikantaa primaarien sensoristen ja motoristen alueiden (Morioka ym. 1995, Puce ym. 1995, Yousry ym. 1996, Shimizu ym. 1997, Yetkin ym. 1997, Pujol ym. 1998) lisäksi myös esimerkiksi kieleen ja muistiin liittyviä alueita sekä mahdollisesti tarkastella näiden toimintojen lateralisaatiota (Desmond ym. 1995, Detre ym. 1998). Kuvassa 5 on esitetty aivokasvainpotilaan liikeaivokuorien paikantaminen magneettikuvauksen avulla suoritetulla aktivaatiotutkimuksella. Magnetoenkefalografia (MEG) mittaa aivojen sähköisen toiminnan synnyttämiä heikkoja magneettikenttiä. Keskiarvoistamalla tätä ärsykkeeseen lukittua toimintaa saadaan herätevasteita, joiden syntyalueet voidaan mallintaa tarkasti, ja joita voidaan käyttää paikantamaan eri aistinalueita tai vaikkapa puheeseen tai lukemiseen liittyvää aivotoimintaa (Hämäläinen ym. 1993). Vasteiden paikannetut lähdealueet voidaan liittää potilaan anatomiseen magneettikuvaan. Magneettikuvista ja MEG-paikannuksista on mahdollista rakentaa kolmiulotteinen malli, Kuva 5. Glioomapotilaan liikeaivokuori paikannettuna aktivaatiotutkimuksella. Aivokasvain sijaitsee oikealla parietaalialueella keskiuurteen takana, ja vasemman käden liikkeen aiheuttama motorinen aktivaatio on nähtävissä selvästi aivokasvaimen edessä. josta tulevat esiin aivojen pintarakenteet, verisuonet mukaan luettuina, sekä toiminnalliset aivoalueet kasvaimen lähistöllä (Gallen ym. 1995). Leikkaustavan entistä suunnitelmallisempi valinta on myös mahdollista ennen operaatiota laadituista rekonstruktioista (kuva 6). Leikkaustilanteessa rekonstruktioiden vastaavuus aivojen rakenteisiin on 20 tutkimallamme potilaalla ollut yleensä erinomainen (kuva 7). Toiminnallisten alueiden leikkauksenaikainen tunnistus tarkentuu merkittävästi rekonstruktioiden avulla. Aivojen toiminnan noninvasiivisia kuvantamismenetelmiä kliinisessä käytössä arvioiva tutkimus on tähän asti koostunut pienistä, noin 10 20 potilaan aineistoista. Alustavat tulokset TMK:n käytöstä neurokirurgisten leikkausten suunnittelussa näyttävät rohkaisevilta. Kliiniset kokemuksemme ovat osoittaneet TMK:n antavan yhtenevän paikannustuloksen MEG:n ja leikkauksenaikaisen kortikaalisen stimulaation ja kortikografian kanssa primaarisen sensorimotorisen aivokuoren paikannuksessa. Aivokasvainten toiminnallinen magneettikuvaus 439

Kuva 6. A) Kolmiulotteinen pintarekonstruktio hemangioomapotilaan aivoista. Vasemman nilkan, ranteen ja huulen tuntoärsykkeiden synnyttämien herätevasteiden sekä kuuloherätevasteiden lähdealueet on esitetty aivokuoren pinnalle projisoituina. B) Medianushermon ärsytyksen synnyttämien herätevasteiden lähdealue ja kavernööttinen hemangiooma esitettynä koronaalisessa magneettikuvassa. Kasvain on vasteen syntyalueen alapuolella. C) Kuuloherätevasteen lähdealue ja kasvain sagittaalisessa magneettikuvassa. Kasvain on kuuloherätevasteen lähdealueen takana. Vaikkei kasvain näykään pintarekonstruktiokuvassa, sen paikka voidaan herätevasteiden lähdealueiden avulla päätellä (nuoli pintarekonstruktiokuvassa). D) Aivojen rekonstruktiokuvasta on digitaalisesti poistettu osa. Kasvain näkyy nuolen osoittamassa kohdassa uurteen loppuosassa. Leikkauksen aikana kirurgi avasi uurteen ja poisti hemangiooman aivokudosta vaurioittamatta. Rekonstruktio on tehty Teknillisen korkeakoulun Kylmälaboratorion aivotutkimusyksikössä. Tulevaisuudessa potilaan liikkeen aiheuttamia häiriöitä saattaa olla mahdollista kompensoida kuvauksen aikana. Tämä tekisi menetelmän soveltuvammaksi esimerkiksi lapsipotilaille (Lee ym. 1996, 1998). Jopa leikkauksen aikainen TMK-monitorointi saattaa tulla mahdolliseksi (Gering ja Weber 1998). Kaikki TMK:n muodot hyötyvät siirtymises- tä nykyisin rutiinikäytössä olevista 1.5 teslan kenttävoimakkuuksista yli 3 teslan kenttävoimakkuuksiin. Signaali-kohinasuhde kasvaa lineaarisesti kenttävoimakkuuden mukana. Suuremman signaali-kohinasuhteen avulla saavutetaan vaihtoehtoisesti parempi herkkyys, kuvausaikojen lyheneminen tai parempi erotuskyky. 440 Hannu J. Aronen ym.

Kuva 7. Vasemmalla kolmiulotteinen pintarekonstruktio glioomapotilaan aivoista. Laskimot näkyvät aivojen pinnalla. Pieni laskimohaara on merkitty nuolella. Oikean huulen ja ranteen ärsytyksen synnyttämien tuntoherätevasteiden lähdealueet on projisoitu aivokuorelle. Oikealla leikkauksen aikainen valokuva saman potilaan aivoista. Kasvainalueen laskimot ovat helposti tunnistettavissa. Aivokuoren sähköärsytys kohdasta 1 aiheutti oikeanpuoleisten sormien liikkeitä ja kohtien 2 ja 3 ärsytys huulien liikkeitä. Rekonstruktio on tehty Teknillisen korkeakoulun Kylmälaboratorion aivotutkimusyksikössä. * * * Helsingin yliopistollinen keskussairaala (EVO-rahoitus, TVH-8102, TYH-9102), Suomen Akatemia, Suomen Kulttuurirahasto, Maud Kuistilan säätiö, Maire Taposen säätiö, Suomen Radiologiyhdistys, Pehr Oscar Klingendahlin säätiö, HYKS-instituutti, Suomen Syöpäjärjestöt, Paulon säätiö, Vuorisalon säätiö ja NIH Fogarthy International Center ovat tukeneet kirjoittajien alkuperäistutkimuksia. Kiitokset dosentti Timo Paavoselle ja dosentti Anders Paetaulle Helsingin yliopiston Haartman-instituutista sekä DI Mika Sepälle Teknillisen korkeakoulun Kylmälaboratoriosta osasta kuvamateriaalia. Kirjallisuutta Abo Ramadan U, Aronen H J, Tanttu J I, ym. Improvement of brain lesion detection at 0.1 T by simultaneous use of Gd-DTPA and magnetization transfer imaging. Magn Reson Med 1997;37:268 74. Alger J R, Frank J A, Bizzi A, ym. Metabolism of human gliomas: assessment with H-1 MR spectroscopy and F-18 fluorodeoxyglucose PET. Radiology 1990;177:633 41. Arnold D, Shoubridge E, Villemure J G, Fiendel W. Proton and phosphorus magnetic resonance spectroscopy of human astrocytomas in vivo. Preliminary observations in tumors grading. NMR Biomed 1990;3:184 9. Aronen H. Aivojen funktionaalinen magneettikuvaus. Duodecim 1997;113:830 9. Aronen H J, Cohen M S, Belliveau J W, Fordham J A, Rosen B R. Ultrafast imaging of brain tumors. Top Magn Reson Imaging 1993;5:14 24. Aronen H J, Gazit I E, Louis D N, ym. Cerebral blood volume maps of gliomas: a comparison with tumor grade and histologic findings. Radiology 1994;191:41 51. Aronen H J, Glass J, Pardo F S, ym. Echo-planar MRI cerebral blood volume mapping of gliomas: clinical utility. Acta Radiol 1995;36:520 8. Aronen H J, Goldberg I E, Pardo F, ym. Susceptibility-contrast CBV imaging: clinical experiences in brain tumor patients. (Abstrakti). Kirjassa: Eleventh Annual Scientific Meeting and Exhibition of the Society of Magnetic Resonance in Medicine August 8 14 1992 Berlin, Berlin Federal Republic of Germany, 1992: s. 739. Aronen H J, Niemi P, Kwong K K, Pardo F S, Davis T L. The effect of paramagnetic contrast media on T1 relaxation times in brain tumors. Acta Radiol 1998;39:474 81. Aronen H J, Peltonen T, Tanttu J, ym. Spin-lock imaging in contrastenhanced magnetic resonance imaging of human gliomas. Acad Radiol 1996;3:170 2. Bandettini P A, Jesmanowicz A, Wong E C, Hyde J S. Processing strategies for time-course data sets in functional MRI of the human brain. Magn Reson Med 1993;30:161 73. Belliveau J W, Rosen B R, Kantor H L, ym. Functional cerebral imaging by susceptibility-contrast NMR. Magn Reson Med 1990;14:538 46. Bizzi A, Movsas B, Tedeschi G, ym. Response of non-hodgkin lymphoma to radiation therapy: early and long-term assessment with H-1 spectroscopic imaging. Radiology 1995;194:271 6. Brunberg J A, Chenevert T L, McKeever P E, ym. In vivo MR determination of water diffusion coefficients and diffusion anisotropy: correlation with structulål alteration in gliomas of the cerebral hemispheres. Am J Neuroradiol 1995;16:361 71. Caramia F, Aronen H J, Sorensen A G, Belliveau J W, Gonzalez R G, Rosen B R. Perfusion MR imaging with exogeneous contrast agents. Kirjassa: LeBihan D toim. Diffusion and perfusion magnetic resonance imaging. New York, NY: Raven Press, 1995, s. 255 67. Daumas-Duport C, Scheithauer B, O Fallon J, Kelly P. Grading of astrocytomas. A simple and reproducible method. Cancer 1988;62:2152 65. Aivokasvainten toiminnallinen magneettikuvaus 441

Desmond J E, Sum J M, Wagner A D, ym. Functional MRI measurement of language lateralization in Wada-tested patients. Brain 1995;118:1411 9. Detre J A, Maccotta L, King D, ym. Functional MRI lateralization of memory in temporal lobe epilepsy. Neurology 1998;50:926 32. FineIli D A, Hurst G C, Gullapali R P, Bellon E M. Improved contrast of enhancing brain lesions of postgadolinium, Tl-weighted spin-echo images with use of magnetization transfer. Radiology 1994; 190:553 9. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285:1182 6. Fulham M J, Bizzi A, Dietz M J, ym. Mapping of brain tumor metabolites with proton MR spectroscopic imaging: clinical relevance. Radiology 1992;185:675 86. Gallen C C, Schwartz B J, Bucholz RD. Presurgical localization of functional cortex using magnetic source imaging. J Neurosurg 1995;82:988 94. Gazit I E, Aronen H J, Davis T L, Boxerman J L, Weisskoff R M, Rosen B R. Diffusion, rcbv and T2 correlation in primary human CNS malignancies. (Abstrakti). Kirjassa: Twelth Annual Scientific Meeting of the Society of Magnetic Resonance in Medicine August 14 20 1993 New York, NY. 1993;1:487. Gering D T, Weber D M. Intraoperative, real-time, functional MRI. J Magn Reson Imaging 1998;8:254 7. Hamberg L, Aronen H. Magneettikuvauksen perusteet ja tutkimusmenetelmät. Duodecim 1992;108:713 24. Hämäläinen M, Hari R, Ilmoniemi R, Knuutila J, Lounasmaa O V. Magnetoencephalography theory, instrumentation and applications to noninvasive studies of the working human brain. Rev Mod Phys 1993;65:413 97. Kurki T I J, Niemi P T, Lundbom N. Gadolinium-enhanced Magnetization Transfer Contrast Imaging of Intracranial Tumors. J Magn Res Imaging 1992;2:401 6. Kwong K K. Functional magnetic resonance imaging with echo planar imaging. Magn Reson Q 1995;11:1 20. Lee C C, Grimm R C, Manduca A, ym. A prospective approach to correct for interimage head rotation in fmri. Magn Reson Med 1998; 39:234 43. Lee C C, Jack C R, Grimm R C, ym. Real-time adaptive motion correction in functional MRI. Magn Reson Med 1996;36:436 44. Lundbom N. Determination of magnetization transfer contrast in tissue: an MR imaging study of brain tumors. Am J Roentgenol 1992; 159:1279 85. Makris N, Worth A J, Sorensen A G, ym. Morphometry of in vivo human white matter association pathways with diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Ann Neurol 1997;42:951 62. Mathews V P, King J C, Elster A D, Hamilton C A. Cerebral infarction: effects of dose and magnetization transfer saturation at gadolinium-enhanced MR imaging. Radiology 1994;190:547 52. Morioka T, Mizushima A, Yamamoto T, ym. Functional mapping of the sensorimotor cortex: combined use of magnetoencephalography, functional MRI, and motor evoked potentials. Neuroradiology 1995;37:526 30. Pardo F S, Aronen H J, Kennedy D N, ym. Functional cerebral imaging studies in the evaluation and radiotherapeutic treatment of patients with malignant glioma. Int J Radiat Oncology Biol Phys 1994;30:663 9. Preul M C, Caramanos Z, Collins D L, ym. Accurate, noninvasive prediction of human brain tumors by using proton magnetic resonance spectroscopy. Nature Med 1996;2:323 5. Puce A, Constable R T, Luby M L, ym. Functional magnetic resonance imaging of sensory and motor cortex: comparison with electrophysiological localization. J Neurosurg 1995;83:262 70. Pujol J, Conesa G, Deus J, ym. Clinical application of functional magnetic resonance ımagıng in presurgical identification of the central sulcus. J Neurosurg 1998;88:863 9. Reimer P, Bremer C, Horch C, Morgenroth C, Allkemper T, Schuierer G. MR-monitored L1TT as a palliative concept in patients with high grade gliomas: preliminary clinical experience. J Magn Reson Imaging 1998;8:240 4. Rosen B R, Aronen H J. MRI perfusion studies in the brain. Kirjassa: Thrall J W toim. Current practice in radiology. Philadelphia: BC Decker, 1993;512 9. Salonen O L M. Case of anaphylaxis and four cases of allergic reaction following Gd-DTPA administration. J Comput Assist Tomogr 1990;14:912 3. Shimizu H, Nakasato N, Mizoi K, ym. Localizing the central sulcus by functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography. Clin Neurol Neurosurg 1997;99:235 8. Shimony J S, Akbudak E, McKinstry R C, ym. Quantitative diffusion anisotropy imaging: normal values, anatomical findings, and preliminary results in relapsing remitting multiple sclerosis. (Abstrakti). Kirjassa: 84th Scientific Annual Meeting November 29 December 4 1998, Chigago, 1998:240 1. Stejskal E O, Tanner J E. Spin diffusion measurements: spin-echoes in the presence of a time-dependent field gradient. J Chem Phys 1965;42:288 34. Tedeschi G, Lundbom N, Raman R, ym. Increased choline signal coinciding with malignant degeneration of cerebral gliomas: a serial proton magnetic resonance spectroscopy imaging study. J Neurosurg 1997;87:516 24. Usenius J P, Vainio P, Puranen M, Soimakallio S, Kauppinen R. Magneettispektroskopia uusi aivojen tutkimusmenetelmä. Duodecim 1993; 109:1390 9. Villringer A, Rosen B R, Belliveau J W, ym. Dynamic imaging with lanthanide chelates in normal brain: Contrast due to magnetic susceptibility effects. Magn Reson Med 1988;6:164 74. Weidner N, Semple J P, Welch W R, Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med 1991;324:1 8. Yetkin F Z, Mueller W M, Morris G L, ym. Functional MR activation correlated with intraoperative cortical mapping. Am J Neuroradiol 1997;18:1311 5. Yousry T A, Schmid U D, Schmidt D, Hagen T, Jassoy A, Reiser M F. The central sulcal vein: a landmark for identification of the central sulcus using functional magnetic resonance imaging. J Neurosurg 1996;85:608 17. Yuh W T, Fisher D J, Engelken J D, ym. MR evaluation of CNS tumors: dose comparison study with gadopentetate dimeglumine and gadoteridol. Radiology 1991;180:485 91. Yuh W T, Engelken J D, Muhonen M G, Mayr N A, Fisher D J, Ehrhardt J C. Experience with high-dose gadolinium MR imaging in the evaluation of brain metastases. Am J Neuroradiol 1992;13:335 45. van Zijl P C, Eleff S M, Ulatowski J A, ym. Quantitative assessment of blood flow, blood volume and blood oxygenation effects in functional magnetic resonance imaging. Nature Med 1998;4:159 67. Östergaard L, Hochberg F H, Rabinov J D, ym. Early changes measured by magnetic resonance imaging in cerebral blood flow, blood volume and bloodbrain-barrier permeability following dexamethasone treatment in patients with brain. J Neurosurg 1999; 90:300 5. HANNU J. ARONEN, LKT, DI, professori KYS:n kliinisen radiologian osasto PL 1777, 70211 Kuopio ja HY:n kliinisen lääketieteen laitos, radiologian osasto PL 380, 00029 HYKS NINA LUNDBOM, LT, erikoislääkäri HUS, Röntgen PL 380, 00029 HYKS SAARA HAAPAMÄKI, FM, LK Kuopion yliopiston kliinisen radiologian laitos PL 1777, 70211 Kuopio JUHA HUTTUNEN, dosentti BioMag-laboratorio HUS:n Kliinisen neurofysiologian osasto PL 300, 00029 HYKS ANTTI KORVENOJA, LL, tutkija Helsingin yliopiston kliinisen lääketieteen laitos, radiologian osasto BioMag-laboratorio PL 508, 00029 HYKS JYRKI MÄKELÄ, dosentti TKK:n kylmälaboratorio, aivotutkimusyksikkö PL 2200, 02015 TKK MARKKU KASTE, professori, tulosyksikön johtaja HUS:n neurologian klinikka PL 300, 00029 HYKS JUHA JÄÄSKELÄINEN, dosentti HUS:n neurokirurgian klinikka PL 301, 00029 HYKS 442