Endokannabinoidit monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä

Katsaus Endokannabinoidit monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä Markku J. Savolainen, Tuija Huusko, Anna-Maria Keränen, Sari Lindeman, Annakaisa Reponen ja Hannu Koponen Arabilääkärit käyttivät marihuanaa (Cannabis sativa) kuumelääkkeenä jo tuhat vuotta sitten. Joissakin länsimaissa kannabista käytetään kipulääkkeenä ja estämään AIDS-potilaiden laihtumista. Marihuanan vaikuttavien aineiden tutkimus on johtanut kannabinoidireseptorien ja lopulta kokonaisen uuden välittäjäaineryhmän, endokannabinoidien löytymiseen. Nämä elimistön omat välittäjäaineet ovat bioaktiivisia lipidejä, monityydyttymättömien rasvahappojen johdoksia, jotka vaikuttavat mm. syömis- ja juomiskäyttäytymiseen sekä unen säätelyyn. Endokannabinoideilla on merkitystä neuromodulaattoreina muun muassa keuhkoputkien ja verisuonten tonuksen, apoptoosin, kipu- ja mielihyväkokemuksen sekä oppimisen ja muistin säätelyssä. Marihuanan pääasiallisen vaikuttavan aineen tetrahydrokannabinolin (THC) aktivoiman kannabinoidireseptorin ( - reseptori) löytyminen johti näihin reseptoreihin vaikuttavien lääkeaineiden kehittelyyn ja endogeenisten agonistien, endokannabinoidien löytymiseen (Matsuda ym. 1990, Felder ym. 1993). -reseptorit sijaitsevat presynaptisten hermosolujen pinnalla ja ovat yhteydessä sytoplasman puolella solun signaalinvälitykseen keskeisesti osallistuvaan G-proteiiniin (Basavarajappa ja Hungund 2002; Rueda ym. 2002). Näitä reseptoreita on usealla alueella keskushermostossa, kuten aivokuoressa, hippokampuksessa, tyvitumakkeissa ja pikkuaivoissa. Tämä jakauma sopii yhteen kannabinoidien vaikutuksiin, jotka kohdistuvat muistiin, kognitioon, kivun vähentämiseen ja motoriikkaan (katapleksia ja hypoaktiivisuus). Endokannabinoidien vaikutukset vastaavat monin osin THC:n vaikutuksia. Endokannabinoidijärjestelmä osallistuneekin motoristen ja kognitiivisten toimintojen säätelyyn sekä mielihyväkokemuksen (»reward»-ilmiön) kehittymiseen. Suuria endokannabinoidipitoisuuksia on todettu liikehäiriöissä ja hermosoluvaurion yhteydessä. Endokannabinoidit syntetisoituvat postsynaptisissa hermosoluissa (kuva 1), moduloivat retrogradisesti presynaptisten hermosolujen pinnalla sijaitsevia reseptoreja ja vähentävät muiden hermovälittäjäaineiden vapautumista (Basavarajappa ja Hungund 2002, Rueda ym. 2002). Muista neuromodulaattoreista poiketen endokannabinoideja ei vapaudu varastorakkuloista, vaan hermosolut syntetisoivat niitä nopeasti tarpeen mukaan. Endokannabinoidit Endokannabinoidit ovat monityydyttymättömän n-3-sarjan rasvahapon arakidonihapon johdoksia (kuva 2). Arakidonihappoa saadaan suoraan Duodecim 2004;120:1457 65 1457

- reseptori Anandamidi camp PLD NAPE Ca 2+ Presynaptinen neuroni Synaptisia vesikkeleitä FAAH Postsynaptinen neuroni Arakidonihappo Anandamiditransportteri? Etanoliamiini Kuva 1. Endokannabinoidien (anandamidin) aineenvaihdunta ja vaikutus synapsitasolla. Anandamidi irtoaa NAPE:sta ja vaikuttaa presynaptiseen reseptoriinsa ja hajoaa sitten FAAH:n vaikutuksesta. Anandamidin arakidonihappo-osa on kuvattu sinisellä kaariviivalla ja etanoliamidiosa punaisella laatikolla. -reseptori = kannabinoidireseptori, NAPE = N-arakidonyylifosfatidyylietanoliamiini, PLD = fosfolipaasi D, FAAH = rasvahappoamidihydrolaasi. Anandamiditransportterin olemassaolon epävarmuuden vuoksi nimen kohdalla on kysymysmerkki. ravinnosta, pääasiassa eläinkunnan tuotteista, ja elimistö voi tuottaa sitä myös linolihaposta, joka on välttämätön rasvahappo. Länsimaisen ruokavalion monityydyttymättömät rasvahapot ovat enimmäkseen n-6-rasvahappoja, mikä vaikuttaa solukalvojen rasvahappokoostumukseen, ominaisuuksiin ja lipidiaineenvaihduntaan. Aivoissa n-3- ja n-6-rasvahappoja on yhtä runsaasti, eikä vielä tiedetä, vaikuttavatko ruokavalion rasvan laadun muutokset aivojen rasvahappokoostumukseen ja siten myös endokannabinoidien määrään ja aineenvaihduntaan. Anandamidi on ensimmäisenä löydetty ja eniten tutkittu endokannabinoidi (Felder ym. 1993, Palmer ym. 2002). Se rakentuu arakidonihaposta, johon etanoliamiini on liittynyt amidisidoksella (kuva 2). Anandamidi on klassisten kannabinoidien tapaan hyvin lipofiilinen ja liukenee siten huonosti veteen (Juntunen ym. 2003). Seuraavaksi löydettiin 2-arakidonyyliglyseroli, jossa etanoliamiini on korvautunut glyserolilla. Muita vastikään löydettyjä endokannabinoideja ovat virodhamiini, noladiinieetteri ja N- arakidonyylidopamiini (Chu ym. 2003). Endokannabinoideja esiintyy elimistössä hyvin vähän, ja niiden pikomolaarisia pitoisuuksia määritetään massaspektrometrilla. Endokannabinoidien vaikutuksia voidaan tutkia biologisilla testeillä sekä in vivo että in vitro. Endokannabinoidien aineenvaihdunta Anandamidia muodostuu postsynaptisten solukalvojen fosfolipideistä (kuva 1). Solunsisäisen kalsiumin määrän lisääntyessä fosfolipaasi D irrottaa anandamidia fosfolipidiprekursoristaan. 2-arakidonyyliglyserolia syntyy arakidonihappoa sisältävän glyserofosfolipidin hajotessa (esimerkiksi fosfatidyyli-inositolista). Pieniä määriä anandamidia saattaa olla myös ravintoaineissa, kuten esimerkiksi suklaassa (Strandberg ym. 1999). Endokannabinoidit estävät hermosolujen toimintaa kannabinoidireseptorien välityksellä (Felder ym. 1993, Griffin ym. 2000). Presynaptisen hermosolun kannabinoidireseptori aktivoi G-proteiineihin liittyviä kaliumkanavia ja proteiinikinaaseja, vähentää syklisen AMP:n määrää estämällä adenylaattisyklaasia ja salpaa hermovälittäjäaineiden vapautumista sääteleviä kalsiumkanavia (kuva 3). Näiden vaikutusten vuoksi synaptisten vesikkelien vapautuminen 1458 M. J. Savolainen ym.

H N H H H H Arakidonihappo Anandamidi 2-arakidonyyliglyseroli H NH H H H N H Virodhamiini Noladiinieetteri N-arakidonyylidopamiini Kuva 2. Endokannabinoidien ja niiden»emorasvahapon», arakidonihapon, rakenne. Arakidonihapon hydroksyyliryhmästä poikkeava molekyylirakenne on rajattu kellertävällä taustavärillä. Anandamidi rakentuu arakidonihaposta, johon etanoliamiini on liittynyt amidisidoksella. 2-arakidonyyliglyserolissa etanoliamiini on korvautunut glyserolilla. Virodhamiini on rakenteeltaan anandamidin kaltainen, mutta siinä etanoliamiini on liittynyt arakidonihappoon amidisidoksen sijasta esterisidoksella (peilikuvana anandamidiin verrattuna). Noladiinieetterissä arakidonihapon karbonyyliryhmän tilalla on glyseroli. N-arakidonyylidopamiini on endokannabinoidi, jossa arakidonihappoon on liittynyt dopamiini (Chu ym. 2003). K + Kannabinoidit Ca 2+ GIRK SM FAN SMaasi G i/o AC Ca 2+ -kanava Solukalvon fosfolipidit K + Keramidi De novo synteesi camp Solunsisäiset Ca 2+ -varastot ERK, JNK, p38 PKB PKA Ca 2+ Solujen aineenvaihdunta, kasvu ja apoptoosi Kuva 3. Kannabinoidien vaikutus solujen signaalinvälitykseen. Endokannabinoidit vaikuttavat solujen kasvuun, toimintaan ja apoptoosiin monella eri tavalla. -reseptori vaikuttaa G-proteiinin (G i/o ) välityksellä proteiinikinaaseihin (PKA, PKB, ERK, JNK, p38), sykliseen AMP:hen (camp) ja ionikanaviin (Na-, K- ja Ca-kanaviin) sekä ilmeisesti G-proteiinista riippumattomalla mekanismilla lipidivälittäjäaineisiin (keramidi). Siniset nuolet kuvaavat aktivaatiota, punaiset viivat estoa ja mustat nuolet aineenvaihduntareit tejä. SM = sfingomyeliini, SMaasi = sfingomyelinaasi, FAN = G-proteiinista riippumaton adaptoriproteiini, GIRK = kaliumkanava (Gprotein activated inwardly rectifying K + channel). Endokannabinoidit monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä 1459

Taulukko 1. CB-reseptorien jakauma kudoksissa. Kannabinoidireseptori CB 2 vähenee (Kreitzer ja Regehr 2002, Randall ym. 2002). Endokannabinoideja voi siirtyä takaisin postsynaptiseen soluun aktiivisesti solukalvon transportterin avulla tai passiivisella diffuusiolla. Solun sisällä rasvahappoamidihydrolaasi hajottaa anandamidin arakidonyylihapoksi ja etanoliamiiniksi, jolloin tämän bioaktiivisen lipidin vaikutus lakkaa (Bisogno ym. 2002, Cravatt ym. 2001). Kannabinoidireseptorit Kudos keskushermosto, eturauhanen, kohtu, kivekset, ohutsuoli, perna, lymfosyytit immuunijärjestelmä -reseptoreita on pääasiassa keskushermostossa (taulukko 1). Ne sijaitsevat alueilla, joihin kannabinoidit vaikuttavat (etuaivokuori, hippokampus, tyvitumakkeet ja pikkuaivot) (Wager- Miller ym. 2002). -reseptori on solukalvon seitsemän kertaa lävistävä kalvoproteiini. Kromosomin 6 alueella q14 q15 sijaitseva -geeni on hyvin samanlainen eri nisäkäslajeilla ja jopa kalalla, mutta silmukoitumiserojen takia reseptoriproteiinin pituus saattaa vaihdella samankin lajin eri kudoksissa (Pertwee 2002). CB 2 -reseptorin aminohappojärjestys on 44- prosenttisesti identtinen -reseptorin sekvenssin kanssa. CB 2 -reseptoria ei synny keskushermostossa, vaan sitä on lähinnä immuunijärjestelmän kudoksissa (taulukko 1) (Brown ym. 2002). CB 2 -reseptori lienee kehitysopillisesti hyvin nuori, koska sitä esiintyy vain nisäkkäillä ja sen aminohappojärjestys vaihtelee paljon eri nisäkäslajeilla (Pertwee 2002). Endokannabinoidien hajoaminen Endokannabinoidien tutkimus on vaikeaa niiden lipidiominaisuuksien, pienten pitoisuuksien ja nopean hajoamisen vuoksi. Esimerkiksi anandamidi häviää rotan aivoista muutamissa minuuteissa (Cravatt ym. 2001). Anandamidia hajottava rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH) on solukalvoon sitoutunut seriinihydrolaasi, jota esiintyy aivo- ja maksakudoksessa. Se hajottaa solunsisäistä anandamidia arakidonihapoksi ja etanoliamiiniksi, jolloin anandamidia siirtyy vastaavasti solun ulkopuolelta soluun sisään. FAAH on myös muiden lipidivälittäjäaineiden pääsäätelijä (Cravatt ym. 2001). Endokannabinoidien kataboliaan osallistuu myös oksidatiivisia entsyymejä (Kozak ja Marnett 2002). Syklo-oksigenaasi CX-2 osallistuu anandamidin ja 2-arakidonyyliglyserolin aineenvaihduntaan tuottaen useita prostaglandiinien ja tromboksaanien johdoksia, kuten prostaglandiinietanoliamidia ja prostaglandiiniglyseroliestereitä. CX-2-reaktiossa syntyvät endokannabinoidijohdokset voivat toimia prostaglandiinien esiasteina alueilla, jotka ovat kaukana prostaglandiineja luonnollisesti muodostavista kudoksista, sillä stabiilimpina ne voivat toimia pidempään signaalin välittäjinä (Kozak ym. 2001). Leukotrieenien syntyyn vaikuttava lipoksigenaasien (LX) entsyymiperhe osallistuu myös endokannabinoidien aineenvaihduntaan, mutta LX-entsyymireaktion biologinen merkitys on vielä epäselvä (Kozak ja Marnett 2002). Endokannabinoidien kardiovaskulaariset vaikutukset Anandamidi ja sen synteettiset analogit voivat sekä estää että aktivoida verenkiertoelimistöä. Niiden vaikutuksia ovat mm. bradykardia, vasorelaksaatio ja neurotransmission estyminen sentraalisesti ja perifeerisesti. Verisuonien laajenemisen mekanismia ei tunneta. Siihen voi sisältyä reseptoreista ja endoteelista riippuvaisia ja riippumattomia mekanismeja. Endokannabinoidien aiheuttama verisuonien laajeneminen liittynee verenvuotosokin ja septisen sokin hypotensioon (Randall ym. 2002). Endokannabinoidien kardiovaskulaariset vaikutukset ovat ristiriitaisia, sekä verenpainetta nostavia että sitä laskevia. Endokannabinoidit voivat säädellä itsenäisesti sekä sentraalista että 1460 M. J. Savolainen ym.

perifeeristä hermostoa, minkä lisäksi niillä on suoria vaikutuksia verisuoniin. Niiden nopea metabolia saattaa myös vapauttaa elimistöstä muita vasoaktiivisia aineita. Anandamidin vaikutus verenpaineeseen on monivaiheinen. Hiirillä anandamidi ja sen synteettiset analogit aiheuttavat lyhytkestoisen hypotension, jota seuraa ohimenevä verenpainetta nostava vaikutus ja lopuksi viivästynyt mutta pitkäkestoinen verenpainetta alentava vaikutus. Tämä vaste puuttuu hiiriltä, joilta on poistettu -reseptorigeeni. Ihmisillä kannabinoidien akuutit vaikutukset ovat takykardia ja verenpaineen lievä nousu, kun taas kannabinoidien pitkäkestoinen käyttö johtaa hypotensioon ja bradykardiaan (Randall ym. 2002). Maksakirroosipotilailla endotoksiinit aiheuttavat verisuonten laajenemisen ja hypotension. Maksakirroottisten rottien hypotensio on voitu hoitaa -reseptorin antagonistilla rimonabantilla (SR141716A). Lisäksi tiedetään, että maksakirroosipotilaiden monosyyteissä on suuria anandamidipitoisuuksia ja että maksan verisuonten endoteelissä on paljon -reseptoreita. Endokannabinoidien aiheuttamat maksakirroosiin liittyvät sydän- ja verisuonimuutokset voisivat olla tulevaisuudessa lääkehoidon kohde (Randall ym. 2002). Endokannabinoidien vaikutukset kipuun, lämmönsäätelyyn ja viskeraalitoimintoihin Eläinkokeissa on havaittu, että prostaglandiinisynteesin estyminen ei yksin selitä tulehduskipulääkkeiden vaikutusta kipuun. Hiirillä indometasiinin vaikutus kumoutuu annettaessa samanaikaisesti -reseptorin antagonistia, kun taas prostaglandiini E 2 :ta annettaessa indometasiinin teho säilyy. Indometasiini ei tehoa hiiriin, joilta on poistettu -reseptorigeeni (Guhring ym. 2002). Marihuanasta eristettyä kannabidiolia on tutkittu kollageeniartriitin hiirimallissa. Sen havaittiin vähentävän kliinisten artriittioireiden ja histopatologisen kudosvaurion määrää sekä tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa (Duodecim 2000). Endokannabinoidien tuotantoon ja hajoittamiseen tarvittavia entsyymejä on ruoansulatuskanavassa, ja siellä on myös - ja CB 2 -reseptoreja. Endokannabinoideihin vaikuttavien lääkkeiden uskotaankin tuovan lisää monien ruoansulatuskanavan sairauksien kuten pahoinvoinnin ja oksentelun, mahahaavan, ärtyneen paksusuolen, Crohnin taudin, paralyyttisen ileuksen ja refluksitaudin hoitoon (Di Carlo ja Izzo 2003). Kannabinoidireseptoreihin vaikuttavia pahoinvointilääkkeitä on jo käytössä eräissä maissa. Kannabis voi aiheuttaa kehon lämpötilan nousun tai laskun annoksen mukaan. Suuret annokset aiheuttavat hypotermiaa ja pienet hypertermiaa, jonka välittäjäaineita ovat gamma-aminovoihappo ja dopamiini. n saatu näyttöä siitä, että myös kannabinoidit vaikuttavat hypotalaamisiin lämmönsäätelyalueisiin. Eläinkokeissa -reseptorin antagonisti rimonabantti ei ole estänyt suurten anandamidiannosten lämpötilaa alentavaa vaikutusta, joten anandamidi vaikuttanee myös muiden reittien kuin -reseptorin kautta (Wenger ja Moldrich 2002). Kannabinoidien vaikutukset lisääntymistoimintoihin on tunnettu 1970-luvulta saakka. Tetrahydrokannabinoli (THC) ja anandamidi vähentävät luteinisoivan hormonin (LH) eritystä ja anandamidi myös prolaktiinin eritystä. Anandamidi on pidentänyt rottien tiineyden kestoa ja ohimenevästi estänyt vastasyntyneen rotan hypotalamus-aivolisäkeakselin toimintaa. Näissä eläinkokeissa rimonabantti esti LH- ja prolaktiinipitoisuuksien pienenemisen. Toisessa tutkimuksessa havaittu pieni LH-pitoisuus hiirillä, joilta on poistettu -reseptorigeeni viittaa myös siihen, että -reseptorin aktivaatio on tarpeellinen lisääntymistoimintojen säätelyssä (Wenger ja Moldrich 2002). Endokannabinoidien vaikutus syömiseen Endokannabinoidipitoisuuksien on havaittu olevan pienimmillään kylläisyyden aikana ja suurimmillaan juuri ennen ruokailua. Eläinkokeissa energiavaje on lisännyt molempien endokannabinoidien pitoisuutta aivojen limbisessä kuo- Endokannabinoidit monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä 1461

rikerroksessa, mutta hypotalamuksessa vain 2- arakidonyyliglyserolin määrää (Kirkham ym. 2002). 2-arakidonyyliglyserolin ruiskuttaminen nucleus accumbens -tumakkeisiin lisää syömistä ja erityisesti syödyn ruoan määrää. Vaste on riippuvainen annoksesta. Perifeeriseen laskimoon ruiskutettu anandamidi lisää kylläisenäkin ruokahalua ja ruokailukertoja ja erityisesti lyhentää ruokailuvälejä (Williams ja Kirkham 2002). Suuret anandamidi- ja 2-arakidonyyliglyserolipitoisuudet liittyvät siis syömisen aloittamiseen ja aiheuttavat ylensyömistä. Kummankin endokannabinoidin vaikutuksen välittänevät -reseptorit, joiden antagonistina rimonabantti estää nämä vaikutukset (Jamshidi ja Taylor 2001, Kirkham ym. 2002). Endokannabinoidit eivät ilmeisesti ole keskeisiä yhdisteitä ruoan maukkauden kokemisessa, koska maukkaasta ruoasta kylläiseksi tulleella 2-arakidonyyliglyserolipitoisuudet ovat pienet (Kirkham ym. 2002). Niiden nopeasti vähenevä pitoisuus ruokailun aikana osoittaa, etteivät ne säätele syömisen ylläpitoa. Sama mekanismi lienee osallisena myös kylläisyyden tunteen syntymiseen. Epäselvää on, onko energiavajeen lisäksi olemassa muita pitoisuutta suurentavia tekijöitä ja onko sentraalisessa endokannabinoidipitoisuudessa jokin luonnollinen rytmi, joka vastaa normaaleja ruokailutottumuksia, kuten ateriarytmiä ja annoskokojen muodostumista. Syömisen säätelyyn molekyylitasolla osallistuvat solukalvojen kaliumkanavat, joihin endokannabinoidit myös vaikuttavat. n saatu näyttöä siitä, että kaliumkanavista erityisesti GIRKkanavat (G-protein activated inwardly rectifying K + channels) ovat merkittäviä, ja näitä GIRKkanavia salpaavat myös yksi elimistön syömishormoni oreksiini sekä ahmimishäiriöiden hoitoon käytetty lääke fluoksetiini (Kobayashi ym. 2003). Endokannabinoidien yhteys leptiiniin ja merkitys lihavuuden kehittymisessä Syömisen säätely on monimutkainen kokonaisuus, johon osallistuu useita mekanismeja. Äskettäin Duodecim-lehdessä ilmestyneessä katsauksessa (Ukkola 2003) on esitelty perusteellisesti syömisen hormonaalista säätelyä, johon nykykäsityksen mukaan kuuluvat kolekystokiniini, leptiini, insuliini ja greliini. Leptiinin geneettinen puutos tai muutos leptiinireseptorissa saa aikaan lihomista. Aivojen endokannabinoidijärjestelmän tiedetään olevan osallisena leptiinistä riippuvaisiin syömisen säätelymekanismeihin. Endokannabinoidien oletetaan olevan merkittäviä ruokahalun stimuloijia, koska ne aktivoivat hypotalamuksen -reseptoreita (Di Marzo ym. 2001). Säätelyyn osallistuu myös leptiini, joka ensisijaisesti välittänee hypotalamukseen viestiä ravitsemustilasta. Leptiinisignaalin puutos on yhteydessä 2-arakidonyyliglyseroli- ja anandamidipitoisuuksien suurenemiseen hypotalamuksessa mutta ei pikkuaivoissa. Geneettisesti lihavilla hiirillä onkin havaittu hypotalamuksen suurentuneita 2-arakidonyyliglyseroli- ja anandamidipitoisuuksia. Leptiinin lisääminen vähentää näiden yhdisteiden määrää sekä tavallisilla että perinnöllisesti lihavilla ob/ob-hiirillä. Siten aivojen endokannabinoidijärjestelmä osallistunee leptiinijohtoisiin syömisen säätelymekanismeihin, joiden tiedetään olevan lihavuuden osatekijöitä. Kannabinoidireseptorien antagonisti rimonabantti vähentää syömistä (Mas-Nieto ym. 2001). Eläinkokeissa mieltymys hiilihydraatteihin (varsinkin sakkaroosiin) ja alkoholiin on vähentynyt antagonistin vaikutuksesta (Berry ja Mechoulam 2002). Vaikutus on ollut voimakkaampi nuorilla hiirillä, vaikka aivojen anandamidi- ja 2-arakidonyyliglyserolipitoisuudet ovat olleet samanlaiset eri ikäryhmissä (Wang ym. 2003). Syömiskäyttäytyminen, mielihyvä ja neurotransmissio Äskettäin tässä lehdessä ilmestyi katsaus, jossa esiteltiin kattavasti syömishäiriöihin liittyviä aivojen rakenteellisia muutoksia ja neurotransmissiojärjestelmän poikkeavuuksia (Karhunen ym. 2003). Syömiskäyttäytymisen säätelyyn osallistuvat useat välittäjäaineet, joiden reseptoreiden 1462 M. J. Savolainen ym.

toiminnassa voi esiintyä sekä pre- että postsynaptisia häiriöitä. Ahmimishäiriössä serotoniininkuljettajaproteiinien määrä keskiaivojen alueella on normaalia pienempi (Kuikka ym. 2001). Serotoniinin takaisinoton estäjien on havaittu olevan tehokkaita ahmimishäiriön hoidossa, mikä tukee käsitystä serotonergisen hermovälityksen poikkeavasta presynaptisesta toiminnasta, mutta myös postsynaptinen hermovälitys voi olla normaalista poikkeavaa. Päihteiden (alkoholi, tupakka ja huumeet) mielihyvää tuottavat vaikutukset ja riippuvuus välittyvät mesokortikolimbisen järjestelmän kautta. Tämä dopaminerginen ratayhteys kulkee ventraaliselta tegmentaalialueelta (VTA) nucleus accumbensin kautta prefrontaaliseen korteksiin. Dopamiini on keskeinen myös syömiseen liittyvän mielihyvän välittäjä, ja striatumin dopamiini 2 -reseptoreiden määrä on pienempi hyvin lihavilla kuin ei-lihavilla (Di Marzo ym. 2001). Vastaavasti ahmimishäiriöstä kärsivillä dopamiininkuljettajaproteiinien määrä on pieni striatumissa, hypotalamuksessa ja talamuksessa (Tauscher ym. 2001). Erilaisille riippuvuuksille ja syömishäiriöille näyttää siis olevan yhteistä ainakin dopaminergisen toiminnan vaimentuminen. GABA A -järjestelmän aiheuttamaa VTA:n estoa voivat heikentää VTA:n µ-opioidireseptoreihin sitoutuvat opioidit sekä mahdollisesti myös alkoholi. Endokannabinoidit liittyvät syömis- ja juomiskäyttäytymisen säätelyyn samalla tavalla, siis poistaen GABA-välitteisen eston väliaikaisesti. Endokannabinoidien ja syömishäiriöiden välisestä yhteydestä tiedetään vain vähän. Ruokamäärän rajoittaminen lisää anandamidin määrää aivojen limbisessä kuorikerroksessa ja vähentää dopamiinin, noradrenaliinin ja serotoniinin määrää hypotalamuksessa ja hippokampuksessa (Hao ym. 2000). Anandamidipitoisuuden vähäinenkin suureneminen lisää syömistä selvästi ja palauttaa YDINASIAT osittain dopamiini- ja serotoniinipitoisuudet. piaattien ja kannabinoidiantagonistien synergisen vaikutuksen mekanismi on tuntematon. Endokannabinoidi- ja opiaattisysteemin mahdollisella vuorovaikutuksella tai synergialla ruokailun säätelyssä voisi olla merkitystä esimerkiksi anoreksian hoidossa (Berry ja Mechoulam 2002). Ahmimishäiriöisillä lihavilla potilailla ainakin serotonerginen ja dopaminerginen neurotransmissio sekä myös peptidi- ja aminohappovälittäjäaineiden toiminta voivat olla poikkeavia. Ei tiedetä, edeltävätkö poikkeavuudet ahmimishäiriötä vai ovatko ne sen seurausta. Alkoholi ja endokannabinoidit Eläinkokeissa pitkäaikainen alkoholinkäyttö on vähentänyt kannabinoidireseptorien herkkyyttä ja näiden reseptorien kautta tapahtuvaa neurotransmissiota. Tämä johtuu anandamidin ja 2- arakidonyyliglyserolin määrän lisääntymisen aiheuttamasta -reseptoreiden kroonisesta stimulaatiosta. Tämän vuoksi eri päihteille kehittyvä toleranssi ja päihteenhimo voivat myös liittyä päihteiden aiheuttamiin muutoksiin endokannabinoidijärjestelmässä (Basavarajappa ja Hungund 2002, Wang ym. 2003). Eläinkokeissa -reseptorin stimulaatio on lisännyt juomishimoa, ja tämän reseptorin antagonistin on puolestaan todettu vähentävän alkoholinkäyttöä (Basavarajappa ja Hungund 2002). Viime vuosina on havaittu, että endorfiinien lisäksi elimistössämme on myös endokannabinoideja, joilla on merkitystä mielihyväkokemuksen ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä. Kannabinoidireseptoreihin ja endokannabinoidijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä on tulossa käyttöön ehkä jo lähivuosina. Tärkeitä sovellusalueita tulevat ilmeisesti olemaan laihdutus- ja kipulääkkeet. Endokannabinoidit monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä 1463

Endokannabinoidit ja lääkekehitys Endokannabinoidien monimuotoisten ja keskeisten vaikutusten takia on pyritty kehittämään endokannabinoidipitoisuuksiin vaikuttavia lääkkeitä. Lääkekehityksessä on neljä eri pääsuuntaa. Kannabinoidivaikutus voidaan saada aikaan käyttämällä kannabistuotteita tai synteettisiä vesiliukoisia ja pitkävaikutteisia endokannabinoidiagonisteja (Juntunen ym. 2003). Toiseksi synteettisillä antagonisteilla on pyritty estämään - tai CB 2 -reseptoreiden kautta välittyviä vaikutuksia (Palmer ym. 2002). Kolmanneksi endokannabinoidien kataboliaa on pyritty estämään (Kathuria ym. 2003). Neljänneksi on yritetty estää anandamiditransportterin toimintaa, vaikka tämän transportterin olemassaolo on vielä hiukan epävarma (Glaser ym. 2003). Endokannabinoideja ja niiden reseptoreihin tai aineenvaihduntaan vaikuttavia lääkeaineita tutkitaan parhaillaan vilkkaasti. Britanniassa on jo käytössä lääke solunsalpaajien aiheuttaman pahoinvoinnin ja AIDSiin liittyvän ruokahaluttomuuden hoitoon, mutta muuten endokannabinoidien merkitys lääkkeinä on vielä epäselvä (taulukko 2). Endokannabinoidiagonistien lääkinnälliseen käyttöön saattaa liittyä myös eettisiä ongelmia, jos lääkkeen aiheuttama lisääntynyt endokannabinoidipitoisuus tai reseptoriaktiivisuus ohjaa päihteiden väärinkäyttöön (Gurwitz ja Weizman 2001). Taulukko 2. Endokannabinoideihin vaikuttavien lääkkeiden mahdolliset käyttöaiheet. Agonistit Ruokahaluttomuus Kipu Ahdistuneisuus ksentelu Pahoinvointi Epilepsia Lopuksi Antagonistit ahdistuneisuus skitsofrenia spastinen dystonia päihteiden käyttö laihdutus Lihavuus aiheutuu energian liiallisesta saannista kulutukseen verrattuna. Näin ollen kaikki tekijät, jotka lisäävät tai vähentävät syömistä, pitäisi oppia tuntemaan lihavuuden hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi. Endokannabinoidien vaikutukset ravitsemukseen tarkoittavat käytännössä syömisen lisääntymistä. n mielenkiintoista seurata käynnissä olevia kliinisiä kokeita, joissa selvitetään vähentääkö -reseptorien antagonisti syömistä myös ihmisellä. Tarvitsemme lisää tietoa aivojen eri osissa ja hypotalamuksen eri alueilla ilmenevien endokannabinoidivaikutusten yhteydestä syömiseen. Lisäksi olisi selvitettävä päivittäisen ruokailurytmin sekä toisaalta ruokavalion ja ravitsemustilan vaikutukset aivojen ja muiden kudoksien endokannabinoidipitoisuuksiin. Vastikään löydetyn välittäjäaineryhmän moninaiset vaikutukset myös muiden elinten toimintaan tuonevat lisää tietoa endokannabinoidien, niiden reseptoreiden, synteettisten ligandien ja reseptorinsalpaajien mahdollisesta merkityksestä sairauksien hoidossa. Kirjallisuutta Basavarajappa BS, Hungund BL. Neuromodulatory role of the endocannabinoid signaling system in alcoholism: an overview. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002;66:287 99. Berry EM, Mechoulam R. Tetrahydrocannabinol and endocannabinoids in feeding and appetite. Pharmacol Ther 2002;95:185 90. Bisogno T, De Petrocellis L, Di Marzo V. Fatty acid amide hydrolase, an enzyme with many bioactive substrates. Possible therapeutic implications. Curr Pharm Des 2002;8:533 47. Brown SM, Wager-Miller J, Mackie K. Cloning and molecular characterization of the rat CB2 cannabinoid receptor. Biochim Biophys Acta 2002;1576:255 64. Chu CJ, Huang SM, De Petrocellis L, ym. N-oleoyldopamine, a novel endogenous capsaicin-like lipid that produces hyperalgesia. J Biol Chem 2003; 278: 13633-9. Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, ym. Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:9371 6. Di Carlo G, Izzo AA. Cannabinoids for gastrointestinal diseases: potential therapeutic applications. Exp pin Invest Drugs 2003;12:39 49. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, ym. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001; 410:822 5. Duodecim. Mitä nyt: Marihuanastako lääkkeeksi? Duodecim 2000;116:2331. Felder CC, Briley EM, Axelrod J, Simpson JT, Mackie K, Devane WA. Anandamide, an endogenous cannabimimetic eicosanoid, binds to the cloned human cannabinoid receptor and stimulates receptor-mediated signal transduction. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:7656 60. Glaser ST, Abumrad NA, Fatade F, Kaczocha M, Studholme KM, Deutsch DG. Evidence against the presence of an anandamide transporter. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:4269 74. 1464 M. J. Savolainen ym.

Griffin G, Tao Q, Abood ME. Cloning and pharmacological characterization of the rat CB(2) cannabinoid receptor. J Pharmacol Exp Ther 2000;292:886 94. Guhring H, Hamza M, Sergejeva M, ym. A role for endocannabinoids in indomethacin-induced spinal antinociception. Eur J Pharmacol 2002; 454:153 63. Gurwitz D, Weizman A. Fatty acid amide hydrolase inhibitors and the marijuana debate. Lancet 2001;358:1548. Hao S, Avraham Y, Mechoulam R, Berry EM. Low dose anandamide affects food intake, cognitive function, neurotransmitter and corticosterone levels in diet restricted mice. Eur J Pharmacol 2000; 392:147 56. Jamshidi N, Taylor DA. Anandamide administration into the ventromedial hypothalamus stimulates appetite in rats. Br J Pharmacol 2001; 134:1151 4. Juntunen J, Huuskonen J, Laine K, ym. Anandamide prodrugs. 1. Watersoluble phosphate esters of arachidonylethanolamide and R-methanandamide. Eur J Pharm Sci 2003;19:37 43. Karhunen L, Kuikka JT, Uusitupa M. Aivojen kuvantaminen syömishäiriöiden ja lihavuuden tutkimuksessa. Duodecim 2003;119:859 65. Kathuria S, Gaetani S, Fegley D, ym. Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nat Med 2003;9:76 81. Kirkham TC, Williams CM. Synergistic effects of opioid and cannabinoid antagonists on food intake. Psychopharmacology 2001;153:267 70. Kirkham TC, Williams CM, Fezza F, Di MV. Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br J Pharmacol 2002;136:550 7. Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K. Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by fluoxetine (Prozac). Br J Pharmacol 2003;138:1119 28. Kozak KR, Crews BC, Ray JL, Tai HH, Morrow JD, Marnett LJ. Metabolism of prostaglandin glycerol esters and prostaglandin ethanolamides in vitro and in vivo. J Biol Chem 2001;276:36993 8. Kozak KR, Marnett LJ. xidative metabolism of endocannabinoids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002;66:211 20. Kreitzer AC, Regehr WG. Retrograde signaling by endocannabinoids. Curr pin Neurobiol 2002;12:324 30. Kuikka JT, Tammela L, Karhunen L, ym. Reduced serotonin transporter binding in binge eating women. Psychopharmacology (Berl) 2001;155:310 4. Mas-Nieto M, Pommier B, Tzavara ET, ym. Reduction of opioid dependence by the CB(1) antagonist SR141716A in mice: evaluation of the interest in pharmacotherapy of opioid addiction. Br J Pharmacol 2001;132:1809 16. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cdna. Nature 1990;346:561 4. Palmer SL, Thakur GA, Makriyannis A. Cannabinergic ligands. Chem Phys Lipids 2002;121:3 19. Pertwee RG. Cannabinoids and multiple sclerosis. Pharmacol Ther 2002; 95:165 74. Randall MD, Harris D, Kendall DA, Ralevic V. Cardiovascular effects of cannabinoids. Pharmacol Ther 2002;95:191 202. Rueda D, Navarro B, Martinez-Serrano A, Guzman M, Galve-Roperh I. The endocannabinoid anandamide inhibits neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK pathway. J Biol Chem 2002;277:46645 50. Strandberg T, Järvenpää A-L, Vanhanen H, McKeigue PM. Helpottaako suklaan syöminen joulustressiä? Duodecim 1999;115:2653 7. Tauscher J, Pirker W, Willeit M, ym. (123I) beta-cit and single photon emission computed tomography reveal reduced brain serotonin transporter availability in bulimia nervosa. Biol Psychiatry 2001; 49:326 32. Ukkola. Syömisen hormonaalinen säätely. Duodecim 2003;119:381 7. Wager-Miller J. Westenbroek R, Mackie K. Dimerization of G proteincoupled receptors: CB1 cannabinoid receptors as an example. Chem Phys Lipids 2002;121:83 9. Wang L, Liu J, Harvey-White J, Zimmer A, Kunos G. Endocannabinoid signaling via cannabinoid receptor 1 is involved in ethanol preference and its age-dependent decline in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:1393 8. Wenger T, Moldrich G. The role of endocannabinoids in the hypothalamic regulation of visceral function. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002;66:301 7. Williams CM, Kirkham TC. bservational analysis of feeding induced by Delta9-THC and anandamide. Physiol Behav 2002;76:241 50. MARKKU J. SAVLAINEN, LKT, professori markku.savolainen@oulu.fi TUIJA HUUSK, FM, tutkija ANNA-MARIA KERÄNEN, ThM, ravitsemusterapeutti ANNAKAISA REPNEN, LL, erikoislääkäri ulun yliopisto, sisätautien klinikka SARI LINDEMAN, LT, vs. professori ulun yliopisto, psykiatrian klinikka HANNU KPNEN, LT, professori ulun yliopisto, psykiatrian klinikka PL 5000, 90014 ulun yliopisto ja Lapin sairaanhoitopiiri, psykiatrian tulosalue Endokannabinoidit monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä 1465