Sympatomimeetit ja sympatolyytit 27.9.2013 Anni-Maija Linden, FaT, dosentti Biolääketieteen laitos Farmakologia Lääketieteellinen tiedekunta
Luentorunko Sympaattisen hermoston välittäjäaineet ja reseptorit Noradrenaliini, adrenaliini - ja -adrenergiset reseptorit Sympaattisen hermoston toimintaan vaikuttavat lääkeaineet Sympatomimeetit - - ja -adrenergisten reseptorien agonistit - epäsuorat sympatomimeetit Sympatolyytit - - ja -adrenergisten reseptorien antagonistit A-M Linden 27.9.2013 2
Silmä: Pupilli laajenee Aivot: Tarkkaavaisuus Keuhoputket: Laajenevat Iho: Verenkierto Maksa: Glykogenolyysi Glukoneogeneesi GI-kanava: Peristaltiikka Sulkijalihasten tonus Verenkierto Sympatikustonus Sydän: Syke Voima Johtuvuus Verenpaine Rasvakudos: Lipolyysi Virtsarakko: Sulkijalihaksen tonus Detrusor Luurankolihas: Verenkierto Glykogenolyysi 3
Sympaattisen hermoston välittäjäaineet (thermoregulatory) 4
Noradrenaliini (NA) toimii välittäjäaineena, adrenaliini (A) hormonina Hypotalamus Aivorunko Selkäydin Preganglionaarinen Postganglionaarinen Lisämunuaisen ydin A NA 5
Noradrenaliinin vaiheet synapsissa Uptake 1: NA-transportteri ALAAD=aromaattisten L- aminohappojen dekarboksylaasi =DOPA dekarboksylaasi 2 Reseptorit: 1 2 1 2 3 2 1 1/ 2 NE = norepinephrine 6
Noradrenaliinin synteesi Katekoliamiinit (D, NA, A) valmistetaan ravinnosta saatavasta aminohaposta, L- tyrosiinista Tyrosiini otetaan hermopäätteeseen ja muutetaan dopaksi ja dopamiiniksi sytoplasmassa DA NA (sympaattisen hermopäätteen varastorakkuloissa, aivoissa sekä lisämunuaisen ytimessä) NA A (lisämunuaisen ytimessä ja aivorungon adrenergisissä neuroneissa) 7
Noradrenaliinin vaikutuksen lopettaminen Uptake 1 (neuronal): takaisinotto hermopäätteeseen spesifin NAtransportterin kautta (norepinephrin transporter, NET) Tärkein NA:n vaikutusten lopettaja (n. 70 % otetaan takaisin, sydämessä jopa 90 %) Uptake 2 (extraneuronal): soluunotto muihin soluihin Tärkeä verenkierrossa kulkevan adrenaliinin eliminaatiossa Monoamiinioksidaasi (MAO) metaboloi monoamiineja Noradrenergisten hermopäätteiden mitokondrioissa Maksassa, suolen seinämässä, tärkeä aivoissa Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) metaboloi katekoliamiineja Useissa kudoksissa, aivoissa, periferiassa esim. maksassa Osallistuu verenkierrossa kulkevien katekoliamiinien metaboliaan 8
Adrenergiset - ja -reseptorit 1A,B,D 2A,B,C 1 2 3 Lokalisaatio (pääosin) Sileä lihas Presyn. Sydänlihas Sileä lihas Rasvasolu Rauhassolu Rauhassolu Virtsarakon sileä lihas Vaikutus (yleensä) Supistus NA vapaut. Syke, voima, johtuvuus Relaksaatio Lipolyysi G-proteiini Gq Gi Gs Gs Gs Effektorit PLC AC AC AC AC Toisiolähetit IP3, DAG camp camp camp camp Ca2+ Ca2+ PKA PKA PKA PKC K+-kanavat Ca2+kanavat Agonistien voimakkuus NA A A >> NA NA=noradrenaliini, A=adrenaliini, AC=adenylaatti syklaasi 9
1- ja 2-agonistivaikutukset: sileän lihaksen supistuminen 1 2 MLCK PKA Esto vähenee 1- ja 2-vaikutus vasokonstriktio Aktiini-myosiiniinteraktio MLCK=myosiinikevytketjukinaasi (myosin light chain kinase) 10
1 (ja 2) -agonistivaikutukset: sileän lihaksen supistuminen Ihon, limakalvojen ja suoliston alueen: vasokonstriktio ( 1 ja 2) Silmäterän eli pupillin laajentajalihas (M.dilatator pupillae) supistuu 1) mydriaasi (silmäterä laajenee) Virtsarakon sisempi sulkijalihas supistuu ( 1) GI-kanavan sulkijalihakset supistuvat ( 1) Kohtu: supistuminen ( 1)
-agonistivaikutus sydämeen ( 1 >> 2) Syke: kiihtyy Tahdistinsolujen (sinussolmuke) Ca 2+ -kanavat Troponiini C:n fosforylaatio Aktiini-myosiini herkkyys Ca 2+ spontaani depolarisoituminen nopeutuu Supistusvoima: lisääntyy Sydänlihassolut Poikkij.lihas Rasvakudos Maksa Johtuvuus: lisääntyy Sydänlihassolut ja johtoratojen solut 12
2-agonistivaikutus: sileän lihaksen relaksaation mekanismi MLCK=myosiinikevytketjukinaasi (myosin light chain kinase) Koulu, Tuomisto, 2001 13
2-agonistivaikutus: sileän lihaksen relaksaatio Luurankolihasten ja sydämen verisuonien vasodilaatio ( 2) Keuhkoputkien bronkodilaatio ( 2) Silmä: Linssin mukauttajalihas (siliaarilihas, m. ciliaris) relaksoituu 2), mutta symp.hermotus heikko (parasymp.hermotus voimakkaampi ja tärkeämpi) Suolenseinämä relaksoituu, motiliteetti vähenee ( 2, ) Kohtu: relaksaatio ( 2) Virtsarakon tyhjentäjälihas (detrusor) relaksoituu ( 3 tärkeämpi kuin 2) 14
-agonistivaikutus: metaboliaan Maksa Glykogenolyysi (glykogeeni glukoosi) ( 2, 1) Luurankolihas Glykogenolyysi ( 2) Rasvakudos Lisääntynyt supistuvuus, vapina ( 2) Poikkij.lihas Rasvakudos Lipolyysi, lämmöntuotto ( 3) Maksa 15
Adrenergiset reseptorit: tärkeimmät kudosvaikutukset, rauhaseritys Munuaiset: lisääntynyt reniinin eritys ( 1) Reniini-angiotensiini-systeemi verenpaineen säätely Haima: insuliinin eritys ( 2 lisää; 2 vähentää) veren glukoosipitoisuus kuitenkin tärkeämpi insuliinin erityksen säätelijä 16
vagusvaikutus Noradrenaliinin ja adrenaliinin vaikutukset sydämeen ja verenpaineeseen in vivo; homeostaattisten refleksien merkitys 1 1 1 2 2 D1 Koulu ja Tuomisto 2001 Laskimoinfuusio terveille nuorille miehille (1960-luvulla tehty tutkimus) 17
Homeostaattisten refleksien merkitys Ydinjatkeen vasomotorinen säätelykeskus Baroreseptorit - aortan kaaressa ja kaulavaltimoiden karotispoukamissa Vagusvaikutus Fenyyliefriini ( 1-agonisti): vasokonstriktio Histamiini: vasodilaatio
Lääkeaineet: 1. Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet 2. Sympatolyytit eli adrenergisten reseptorien salpaajat 19
Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet Suora vaikutus reseptoriagonistit Suora+ epäsuora Epäsuora vaikutus monoamiinien pit.synapsiraossa lisääntyy Synteettiset, selektiiviset Endogeeniset Monoamiineja vapauttavat Takaisinoton estäjät * MAOestäjät * COMTestäjät * NA A Oksimetatsoliini ( 1) Deksmedetomidiini ( 2) Salbutamoli ( 2) Efedriini Amfetamiini Tyramiini Kokaiini Metyylifenidaatti Reboksetiini Trisykliset antidepres. Moklobemidi Selegiliini Entakaponi * Keskushermostovaikutukset tärkeimmät, eivät varsinaisia sympatomimeettejä, mutta haittavaikutukset voivat olla sympatomimeettien kaltaisia. 20
Endogeeniset katekoliamiinit vs. synteettiset Katekoliamiinit Ei voida antaa p.o., hajoavat Eivät pääse BBB läpi aivoihin Hajotetaan nopeasti, lyhytvaikutteisia 3 4 Noradrenaliini Epäselektiivisiä Synteettiset johdokset Pitkävaikutteisempia Amfetamiini - COMT ja MAO eivät hajota Osa aivoihin, esim. amfetamiini 3 Selektiivisyys - ja -reseptoreihin riippuu molekyylirakenteesta - R-kohdan suuri alkyyliryhmä lisää -vaikutusta 5 Salbutamoli 2-agonisti R - 2 selektiivisyys lisääntyy, jos hydroksyyliryhmät 3- ja 5-kohdissa 21
Agonistien suhteellisia reseptoriaffiniteetteja Lääkeaine 1 2 1 2 Adrenaliini* +++ +++ ++ +++ Noradrenaliini* +++ +++ ++ (+) Dopamiini (+) (+) ++ (+) D-resept. Doputamiini ++ - +++ ++ Isoprenaliini - - +++ +++ Salbutamoli - - (+) ++ *Vaikutusero in vivo riippuu myös reseptorin lokalisaatiosta: esim. verisuonissa 1 postsynaptisesti symp.hermopäätteiden kohdealueella ja 2 luumenin puolella 22
Adrenaliinin terapeuttinen käyttö Elvytys: Verenpaineen ylläpito, verisuonten supistus ( ), haitallisten rytmihäiriöiden riski ( 1) Autoinjektori (i.m.) Allergian aiheuttama anafylaktinen sokki: Verenpaineen ylläpito ( ), aukaisee supistuneita keuhkoputkia ( 2), vähentää hengitysteiden limakalvoturvotusta ( 1) Paikallispuudutteissa estämään puudutteen kulkeutumisen verenkiertoon Liian voimakas vaikutus nekroosiriski Haitat: takykardia, rytmihäiriöt, verenpaineen nousu, vapina, levottomuus 23
Noradrenaliinin terapeuttinen käyttö Vasopressorina: supistaa verisuonia ( ) Verenpaineen ylläpito tehohoidossa Esim. septisen sokin tai myrkytyksen aiheuttaman hengenvaarallisen hypotension hoidossa Harkittava onko vasokonstriktiosta enemmän hyötyä vai haittaa 24
Terapeuttinen käyttö: 1-agonistit Oksimetatsoliini, ksylometatsoliini (nenäsuihkeet) Tetrytsoliini (silmätipat) Pseudoefedriini, fenyylipropanoliamiini (p.o.) + antihistamiini Käyttö: lyhytaikaisesti nenän tukkoisuuteen, silmien punoitukseen Supistavat nenän limakalvon tai silmien sidekalvon ja luomien verisuonia. Haitat: limakalvojen kuivuminen, vaurioituminen Riippuvuus, lääkeainenuha ( -reseptorien väheneminen) Fenyyliefriiniä käytetään silmälääketieteessä mydriaattina. 25
Terapeuttinen käyttö: 2-agonistit Aivorungon tumakkeiden presynaptisten autoreseptorien aktivaatio, NA:n vapautumisen esto (eli sentraalinen sympatolyyttinen vaikutus) Aiheuttavat sedaatiota, analgesiaa, anksiolyysiä - Deksmedetomidiini - Käytetään tehohoidossa postoperatiivisessa sedaatiossa Laskevat verenpainetta - Klonidiini - Hypertensiivisen kriisin hoitoon 26
Terapeuttinen käyttö: 1-agonistit Dobutamiini (epäselektiivinen, myös 2- ja -agonisti vaikutusta) Dopamiini (epäselektiivinen, D- ja -agonisti vaikutusta) Käyttö: akuutti sydämen vajaatoiminta Tehohoidossa lyhytaikaisesti Dopamiini myös vasopressori ( -vaikutus), voidaan käyttää hypotension korjaamiseen Haittavaikutus: rytmihäiriöt 27
Terapeuttinen käyttö: 2-agonistit Salbutamoli, fenoteroli, terbutaliini Pitkävaikutteisemmat: formoteroli, salmeteroli Käyttö: astman kohtauslääke (inhalaationa) Avaavat supistuneita keuhkoputkia Haittavaikutuksia: Sydämentykytys, rytmihäiriöt Vapina Levottomuus Toleranssin muodostuminen (reseptorien downregulaatio) 28
Terapeuttinen käyttö: 3-agonisti 3-agonisti: mirabegroni 3-vaikutus relaksoi virtsarakon tyhjentäjälihasta (detrusor) Indikaatio: yliaktiivisen rakon oireenmukainen hoito Haitat: takykardia Uusi lääke, myyntilupa 2013 3 1 Fowler et al 2008, Nature Neurosci Rev 9:453-29
Epäsuorat sympatomimeetit (1) Vapauttavat noradrenaliinia (dopamiinia, serotoniinia) hermopäätteistä Takyfylaksia = vaikutus loppuu kun transmitterivarastot käytetty Tyramiini - Pitkään kypsytetyissä juustoissa, viineissä Amfetamiini - Stimulantti, huumausaine - Dekstroamfetamiini aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriön (ADHD) lääke Efedriini (suora ja epäsuora vaikutus) - Yskänlääkeyhdistelmissä - Erityisluvallinen lääke: vasopressorina anestesiassa - Epämiellyttäviä CNS-vaikutuksia, mutta väärinkäytetty
Epäsuorat sympatomimeetit (2) Perifeeriset haittavaikutukset sympaattiseen transmissioon Takykardia Vasokonstriktio, verenpaineen nousu (amfetamiini, kokaiini) Sentraaliset vaikutukset aivorungon säätelykeskuksiin mahdollisesti vähentävät perifeerisiä haittoja 31
Monoamiinioksidaasi (MAO)-inhibiittorit MAO-entsyymit huolehtivat endogeenisten ja eksogeenisten monoamiinien hajottamisesta aivoissa, suolessa ja maksassa MAO-A - Metaboloi: NA, 5-HT, DA, tyramiini - Inhibiittori: moklobemidi (masennuslääke) MAO-B - Metaboloi: DA, tyramiini - Inhibiittori: selegiliini (Parkinsonin tautilääke) MAO-A:n ja -B:n inhibiittoreita ei saa käyttää samanaikaisesti ravinnosta saatavien epäsuorien sympatomimeettien (esim. tyramiini) metabolia estyy hypertensiivinen kriisi 32
Lääkeaineet: 1. Sympatomimeetit eli adrenergiset aineet 2. Sympatolyytit eli adrenergisten reseptorien salpaajat 33
Reseptori 1 2 1 ja 2 1 Antagonisteja Fenoksibentsamiini* Alfutsosiini, tamsulosiini, pratsosiini Atipametsoli #, johimbiini Propranololi, timololi Metoprololi, atenololi, asebutololi * Sitoutuu irreversiibelisti. Erityisluvalla feokromosytoomapotilaiden hoitoon. # Käytetään eläinlääketieteessä medetomidiinin ( 2-agonisti) aiheuttaman sedaation lopettamiseen. 34
1-salpaajat Lievittävät eturauhasen liikakasvun oireita, helpottavat rakon tyhjentymistä 1-reseptorin aktivaation aiheuttaman rakon kaulan (sisempi sulkijalihas) ja eturauhasen sileän lihaksen supistumisen esto Alfutsosiini, tamsulosiini 1a-salpaaja) Verenpainelääkkeenä Käyttö nykyään vähäistä Pratsosiini Haittavaikutuksia: Posturaalinen hypotensio, huimaus Nenän tukkoisuus 1 Päänsärky GI-oireet, pahoinvointi A-K Pere 35
-salpaajat; käyttöaiheita Sepelvaltimotauti (angina pectoris) Sydäninfarktin sekundaaripreventio Sydämen vajaatoiminta Rytmihäiriöt Verenpainetauti (ei enää ensisijaislääkkeitä) Suojaavat sairasta sydäntä liialliselta sympatikusstimulaatiolta. Muiden SVK-elimistön lääkkeiden kanssa. Glaukooma Tyreotoksikoosi (kilpirauhasen liikatoiminta) Migreenin profylaktinen esto Jännitystilat ja vapina 36
-salpaajien vaikutuksia Sydänvaikutukset ( 1-salpaus) o Negatiivinen krono-, dromo- ja inotrooppinen vaikutus. o Vaikutus riippuu sympaattisesta aktivaatiotasosta. Krooninen käyttö laskee kohonnutta verenpainetta. o Mekanismia ei täysin tunneta, ilmenee hitaasti Reniinin erityksen väheneminen munuaisista ( 1-salpaus) Luurankolihasten valtimoiden sileän lihaksen relaksaatio estyy ( 2- salpaus). Keuhkoputkien sileän lihaksen relaksaatio estyy ( 2-salpaus). Keskushermostovaikutukset (väsymys, unettomuus, painajaiset). 37
Eri -salpaajilla on erilaisia ominaisuuksia Jaotteluperusteet o Affiniteetti 1- verrattuna 2-reseptoreihin o Affiniteetti -reseptoreihin o Sympatomimeettinen ominaisvaikutus o Vasodilatoivat ominaisuudet o Lipofiilisyys o Farmakokineettiset ominaisuudet Epäspesifit vaikutukset: solukalvoa stabiloiva, puuduttava vaikutus Ei merkitystä kliinisillä annoksilla Myrkytystapauksissa voivat lisätä sydänlamaa -salpaaja valitaan hoidettavan sairauden ja potilaan ominaisuuksien perusteella 38
Erilaisia -salpaajia Lääke 1 2 1 ISA Propranololi s s - - Timololi s s - - Karvediloli s s s - Atenololi s - - - Metoprololi s - - - Seliprololi s a - + Asebutololi s (a) - - + a = aktivoi, s = salpaa, ISA = intrinsic sympathomimetic activity 39
Sympatomimeettinen ominaisvaikutus (ISA) Osa -salpaajista on osittaisagonisteja. Agonistivaikutus voi kohdistua 1- tai 2-reseptoriin. 1-osittaisagonistivaikutus voi nostaa levossa sykettä, kun sympatikusvire matala. Mutta laskee sympatikusstimulaation nostamaa sykettä. 2-agonistivaikutus laajentaa verisuonia. 40
Verisuonia laajentavat -salpaajat 2-agonistivaikutus (seliprololi) 1-salpaus (karvediloli, labetaloli) Muita mekanismeja o Typpioksidin (NO) kautta välittyvä (nebivololi) o Ca 2+ -kanavan salpaus o K + -kanavan avaus o antioksidanttivaikutukset 41
-salpaajien vaikutus sydäninfarktin jälkeiseen ennusteeseen Gottlieb et al 1998 N Eng J Med 42
-salpaajien vaikutus sydämenvajaatoimintapotilaiden ennusteeseen Karvediloli Packer et al 2001 N Eng J Med 43
-salpaajien käyttö glaukoomassa Timololi (epäselektiivinen), betaksololi 1-selektiivinen) Paikallisesti silmätippoina Vähentävät kammionesteen muodostumista siliaarikudoksessa Eivät vaikuta näkökykyyn eivät vaikuta akkommodaatioon (parasymp.tonus tärkeämpi) ei vaikutusta pupillin kokoon ( 1-vaikutus M.dilatator pupillae) Voivat aiheuttaa systeemisiä haittavaikutuksia 44
-salpaajien jännitystä ja vapinaa vähentävä vaikutus; perifeerinen ja sentraalinen vaikutus Epäselektiivinen propranololi: lihas- ja sydänvaikutukset, ja sentraaliset vaikutukset. 1-selektiivinen metoprololi: tasaa ainakin sydämen sykettä. 45
Bradykardia, johtumishäiriöt lääkeinteraktiot Sotaloli: rytmihäiriöriski -salpaajien haittavaikutuksia EKG:n QT-ajan pidentyminen Astmakohtaus Painajaisunet Hengästyminen, väsyminen Raajojen palelu, jos muutenkin verenkiertohäiriötä Hypoglykemiariskin suureneminen insuliinihoitoisella diabeetikolla oireiden peittyminen (takykardia) ja kompensatorisen glukoosin tuoton estyminen Rebound-ilmiö, jos käyttö lopetetaan äkillisesti Angina pectoris-oireiden paheneminen 46
Silmä Aivot Nenän, silmän limakalvot Sydän: Syke Voima Johtuvuus Keuhoputket Iho: Verenkierto Maksa Glykogenolyysi Glukoneogeneesi Tärkeimmät lääkevaikutuskohteet Hyödylliset vaikutukset Haittavaikutukset Verenpaine Virtsarakko GI-kanava: Peristaltiikka Sulkijalihasten tonus Verenkierto Luurankolihas: Verenkierto Glykogenolyysi 47