Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä Päivitetty 3.2.2015 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisessä versiossa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.käypähoito.fi > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa www.käypähoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus 1 Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien 2769 diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sisältö Perusterveydenhuollon tulee tutkia ja hoitaa lievää ruoka-allergiaa sairastavat lapset. Jatkotutkimuksiin tulee lähettää oikeaan aikaan lapset, joilla epäillään ruoan aiheuttamaa anafylaksiaa tai joilla esiintyy pitkäaikaisia tai vaikeita iho- ja suolisto-oireita. Ruoka-allergian tavallisia oireita ovat vaikea atooppinen ekseema, nokkosihottuma ja angioödeema. Suolioireina voi esiintyä oksentelua, ripulia ja harvoissa tapauksissa koliikkia. Ravitsemuksessa keskeisten ruokien (käytännössä maidon (KAAVIO 1) ja viljojen) osalta ruoka-allergian diagnoosin perustana on valvottu välttämis-altistuskoe. Jos reaktiot ovat viiveisiä ja vaikeasti tulkittavia, suositellaan kaksoissokkoaltistuskoetta. Muilta osin diagnoosin perustana ovat kokeilut, jotka toteutetaan kotona lääkärin, terveydenhuoltohenkilökunnan ja potilaan huoltajan kanssa yhdessä laaditun suunnitelman mukaan. Välttämiseen liittyvä oireiden väheneminen ei riitä ruoka-allergian diagnoosiksi, vaan diagnoosi selviää altistuksessa, jossa eliminaation aikana hävinnyt oire palaa. Altistuskokeen suorittamiseen ja oireiden vaikeusasteen tulkintaan esitetään yhtenäiset ohjeet. Allergeenin komponenttidiagnostiikka on uusi työkalu, jolla voidaan IgE-välitteisessä allergiassa arvioida reaktion vakavuutta. Jos epäillään maitoallergiaa, imettävälle äidille ei suositella eliminaatioruokavaliota, koska äidinmaitoon erittyvien allergeenisten proteiinien määrät ovat äärimmäisen pieniä. Imettävän äidin välttämisruokavalio ei ehkäise lapsen ruoka-allergiaa. Sietokyky ruoka-aineille näyttää syntyvän parhaiten, kun kiinteiden ruokien antaminen aloitetaan 4 6 kuukauden iässä. Imetystä suositellaan jatkettavaksi lisäruoan ohella 1 vuoden ikään saakka. Ruoka-allergian hoitona ovat merkittäviä oireita aiheuttavan ruoan määräaikainen välttäminen ja monipuolinen iänmukainen ruokavalio, jolla taataan lapsen normaali kasvu ja kehittyminen. Lievissä oireissa ruoka-aineiden käyttö oireiden sallimissa rajoissa saattaa nopeuttaa ruoka-allergiasta toipumista. 2 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
Pth Maitoallergiaepäily 2 12 kuukauden ikäisenä 2 VIIKON KOKEILU* Kiinteitä syövälle lapselle maidoton ruokavalio Korviketta käyttävälle lapselle imeväisen erityisvalmiste Alle puolivuotiaalle lehmänmaitopohjainen hydrolysaatti Yli puolivuotiaille joko hydrolysaatti tai soijamaito Ihon hoidon ohjaus Oireet paranevat tai lievittyvät Oireet eivät parane Palauta maito lapsen ruokavalioon Erotusdg Maitoallergian oireet Yleensä oireita useasta elimestä Yleiset Nokkosihottuma/eryteema maitoaterian jälkeen Keskivaikea/vaikea atooppinen ihottuma Tiheä pulauttelu tai oksentelu, pitkittynyt ripuli Harvinaiset Veri ulosteessa, raudanpuuteanemia, erittäin harvoissa tapauksissa ummetus Itkuisuus, levottomuus, koliikki Hengitysoireet (nuha, hengitysteiden limaisuus) Esh Eliminaatiovaste vaikeasti tutkittava, IgE - Oireet lievittyvät selvästi, IgE +/- Kaksoissokkoaltistus Avoin maitoaltistus Negat. Posit. Posit. Negat. Maidoton ruokavalio, imeväisen erityisvalmiste Palauta maito lapsen ruokavalioon *Pitkäaikainen tarpeeton välttäminen voi olla haitallinen ja altistaa vajaaravitsemukselle. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim KAAVIO 1. Ruoka-aineiden haittavaikutusten luokittelu (European Academy for Allergy and Clinical Immunology). Lähde: Allergy 2001;56:813-24 Tavoitteet Suosituksen tavoitteena on yhdenmukaistaa lasten ruokiin liitettyjen oireiden selvittäminen sekä ruokaallergian taudinmääritys ja vaikeusasteen tunnistaminen sekä hoito tukea lievien oireiden hoitamista perusterveydenhuollossa edistää vaikeiden ruoka-allergioiden havaitsemista ja hoitoa, välttämisruokavalion oikeaa kohdistamista sekä ruokaallergiapotilaan asianmukaista seurantaa ja mahdollisimman monipuolisen ruokavalion toteutumista. Kohderyhmät Suosituksen kohderyhmiä ovat perusterveydenhuollon henkilöstö ja julkisen ja yksityisen erikoissairaanhoidon osalta lasten allergisia sairauksia hoitava henkilöstö. Rajaukset Suosituksessa ei käsitellä keliakiaa (ks. Käypä hoito -suositus Keliakia) eikä erilaisia ruokaintoleranssin muotoja, kuten laktoosiintoleranssia. Epidemiologia Ruoka-allergiaepäilyjä esiintyy runsaasti, mutta tutkimuksin varmistettu esiintyvyys lapsilla on iän mukaan 3 9 % [1 9]. Tavallisimmat ruoka-aine-allergiat Suomessa ovat maito- ja kananmuna-allergia. Maitoallergian esiintyvyys alle 3-vuotiailla on noin 2 3 % ja kananmuna-allergian noin 1 2 % [1 7]. Kelan rekisterin mukaan runsaalla 2 %:lla alle kaksivuotiaista oli vuoden 2012 lopussa lehmänmaitoallergian perusteella oikeus erityiskorvattaviin kliinisiin ravintovalmisteisiin (Lauri Virta, Kela, henkilökohtainen tiedonanto). Maito-, kananmuna-, ja vilja-allergiat poistuvat suurella osalla ennen kouluikää. Vaikuttaa siltä, että hedelmistä ja kasviksista 3
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 tulevat oireet ovat lapsilla usein lyhytkestoisia (6 12 kuukautta) [1, 5 7, 10]. Pähkinä-, siemen-, kala- ja äyriäisallergiat taas yleensä jatkuvat aikuisikään [1, 5, 7, 11]. Siitepölyherkistymiseen liittyvän ruokaallergian (ristiallergia) esiintyvyys kasvaa lapsilla kahdesta ikävuodesta ylöspäin [7]. Ruoka-allergian yleisyyden muutoksia viime vuosikymmeninä on vaikea luotettavasti arvioida, koska sekä oirekyselyt että herkistymisen mittaukset yliarvioivat muutosta. Menetelmälliset puutteet ja harvat toistettuja altistuksia käyttäneet tutkimukset huomioituna on kuitenkin arvioitu, että ruokaallergia on hieman yleistynyt [9, 12]. Ehkäisy Äidin välttämisruokavalio ei ehkäise lapsen ruoka-allergiaa [13]. Raskauden ja imetyksen aikana äidin ei tule rajoittaa ruokavaliota vaan syödä mahdollisimman monipuolisesti ruokia suositusten mukaan [14, 15]. Äidin rajoittunut ruokavalio voi suurentaa lapsen ruoka-allergian riskiä [16, 17]. Yksinomaisella yli 4 kuukautta kestävällä rintaruokinnalla ei voida pienentää allergisten sairauksien riskiä [18]. Sietokyky ruoka-aineille näyttää syntyvän parhaiten, kun kiinteiden ruokien antaminen aloitetaan 4 6 kuukauden iässä. Imetystä suositellaan jatkettavaksi lisäruoan ohella 1 vuoden ikään saakka. Kiinteiden ruokien aloittaminen yksilöllisen tarpeen mukaan 4 6 kuukauden iässä myös allergiaperheissä saattaa pienentää ruoka-allergian, allergisten sairauksien tai allergisen herkistymisen kehittymisen riskiä [19 23] C. Jos rintamaito ei riitä, käytetään yleensä tavallista lehmänmaitopohjaista korviketta. Jos rintamaito on riittämätön ravinnonlähde, käyttämällä osittain tai pitkälle pilkottuja korvikkeita ensimmäisten 4 kuukauden aikana on allergiariskiperheen lapsella voitu vähentää ekseemaa muttei ruoka-allergiaa [24, 25]. Lapsen ruokavalion monipuolinen laajentaminen ravitsemussuositusten mukaan näyttää vähentävän herkistymistä ruokaallergeeneille [23, 26]. Maidon (lastenruokien sisältämä maitoproteiini), kananmunan, vehnän, soijan, kalan, maapähkinän, pähkinöiden ja äyriäisten antamisen aloittamisen viivästyttämisellä ei ole voitu vähentää ruokaallergian ilmaantumista [15]. Allergian ehkäisemiseen ei suositella kiinteiden ruokien aloituksen viivästyttämistä [14, 27]. Ruokavalion rajoittaminen imeväisiässä suurentaa vajaaravitsemuksen riskiä, altistaa syömispulmille ja voi johtaa ruokavaliorajoitusten pitkittymiseen, mikä puolestaan hidastaa toleranssin syntymistä [28]. Antamalla allergiariskiperheiden äideille probioottivalmistetta viimeisen raskauskolmanneksen aikana ja lapselle syntymän jälkeen voidaan mahdollisesti pienentää lapsen riskiä saada atooppinen ekseema [29] muttei allergian riskiä [14]. Tulosta ei kuitenkaan ole voitu vahvistaa kaikissa tutkimuksissa. Nykyisin ei tiedetä tarkkaan, mitä probioottikantaa tai kantojen yhdistelmiä tulisi käyttää, kuinka pitkä hoidon pitäisi olla tai mikä on sopiva päivittäinen annos. Prebiooteilla saattaa olla allergioita ehkäisevää vaikutusta, mutta tutkimustietoa asiasta on vielä niukasti eikä sen perusteella voida antaa suositusta prebioottien käytöstä [29]. Mekanismit Ruoka-aineiden aiheuttamat haitalliset vaikutukset jaetaan toksisiin (myrkyllisiin) ja ei-toksisiin [30]. Ruoka-allergian immunologinen mekanismi voi olla joko IgE-välitteinen tai IgE:stä riippumaton. Jälkimmäisen katsotaan yleisimmin olevan T-soluvälitteinen. IgEvälitteisessä reaktiossa elimistöön päässyt allergeeni kiinnittyy syöttösolujen pinnassa oleviin, sille spesifisiin IgE-vasta-aineisiin, jotka ovat sitoutuneet solun pintakalvon IgE-reseptoreihin. Kiinnittyminen laukai- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
see syöttösolun sisältämien välittäjäaineiden (histamiinin, tryptaasin, leukotrieenien ja prostaglandiinien) vapautumisen. Erilaiset tautimekanismit heijastuvat kliiniseen taudinkuvaan. IgE-välitteiset reaktiot ilmaantuvat usein heti ruoan nauttimisen jälkeen, muut reaktiot taas tuntien tai 2 3 päivän kuluessa, ja niihin liittyy usein iho- ja suolioireita. Imeväisten lehmänmaitoallergiassa yli puolella potilaista todetaan IgE-vasta-aineita maitoa kohtaan [31 33]. Tähän suositukseen on sisällytetty tutkimuksia, joissa on tutkittu lasten yleisten oireiden yhteyttä ruoka-allergiaan ilman tarkempaa osoitusta mekanismeista. Ruoka-allergeenit Tavallisimpia oireita aiheuttavia ruokaaineita Suomessa ovat lehmänmaito, kananmuna, gluteiinia sisältävät viljat (vehnä, ohra, ruis), ja palkokasvit (mm. maapähkinä, herne ja pavut) [8]. Anafylaksian aiheuttajista ks. kohta Anafylaksia. Ruoka-allergiaa aiheuttavat allergeenit ovat pääasiassa eläin- tai kasviperäisiä proteiineja. Kaikki ruoka-aineet sisältävät useita yksittäisiä allergeeneja, joista vain osa on tunnistettu, puhdistettu ja nimetty (allergeenikomponentit). Osa allergiareaktioista on seurausta niin sanotusta ristiallergiasta, jolloin sama IgEvasta-aine tunnistaa samankaltaisia rakenteita eri alkuperää olevissa aineissa. Tunnetuimmat ristireaktiot liittyvät koivunsiitepölyallergiaan, mutta niitä esiintyy myös muiden siitepölyjen, ruokien ja luonnonkumin välillä [34, 35]. Äidinmaitoon erittyvien allergeenisten proteiinien pitoisuudet ovat äärimmäisen pieniä ja jäävät selvästi altistustutkimuksissa nähtävien, tavallisten ruoka-aineiden oireita aiheuttavien kynnysarvojen alapuolelle. Tavallisen lehmänmaitopohjaisen äidinmaidonkorvikkeen tai kiinteiden ruokien allergeenimäärät ovat monituhatkertaisia rintamaidon allergeenipitoisuuksiin verrattuna [36 39] B. Tavanomaiset ruokaöljyt (kuumapuristetut öljyt) eivät yleensä sisällä proteiineja, mutta kylmäpuristetuissa öljyissä ( virgin oil ) on todettu pieniä määriä allergeeniproteiineja [40, 41]. Proteiinimäärät ovat kuitenkin vähäisiä, ja oireiden saaminen on herkilläkin yksilöillä epätodennäköistä. Tärkkelyssiirappien allergeenipitoisuuksista ja niiden mahdollisesti aiheuttamista allergiaoireista on vähän tutkimustietoa, mutta vaikeiden oireiden todennäköisyys on pieni [42, 43]. Ruoka-aineen allergeenipitoisuuteen vaikuttavat muun muassa kasvu-, kypsymis- ja säilytysolot. Osa allergeeneista muuntuu käsittelyn myötä herkästi. Esimerkiksi omena ja porkkana eivät kypsennettyinä välttämättä aiheuta oireita, vaikka tuoreena niistä aiheutuisi oireita. Tämä johtuu niiden allergiaa aiheuttavien epitooppien muuntumisesta. Voimakas kuumennus (uunissa kypsennys 175 C:ssa 30 min) voi vähentää monien proteiinien, esimerkiksi maidon ja kananmunan proteiinien allergeenisuutta niin, että suuri osa maito- ja kananmunaallergisista sietää voimakkaasti kuumennettuja tuotteita etenkin leivottuna [44 47]. Kontaminaatio elintarvikkeessa on joskus syynä ruokien aiheuttamiin allergiareaktioihin [48]. Vieras allergeeni (kontaminaatio) saattaa olla peräisin elintarvikkeen raaka-aineista tai tulla tuotteeseen valmistus- tai pakkausvaiheessa, kun erityyppisiä elintarvikkeita (esim. maitoa sisältävää ja maidotonta) tuotetaan ja pakataan samoilla laitteilla. Lisäaineiden, kuten maku- ja väriaineiden, aiheuttamat yliherkkyys- tai intoleranssioireet eivät ole yleisiä [49], ja oireiden mekanismi tunnetaan huonosti. Yleensä kyse ei ole IgE-välitteisestä oireilusta. EU-säännösten mukaan valmistukseen käytetyn koostetun elintarvikkeen tietyt ainesosat pitää aina ilmoittaa. Ks. pak kausmerkintälainsäädännöstä www. finlex.fi/fi/laki/ajantasa/2004/20041084. Muuntogeeniseen ruokaan liitetty proteiini ei saa olla tunnettu allergeeni. 5
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Oireet 6 Iho-oireet Ruoka-allergian tavallisia iho-oireita ovat vaikea atooppinen ekseema, nokkosihottuma ja angioödeema [3, 50 53] A. Ks. Käypä hoito -suositus Atooppinen ekseema. Vaikeaa atooppista ekseemaa sairastavilla imeväisikäisillä ruoka-allergia (maito, kananmuna, viljat) on tavallinen [54, 55]. Toisaalta suurella osalla atooppista ekseemaa sairastavilla ruoka-aineet eivät aiheuta eivätkä pahenna ekseemaa [56 58]. Yli 1-vuotiaalle lapselle ilmaantuva atooppinen ekseema johtuu harvoin ravitsemuksessa keskeisistä ruoka-allergioista [57, 59]. Ruoka-aineen nauttimisen ja nopeasti ilmaantuvan nokkosihottuman ja angioödeeman välinen syy-yhteys on yleensä helposti havaittavissa, ja ruoka-aineen osuus oireilun taustalla selviää jo anamneesista. Suolioireet Imeväisten suolioireet ovat tavallisia, mutta ruoka-allergia on harvoin suolioireiden tai itkuisuuden syy [60]. Vauvan lehmänmaitoallergia voi aiheuttaa suolioireilua, jonka kuva vaihtelee oireistoltaan ja vaikeusasteeltaan. Keskeiset oireet ovat oksentelu ja ripuli [61, 62]. Harvoissa tapauksissa oireena voi olla koliikkityyppinen kipu [63 67] C. Suolioireet voivat myös olla hiipiviä ja kroonisia ja aiheuttaa ravitsemushäiriön ja kasvun hidastumisen [68]. Tämä taudinkuva on käynyt Suomessa hyvin harvinaiseksi. Vaikean ummetuksen syyksi on joissain tutkimuksissa todettu ruoka-allergia [69, 70], mutta tämä yhteys on harvinainen. Koliikki on harvoin ruoka-allergian ilmentymä, mutta vaikeaoireisella lapsella ruokaallergian mahdollisuus tulee selvittää. Erikoissairaanhoitoon lähetetyistä koliikkioireisista vauvoista kuudesosa hyötyy maitoeliminaatiosta [64, 65]. Tulokset eivät ole yleistettävissä perusterveydenhuoltoon (ks. Lääkärin tietokannat: Itkuinen vauva lastenlääkärin näkökulma), ja valtaosalla koliikkioireiden syy ei liity ruokiin [60]. Imeväisen tavanomaista pulauttelua runsaamman oksentelun taustalta voi löytyä maitoallergia. Tällöin oksentelu vähenee huomattavasti heti maitoeliminaation jälkeen ja uusiutuu altistuksessa [71 73] C. Maitoallergiadiagnoosin saaneilla viivästyneistä suolioireista kärsivillä tyypillinen oire ovat löysät ulosteet [74]. Valikoimattomassa, väestöpohjaisessa lehmänmaitoallergisten imeväisten joukossa suolioireita oli viidenneksellä [4]. Suomalaisen kokemuksen mukaan eosinofiilinen ruokatorvitulehdus, johon voi liittyä ruokayliherkkyyttä, on harvinaisuus [75 78] C. Eosinofiilisen ruokatorvitulehduksen keskeisenä oireena on nielemisvaikeus. Verentulo imeväisen ulosteiden mukana on useimmiten hyvänlaatuinen, itsestään paraneva tauti, jonka taustalla on joskus maitoallergia [79] B. Suomalaisissa tutkimuksissa maitoyliherkkyyttä on vatsakipuisilla lapsilla todettu vielä kouluiässä [80 82]. Jos epäillään, että tämän ikäisten lasten oireet johtuvat maidosta, voidaan edetä KAAVION 2 mukaan. Vaikeimmassa suolisto-oireisessa ruokaallergian muodossa (Food-Protein Induced Enterocolitis Syndrome, FPIES) alle 10 kuukauden ikäinen lapsi oksentaa poikkeuksellisen voimakkaasti 2 4 tunnin kuluessa ruoan nauttimisesta ja voi jopa joutua sokkiin [62]. Tämän akuutin tautimuodon lisäksi FPIES:stä erotetaan myös krooninen tyyppi. Yleisin kyseiseen oireyhtymään liitetty ruoka-aine on maito, mutta sen voi laukaista myös esimerkiksi kananmuna, kala tai vehnä. Tauti on edelleen huonosti tunnistettu, ja sen oireet voidaan helposti sekoittaa muihin sairauksiin. Äidin käsitys lapsen suolioireista tapauksissa, joissa lehmänmaitoallergiadiagnoosia ei saada, liittyy yhden tutkimuksen mukaan lapsen ja äidin väliseen vuorovaikutukseen Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
Oireet liittyvät maitoon Kokeile laktoosin rajoittamista Laktoosin rajoittaminen auttaa Tee geenitesti (yli 5 v)* ja keliakian seulontakoe (S-IgA ja lga-transglutaminaasivasta-aineet) Laktoosin rajoittamisesta ei ole apua Poista lehmänmaidon valkuaiset ruoasta Hypolaktasiaan liittyvä geenitesti + Keliakiakoe - Hankinnainen laktaasin puutos Keliakiakoe + Hypolaktasiaan liittyvä geenitesti - Tieto ohutsuolesta Eliminaatio tehoaa Tee maitoaltistuskoe Laktoosin käytön rajoitus alle 5 grammaan vuorokaudessa Ohutsuolessa keliakiavaurio Sekundaarinen laktoosimalabsorptio *Lasten laktoosirasitustestin osuvuus on pieni. Laktoosin sieto arvioidaan arkielämässä, eikä laktoosirasitustesti ole tarpeen. Tulos positiivinen Maitoallergia Tulos negatiivinen Oireet eivät johdu maidosta Palauta maito ruokavalioon Suomalainen Lääkäriseura Duodecim KAAVIO 2. Maitoon liitettyjen oireiden tutkiminen kouluikäisillä. [83] C. On hyvä huomioida, että tällaiset perheet saattavat tarvita neuvolassa muita enemmän tukea, kuten ohjausta ruokavalion laajentamisessa, jotta vältytään tarpeettomalta välttämisruokavaliolta. Anafylaksia Kansalliseen anafylaksiarekisteriin (www. hus.fi) ilmoitetaan Suomessa vuosittain noin 30 lapsitapausta, joista yli 70 %:ssa todennäköinen aiheuttaja on ruoka-aine [84]. Rekisteriin ei ole ilmoitettu lasten kuolemantapauksia. Anafylaksiarekisterin mukaan tavallisin anafylaksiaa aiheuttava ruoka-aine lapsilla on ollut lehmänmaito (noin 9 18 ilmoitusta vuodessa). Lisäksi rekisteriin on tehty vuosittain joitakin (alle 10 kpl ruoka-ainetta kohden) ilmoituksia, joissa aiheuttajina ovat olleet kananmuna, vehnä, pähkinät tai siemenet, kasvikset tai hedelmät sekä kala [84 86]. Potilailla, joilla on epätasapainossa oleva astma, on suurentunut vaikean tai jopa fataalin anafylaksian riski [87]. Ruoka-aineen aiheuttaman vaikean allergisen reaktion riski suurenee lapsen iän myötä [88]. Anafylaksian tavallisimpia ensioireita ovat ihon kuumoitus, punoitus ja pistely, takykardia ja täyteyden tunne kurkussa. Oireisto etenee nopeasti: ihoturvotus lisääntyy, nokkosihottuma laajenee, ilmaantuu hengitysvaikeuksia, kalpeutta ja verenpaineen laskua, ja pahimmassa tapauksessa sydän pysähtyy (anafylaksia diagnostiset kriteerit). Tila on tunnistettava ja hoidettava nopeasti adrenaliinilla. Anafylaksiasta tulee lähettää tieto anafylaksiarekisteriin. Anafylaksian saanut potilas tulee ohjata allergiapoliklinikkaan tutkimuksiin. Hänelle tulee myös opastaa ensiapulääkityksen käyttö (adrenaliini). Siitepölyallergiaan liittyvät ruoka-allergiat Siitepölylle herkistymiseen liittyvä ruokaallergia johtuu ristiin reagoivista vasta-aineista, jotka tunnistavat sekä siitepölyn että tuoreiden kasvisten ja hedelmien proteiineja (ristiallergia). 7
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 Tavallisin oire ovat huulissa, suun limakalvoissa ja nielussa tuntuva kutina ja kirvely sekä korvien kutina. Diagnostiikka Ruoka-allergian diagnoosi perustuu anamneesiin, oireiden väistymiseen eliminaation myötä ja vaikeiden oireiden ilmaantumiseen altistuksessa. Maitoallergian diagnostiikan osalta KS. KAA- VIO 1 ja video Maitoallergian diagnostiikka suosituksen verkkoversiosta osoitteesta www.käypähoito.fi. Perusterveydenhuollossa ei suositella imettävän äidin eliminaatiodieettiä. Rintamaidossa mitattavat pitoisuudet ovat suurimmillaankin vain mikrogrammoja, kun taas altistuksissa oireita aiheuttavat allergeenimäärät ovat milligrammoja [36 39] B. Ks. video Maidon eliminaatiodieettiä ei suositella imettävälle äidille. Tarvittaessa IgE-diagnostiikalla voidaan hakea lisäinformaatiota. Ennen allergiadiagnostiikkaa tulee pohtia erotusdiagnostiikkaa. Erityisesti tulee hoitaa atooppinen ekseema asianmukaisesti kuntoon (ks. Käypä hoito -suositus Atooppinen ekseema) ja pohtia muita vatsavaivojen syitä [60]. Valvottu altistuskoe ja kotikokeilu Ruoka-allergiadiagnoosin perustana on ruoka-aineella tehtävä valvottu välttämis-altistuskoe [9, 89]. Ks. suoritus tarkemmin ja altistusprotokollat suosituksen verkkoversion taulukosta 5 osoitteesta www.käypähoito.fi. Ks. myös video Ruokaallergian altistuskokeet. Huom. ihosivelyä ei suositella aloitusannoksena [90]. Valvottua altistusta suositellaan, kun kyseessä on ravitsemuksellisesti keskeinen ruoka-aine (tavallisimmin maito ja viljat) on odotettavissa voimakas reaktio lapselta on eliminoitu useita ruoka-aineita tai eliminaatioruokavaliota on jatkettu tarkoituksettoman pitkään. Jos reaktiot ovat viiveisiä ja vaikeasti tulkittavia (levottomuus, vatsakivut, ilmavaivat, ulosteiden laadun muutokset ym.), suositellaan kaksoissokkoaltistuskoetta, jota pidetään parhaana altistusmenetelmänä [72, 90]. Altistus voidaan tehdä kotikokeiluna muissa kuin edellä mainituissa tapauksissa, kunhan oireet liittyvät ravitsemuksen kannalta vähemmän tärkeisiin ruokiin eikä vaikeita oireita ole ennakoitavissa. Kokeilu tai valvottu altistus tehdään, kun potilas on mahdollisimman oireeton ja hänellä ei ole infektiota. Oirepäiväkirja auttaa vertailtaessa oireilua välttämisen ja kokeilun tai altistuksen aikana. Välttämisjakson pituudeksi riittää 1 2 viikkoa. Tulos ruoka-aineen sopivuus tai sopimattomuus paljastuu vasta, kun lapsi saa uudelleen kyseistä ruoka-ainetta eivätkä oireet lisäänny tai ne lisääntyvät merkittävästi. Välttämiseen liittyvä oireiden väheneminen ei siis riitä ruoka-allergian diagnoosiin. Esimerkiksi maitoallergisiksi epäillyistä eliminaation parantamista lapsista jopa 50 % ei saanut oireita altistuskokeessa [33, 91]. Altistuksen ja kotikokeilun tulos todetaan kielteiseksi, jos oireita ei ilmaannu viiden vuorokauden kuluessa. Allergista herkistymistä mittaavat testit Allergista herkistymistä mittaavat testit, ihopistokokeet ja allergeenispesifisten IgEvasta-aineiden osoitus seerumista saattavat tuoda apua tilanteisiin, joissa allergian aiheuttaja on epäselvä, ruokavalio on kaventunut epätarkoituksenmukaisesti tai voimakkaan reaktion vuoksi halutaan tarkistaa IgE-taso ennen altistusta [92, 93]. Lievien, perusterveydenhuollossa hoituvien oireiden tutkimiseen ihopistokokeita tai allergeenispesifisten IgE-vasta-aineiden osoitusta seerumista ei tarvita. Herkistymistä eri ruoka-aineille on näihin päiviin asti testattu standardoimattomilla kokoproteiiniuutteilla (esim. vehnäjauho ja kananmunan valkuainen). Ongelmana Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
sekä ihopistokokeessa että allergeenispesifisten IgE-vasta-aineiden tutkimisessa näillä valmisteilla on se, että tulos korreloi huonosti altistuspositiiviseen ruoka-allergiaan. Lisäksi tuloksen merkitys vaihtelee voimakkaasti eri allergeenien välillä ja riippuu lapsen iästä [52, 59, 92 99]. Uusilla komponenttitutkimuksilla (ks. kohta Komponenttidiagnostiikka) pystytään hankkimaan kliiniseltä osuvuudeltaan parempia tuloksia. Voimakkaan välittömän allergisen reaktion mahdollisuus on vähäinen, jos IgE-testin tulos jää kokonaan negatiiviseksi. Ristireagointi kalalajien välillä [100 102] on tavallista, mutta potilas saattaa myös saada oireita vain jostakin tietystä kalalajista. Ristireagointi tuoreiden hedelmien (esim. omenan), juuresten (esim. porkkanan), palkokasvien ja pähkinöiden kesken on niin ikään tavallista koivuallergisilla, mutta potilas saattaa myös saada oireita vain koivun siitepölystä. Heinien siitepölylle herkistyneillä lapsilla todetaan usein ristireaktion aiheuttama positiivinen IgE-vaste myös vehnään [103]. Voimakkaan ristireagoinnin vuoksi kasviksille spesifinen IgE ja ihopistokokeet ( kasvis-maustesarja ) ovat epäluotettavia, koska ne osoittavat yleensä vain vasta-aineiden sitoutumisen eivätkä kliinistä allergiaa. Spesifisten IgE-määritysten tulos maitoallergiassa korreloi yleensä kohtalaisen hyvin ihopistokokeen tuloksiin [33, 104], minkä vuoksi päällekkäinen käyttö ei ole aiheellista. Viivästyneen reaktion todennäköisyydestä IgE-määritys ei kerro mitään. Voimakas IgE-vaste maitoon imeväisiässä ennustaa hidasta toleranssin kehittymistä maidolle tai toleranssin puuttumista [105 107] A. Allergista herkistymistä mittaavien testien tuloksen kliinisen merkityksen arvioi aina lasta hoitava lääkäri. Testin tulos on tulkittava myös allergeenikohtaisesti. Kliiniseen allergiaan osuvia IgE raja-arvoja ei ole määritetty suomalaislapsille. Harvinaisten allergeenien todentamisessa voidaan käyttää harkitusti IgE-vasta-aineiden osoittamista niin sanotun immunospot-tutkimuksen avulla (HYKS:n iho- ja allergiasairaala, allergeenilaboratorio). Tutkimuksilla voidaan osoittaa myös niin sanottuja piiloallergeeneja (esim. maitokontaminaatio maidottomassa jäätelössä). Komponenttidiagnostiikka Komponenttidiagnostiikalla voidaan mitata herkistymistä stabiileille tai labiileille allergeeneille. Potilaat, jotka ovat herkistyneet varastoproteiineille tai LTP-perheen proteiineille (Lipid Transfer Protein) voivat todennäköisemmin saada vaikeaoireisia reaktioita [108]. Ristiallergiset potilaat taas ovat herkistyneet labiileille proteiineille, ja heillä esiintyy harvoin vaikeita reaktioita. Ks. video Mitä yleislääkärin tulee tietää komponenttidiagnostiikasta suosituksen verkkoversiosta osoitteesta www.käypähoito.fi. Ruoka-allergian diagnostiikkaa parantaa spesifisen IgE-vasteen mittaaminen eri ruoka-aineiden yksittäisiin komponentteihin tai proteiineihin [108]. Niitä voidaan pyytää myös perusterveydenhuollossa täydentämään mahdollisen allergian selvittelyjä. Esimerkiksi tavalliset maapähkinä- tai hasselpähkinätestit ovat koivulle herkistyneillä lähes aina positiivisia, mutta tulos ei kerro todellisesta kliinisen reaktion riskistä. Komponenttidiagnostiikan osuvuudessa kliiniseen allergiaan on voimakasta vaihtelua eri maiden välillä [109, 110]. Komponenttidiagnostiikka tehdään seeruminäytteistä vastaavaan tapaan kuin suuren osan ruoka-aineen allergeeneista sisältävillä valmisteilla tehtävät kokeet (spesifisen IgE:n määritykset seerumista). Tieto komponenttidiagnostiikan osuvuudesta kliinisten allergioiden osoittamiseen lisääntyy jatkuvasti. Eniten tietoa on nykyisin maapähkinän osalta. Vaikeaa maapähkinän aiheuttamaa allergista reaktiota ennustaa herkistyminen 9
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 ennen kaikkea Ara h 2 -proteiinille [111 115] A, [116, 117]. Todennäköistä sietokykyä ja lähinnä koivuherkistymistä mittaa herkistyminen Ara h 8:lle, jos herkistymistä varastoproteiineille ei todeta [114]. Pähkinäallergiaan liittyvästä komponenttidiagnostiikasta on kattavasti lisätietoa kotimaisessa katsauksessa [118]. Hasselpähkinän osalta todellista allergiaa ennustavat parhaiten herkistyminen Cor a 9- tai -14-proteiineille [119, 120]. Herkistyminen vain Cor a 1:lle ilmentää toleranssia tai lieviä suuoireita. Varhaislapsuudessa kananmunalle herkistyminen on huomattavan yleistä ilman, että lapsella on kliinistä allergiaa. Voimakasta reaktiota ennustaa herkistyminen ovomukoidille eli Gal d 1:lle. Lievää reaktiota tai sietokykyä varsinkin kuumennetulle kananmunalle taas ennustaa herkistyminen ovalbumiinille eli Gal d 2:lle, kun herkistymistä Gal d 1:lle ei todeta [121, 122]. Soijaspesifinen IgE on Suomessa harvoin merkki kliinisestä allergiasta, vaikka herkistymistä soijalle tavataan sekä ihopistokokeissa että seerumin spesifisen IgE:n mittauksessa yleisesti kaikissa ikäryhmissä. Parhaiten todellista soija-allergiaa ja anafylaksian riskiä mittaa herkistyminen Gly m 5:lle ja 6:lle [123]. Herkistyminen soijan Gly m 4:lle liittyy koivun ristiallergiaan [124]. Gly m 4:lle herkistynyt voi saada merkittäviä oireita käsittelemättömästä soijasta, kuten soijajuomasta, etenkin koivun siitepölykaudella [125]. Muu laboratoriodiagnostiikka Epikutaanitestejä ei ole validoitu kliiniseen käyttöön. Tutkimukset, joita ei pidä käyttää ruokaallergian diagnostiikassa Seerumin ruokaspesifiset IgA- ja IgG-vastaainemääritykset eivät korreloi ruoka-allergian oireisiin [126, 127]. Sen sijaan spesifiset IgG4-vasta-ainetasot osoittavat, että atooppinen lapsi on toistuvasti altistunut kyseiselle ruoalle, minkä vuoksi immuunijärjestelmä tunnistaa nämä ruokakomponentit. EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) on antanut selkeän suosituksen olla käyttämättä näitä testejä ruoka-allergian diagnostiikassa [126]. Uskomuslääketiede tarjoaa erilaisia ja usein kalliita menetelmiä allergioiden tutkimiseen. Niitä ovat esimerkiksi bioresonanssi, kinesiologia, iridologia, hiusanalyysit ja sytotoksiset testit. Tällaisia tutkimuksia ei tule käyttää ruoka-allergiadiagnostiikassa [128 131]. Lasten refluksinkaltaisten oireiden selvittely ruokatorven ph-mittauksilla on harvoin tarpeen, jos lapsen kasvu ja kehitys ovat normaalit [73]. Hoito Yleiset ohjeet Diagnosoidun ruoka-allergian hoitona on vaikeita oireita aiheuttavan ruoka-aineen määräaikainen välttäminen. Jos lapsella on lieviä oireita tai oireet ilmaantuvat vasta isommilla annoksilla tai pitkäaikaisessa käytössä, kyseistä ruokaainetta tarjotaan lapselle oireiden sallimissa rajoissa. Tämä on tärkeää ruokavalion monipuolisuuden ja lapsen makutottumusten kehittymisen kannalta [132]. Hoidon tavoitteina ovat oireiden hallinta, lapsen normaalin kasvun ja kehityksen turvaaminen sekä mahdollisimman monipuolinen iänmukainen ruokavalio. Käytännössä seurataan välittömien oireiden poistumista, ihottuman ja suolisto-oireiden vähenemistä sekä lapsen yleisen voinnin kohenemista, kasvua kasvukäyrän avulla ja ruokavalion iänmukaista kehittymistä. Lapsen välttämisruokavalion vaikutuksesta atooppiseen ekseemaan on niukasti näyttöä [133, 134] C, eikä ole näyttöä siitä, että ihopistokokeen tulos ennustaisi, keillä ekseema lievittyy eliminaatiodieetin aikana [39, 135]. Uusinta-altistukset tai ohjatut kotikokeilut tarjoavat mahdollisuuden arvioida sietokyvyn kehittymistä. Ruoka-allergisen lapsen ruokavalioon lisä- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
tään ruokia iänmukaisesti eri ruoka-aineryhmistä [136] lasten ravitsemussuositusten pohjalta. Kiinteiden ruokien antaminen aloitetaan 4 6 kuukauden iässä. Liha, kala ja vilja tulee raudan riittävän saannin turvaamiseksi ottaa lapsen ruokavalioon noin 6 kuukauden iässä [137]. Lapsen ruokavalioon tulee 8 10 kuukauden iässä sisältyä ruoka-aineita kaikista elintarvikeryhmistä eli sopivasti maitoa, kasviksia, lihaa tai kalaa tai molempia, viljaa sekä marjoja tai hedelmiä, jotta turvataan energian, proteiinin ja muiden ravintoaineiden riittävä saanti. Jos lapsen kasvu hidastuu, energialisänä käytetään kasviöljyä. Osa maidolle tai kananmunalle allergisista yli vuoden ikäisistä lapsista sietää voimakkaasti kuumennettuina maitoa tai kananmunaa ruokalajien ja leivonnaisten valmistusaineena, vaikkeivät maito ja kananmuna sellaisenaan tai tavanomaisesti sovi heille. Tämä helpottaa ruokavalion toteuttamista, ja sen on todettu nopeuttavan maito- ja kananmuna-allergioista toipumista [138 141] B. Ruoka-allergia rintamaitoa saavalla lapsella Sietokyky ruoka-aineille näyttää syntyvän parhaiten, kun kiinteiden ruokien antaminen aloitetaan 4 6 kuukauden iässä [19 23] C. Imetystä suositellaan jatkettavaksi lisäruoan ohella 1 vuoden ikään saakka [136]. Ks. Valtion ravitsemusneuvottelukunta: www.vrn.fi. Ruoka-allergiaa potevan lapsen imettävä äiti voi yleensä noudattaa tavanomaista ruokavaliotaan [39, 135, 142, 143] B. Äidinmaitoon kulkeutuu pieniä määriä ruokaaineperäisiä proteiineja ja pienimolekyylisiä yhdisteitä. Äidin ruokavalion rajoittamisella ei ole kontrolloiduissa tutkimuksissa yleensä saatu myönteisiä vaikutuksia imeväisen oireisiin [133, 134] C, [39]. Syynä voi olla se, että rintamaidossa mitattavat pitoisuudet ovat suurimmillaankin vain mikrogrammoja, kun taas altistuksissa oireita aiheuttavat pitoisuudet ovat milligrammoja [36 39] B, [144 151] B. Äidin maidonkäyttö voi olla hyödyllistä lapsen toleranssin kehittymisen kannalta [143]. Erikoissairaanhoidossa voidaan yksittäisille vaikeaoireisille lapsille harkitusti kokeilla tilapäistä imettävän äidin ruokavalion rajoitusta. Tavallisten ruoka-allergeenien (maidon ja kananmunan) välttäminen äidin ruokavaliossa ei yleensä vaikuta imeväisen atooppisen ekseeman vaikeusasteeseen [133, 134] C. Maitoallergia Muiden ruoka-aineiden kuin maidon ja maitotuotteiden välttäminen ei edistä maitoallergian hoitoa. Lehmänmaidolle allergisten imeväisten hoitoon ei käytetä ristiallergioiden vuoksi muiden eläinten maitoa. Ellei rintamaito riitä, maitoallergiaa potevalle lapselle annetaan imeväisten erityisvalmisteita ainakin yhden vuoden ikään asti, sillä ne vastaavat ravintosisällöltään äidinmaidonkorvikkeita. Erityisvalmisteen käyttöä voidaan jatkaa toisen ikävuoden ajan, jos ruokavalion laajenee hitaasti, lapsi kasvaa huonosti tai syömisongelmat rajoittavat ravintoaineiden riittävää saantia. Puutteelliselle ravinnonsaannille altistuvat maidolle allergisista lapsista erityisesti laajalla välttämisruokavaliolla tai kasvisruokavaliolla olevat. Erityisvalmisteista valitaan lapselle yksilöllisesti todennäköisimmin sopiva. Ks. TAU- LUKKO 1 ja KAAVIO 1. Maitoallergian hoidossa käytetään ensisijaisesti pitkälle pilkottuja erityisvalmisteita [152]. Noin 2 % maidolle allergisista ei siedä pitkälle pilkottuja imeväisen erityisvalmisteita. Heille suositellaan aminohappopohjaisia erityisvalmisteita [153]. Yli 6 kuukauden ikäiselle lapsella voidaan vaihtoehtoisesti antaa soijapohjaista korviketta. Alle 6 kuukauden ikäisten soijan käyttöön suhtaudutaan varauksin soijan sisältämän fytaatin, alumiinin ja fytoestrogeenin vuoksi [154 156]. Ei ole mielekästä vaihtaa sopivaa korviketta kesken hoidon. Yli vuoden ikäisil- 11
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS TAULUKKO 1. Erityiskorvikkeen valinta maitoallergiselle imeväiselle *, **. Hera- ja kaseiinihydrolysaattipohjaiset korvikkeet Soijakorvike Aminohappopohjaiset korvikeet Käyttöaihe Iästä riippumatta Yli 6 kk:n ikäiselle Hydrolysaattikorvikkeen sopimattomuus Vasta-aihe Hydrolysaattikorvikkeen sopimattomuus Soijakorvikkeen sopimattomuus Hydrolysaatti- tai soijakorvikkeen sopivuus Hinta ( /l)*** 7 10 3,5 20 40 *Erityiskorvikkeet lehmänmaitoallergisille lapsille **Valitun erityiskorvikkeen käyttöä jatketaan noin yhden vuoden ikään saakka, ja tarvittaessa toisen ikävuoden ajan. Erityiskorviketta ei tänä aikana ole mielekästä vaihtaa. ***Pharmaca Fennica 2014, hinnat ilman korvausta. 12 le maitoallergiaa poteville lapsille, joilla muu ruokavalio on laaja, voidaan antaa maitovalmisteiden sijaan soijasta tai kaurasta valmistettuja juomia sekä jogurtin, kerman ja jäätelön kaltaisia valmisteita, jos ne sopivat lapselle. Tällöin on keskeistä antaa selkeät ohjeet energian, proteiinien, vitamiinien ja kivennäisaineiden riittävän saannin varmistamiseksi. Riisijuomia ei suositella käytettäväksi alle 6-vuotiaiden ravinnossa, koska niiden arseenipitoisuus on liiallinen. Maidon käyttö oireiden sallimissa rajoissa voimakkaasti kuumennettuna ruoissa tai leivonnaisissa (uunissa kypsennys 175 C:ssa 30 min) saattaa nopeuttaa sietokyvyn kehittymistä kyseistä ruoka-aineita kohtaan [138 141] B. Erilaisten imeväisen erityisvalmisteiden vaikutuksista maitoallergiasta toipumiseen ei ole luotettavaa tietoa. Yhdessä satunnaistamattomassa tutkimuksessa pilkottua lehmänmaitoproteiinipohjaista korviketta saavilla toipuminen oli nopeampaa kuin riisi-, soija- tai aminohappopohjaisia valmisteita saaneilla ja lisäksi LGG-maitohappobakteerien lisäys korvikkeeseen paransi edelleen vaikutusta [152]. Alle 2-vuotiaille annetaan D 3 -vitamiinia valmisteena 10 µg/vrk ympärivuotisesti ja 2 18-vuotiaille 7,5 ug/vrk ympärivuotisesti. Ks. TAULUKKO 2. Alle 2-vuotiaalle annetaan kalsiumvalmistetta TAULUKON 3 mukaisesti. Yli 2-vuotiaalle annetaan kalsiumvalmistetta 500 mg/vrk, ellei käytössä ole kalsiumilla täydennettyä maidon tyyppistä valmistetta. Monivitamiini-kivennäisainevalmiste on tarpeen lapsille, joiden ruokavalio on suppea esimerkiksi täysjyväviljan, kasvisten, marjojen tai hedelmien vähäisen käytön vuoksi. Ravitsemusterapeutti arvioi tarvittaessa lapsen ruokavalion monipuolisuuden. Vehnä-ohra-ruisallergia Tavallisimmat Suomessa oireita aiheuttavat viljat ovat vehnä, ohra ja ruis. Suomalainen 1 2-vuotias lapsi saa niistä noin 20 % energiastaan. Kokeilemalla etsitään sopivat korvaavat ruoka-aineet: gluteeniton kaura, riisi, maissi, hirssi, tattari, kvinoa tai teff. Monivitamiini-kivennäisainevalmiste on tarpeen lapsille, joiden ruokavaliossa täysjyväviljan käyttö on vähäistä. Kananmuna-allergia Hoitona vaikeissa oireissa on kananmunan välttäminen. Broilerinlihan välttäminen ei kananmuna-allergiassa ole tarpeen. Kananmuna-allergikoista 70 % sietää voimakkaasti kuumennettua kananmunaa. Kananmunan käyttö oireiden sallimissa rajoissa voimakkaasti kuumennettuna (uunissa kypsennys 175 C:ssa 30 min) ruoissa tai leivonnaisissa saattaa nopeuttaa sietokyvyn kehittymistä kyseisiä ruoka-aineita kohtaan [138 141] B. MPR-rokotus voidaan antaa tavalliseen Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
TAULUKKO 2. Suositus D-vitamiinivalmisteen käytöstä (Valtion ravitsemusneuvottelukunta 2014). Ikä alle 2 v 10 2 18 v 7,5 Annos (μg/vrk) Lähde: www.suomenlastenlaakariyhdistys.fi/sites/default/files/ Tiedote.%20D-vitamiinivalmisteet2011.pdf TAULUKKO 3. Suositukset kalsiumin saannista (Valtion ravitsemusneuvottelukunta 2014). Ikä Saantisuositus (mg/vrk) alle 6 kk - - Suplementaatio (mg/vrk) 6 11 kk 540 250 mg, jos korviketta < 500 ml/vrk 12 23 kk 600 250 mg, jos korviketta 500 1 000 ml/vrk* 500 mg, jos korviketta < 500 ml/vrk* 2 5 v 600 500 mg* 6 9 v 700 500 mg* *Suplementaatiomäärässä huomioidaan kalsiumilla täydennettyjen maitovalmisteiden tyyppisten valmisteiden, kuten kauramaidon ja soijajogurtin, käyttö. tapaan kananmuna-allergikolle, vaikka kananmuna-allergia olisi vaikea [157, 158]. Influenssarokotusta ja muita hedelmöitetyssä kananmunassa valmistettuja rokotteita (nykyisin keltakuumerokotteet ja osa hepatiitti A -rokotteista) ei yleensä anneta henkilölle, joka on saanut kananmunasta anafylaksian. Tällöinkin voidaan yksilöllisen harkinnan (haitta-hyötyanalyysin) perusteella päätyä valvottuun rokottamiseen. Ks. THL:n internet sivut www.thl.fi [159]. Esimerkiksi sikainfluenssaepidemian yhteydessä Suomessa rokotettiin yli 100 aiemmin kananmunasta yleistyneen reaktion saanutta lasta ja heistä vain yhdelle kehittyi anafylaksia (julkaisematon tieto). Kala-allergia Kala-allergian aiheuttajana voivat olla kaikki kalalajit, tai kala-allergia voi rajoittua yksittäiseen kalalajiin tai muutamiin kalalajeihin [160]. Kalasta oireita saaneen henkilön kalalajikohtaisten kokeilujen tekemisestä päättää lääkäri. Kalan allergeenisuus voi vähentyä tai lisääntyä kuumentamisen tai teollisen käsittelyn myötä [160, 161]. Vahinkoaltistumisia kalalle aiheutuu elintarvikkeista, joiden valmistukseen on käytetty anjovista (esim. maksamakkara tai caesar-salaatinkastike). Kala on ravitsemuksellisesti hyvä pitkäketjuisten n-3-rasvahappojen lähde. Kala-allergikolla näiden rasvahappojen lähteenä ovat esimerkiksi rypsi- ja soijaöljyt. Maapähkinäallergia Maapähkinästä anafylaksian saaneiden pitää välttää maapähkinää sen kaikissa muodoissa tarkasti. Pakkausmerkintöjä saattaa sisältää maapähkinää tai valmistettu tehtaassa, jossa on käsitelty maapähkinää sisältävät elintarvikkeet eivät sovi. Siitepölyallergikot voivat saada maapähkinästä oireena suun alueen kutinaa. Tällöin riittää maapähkinöiden käytön rajoittaminen. On myös tavallista, että maapähkinä sopii pieninä määrinä. Siitepölyallergiaan liittyvät ruoka-allergiat Positiivinen ihopistokokeen tulos ei siitepölyallergikolla riitä perusteluksi kasvisten, hedelmien ja mausteiden välttämiselle, eikä sen perusteella pidä määrätä välttämisruokavaliota. Koska suurin osa potilaista saa oireita vain tuoreista hedelmistä tai kasviksista, allergeenien rajoitus kypsennetyissä ruoissa ei yleensä ole tarpeen. Keskeistä on tuoreiden kasvisten ja hedelmien oireidenmukainen välttäminen. Siitepölyallergikkoa rohkaistaan syömään kaikkea kasviperäistä ravintoa, jota hän oireiltaan pystyy syömään. Kypsentäminen ja muut ruoanvalmistusmenetelmät muuttavat tuoreina oireita aiheuttavat kasvikset ja hedelmät sopiviksi. Sietokyky voi vaihdella vuodenajoittain. On tavanomaista, että oireilua tuoreista hedelmistä ja juureksista esiintyy vain siitepölyaikana. 13
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 Tarpeeton kasvikunnantuotteiden välttäminen heikentää turhaan ruokavalion ravitsemuksellista laatua. Kasvisten, hedelmien ja marjojen käyttö lisää vitamiinien, kivennäisaineiden ja flavonoidien sekä kuidun saantia. Tuoreet kasvikset, hedelmät ja marjat ovat tärkeitä C-vitamiinin ja folaatin lähteinä. Ruokasiedätys Ruokasiedätyksen tavoitteena on parantaa sietokykyä aiemmin vaikeita oireita aiheuttaneelle ruoalle antamalla ruoka-ainetta suun kautta hitaasti, tyypillisesti 4 6 kuukauden aikana kasvavin annoksin. Aiheesta on julkaistu kattava suomalainen katsaus [162]. Aihetta on myös käsitelty laajasti Käypä hoito -suosituksessa Siedätyshoito. Ruokasiedätyksen tulokset ovat useimmissa tutkimuksissa olleet lupaavia. Osa potilaista kehittää jopa luonnollista toleranssia vastaavan immunologisen reaktiotavan, mutta todennäköisesti suurella osalla kyse on vain desensitaatiosta eli tilapäisestä sietokyvyn kasvamisesta [163]. Maitosiedätyksellä voidaan parantaa sietokykyä maidolle [164 171] A. Suomalaisessa kaksoissokkoasetelmalla tehdyssä tutkimuksessa 79 % siedätetyistä käytti edelleen maitotuotteita 3 vuoden kuluttua hoidon päättymisestä [172]. Ongelmina ovat edelleen oikeiden siedätysvalmisteiden löytäminen, annostelu stressitilanteissa, kuten infektioissa ja liikunnan yhteydessä, sekä ylläpitovaiheen annostelu ja sen kesto. Toistaiseksi tehtyihin meta-analyyseihin ja Cochrane-katsauksiin on kelpuutettu vain muutamia kriteerit täyttäviä tutkimuksia, joiden perusteella ruokasiedätystä ei voida edelleenkään pitää käypänä hoitona [163, 173]. Siedätys kaikille ruoka-aineille on edelleen kokeellista hoitoa vaikeissa oireissa ja sitä ei tulisi toteuttaa muuten kuin kliinisenä tutkimuksena siedätykseen ja ruoka-aineallergioiden hoitoon perehtyneessä allergologisessa hoitoyksikössä, käytännössä yliopistosairaaloissa. Probiootit ja prebiootit Probiootit ovat terveen suoliston hyödyllisiä bakteereita, joiden on todettu tasapainottavan suolen limakalvon lisääntynyttä läpäisevyyttä, vaikuttavan immuunireaktioiden välittäjäaineiden tuotantoon ja tulehdusvasteeseen. Niiden täsmällistä vaikutusmekanismia ei tunneta [174]. Probioottien vaikutukset riippuvat käytetystä bakteerikannasta, annoksesta, potilaan iästä, kliinisestä tilasta ja ruokavaliosta. Niiden hyödystä lasten ruoka-allergian hoidossa on niukalti tutkimusnäyttöä. Probioottien käyttöä on tutkittu pääasiassa maidolle allergisten lasten atooppisen ekseeman hoidossa ja niiden käyttöä puoltavat johtopäätökset on tehty ekseeman lievittymisen perusteella [175], ks. Käypä hoito -suositus Atooppinen ekseema. Työryhmä ei voi antaa suositusta probioottien käytöstä maidolle allergisilla lapsilla, koska luotettava tutkimusnäyttö probioottien hyödyistä atooppisen ekseeman oireisiin ja maitoallergiasta toipumiseen puuttuu. Prebiootit (frukto-oligosakkaridit ja inuliini) ovat ruoansulatuskanavassa pilkkoutumattomia ravinnon ainesosia, jotka lisäävät terveydelle edullisten bakteereiden, kuten bifidobakteereiden ja laktobasillien, kasvua ja aineenvaihduntaa suolistossa. Niiden käytöstä ruoka-allergian hoidossa ei ole tutkimusnäyttöä [176]. Lääkehoito Jos lapsi on vahingossa nauttinut ruokaainetta, jolle hän on allerginen, lievien allergiaoireiden (kutinan tai nokkosihottuman) hoitoon riittää antihistamiinilääkitys (esim. setiritsiini tai levosetiritsiini) [177] suun kautta. Jos ilmaantuu vaikeita oireita (yleistynyt urtikaria, hengitysvaikeus, hypotensiota tms.), annetaan ensiapuhoitona adrenaliinia lihakseen ja lapsi toimitetaan heti lääkärin hoitoon. Atooppisen ekseeman taustalla on ihon läpäisyesteen heikkeneminen ja immunologisten reaktioiden aiheuttama tulehdustila. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
Ne voivat lisätä bakteeri- ja virusinfektioita ihottumassa sekä edistää IgE-välitteisten herkistymien syntymistä. Atooppisen ekseeman paikallishoito on siten tärkeää. Siitä huolehditaan perusvoiteilla, kortisonivoiteilla ja erikoislääkärin arvion mukaan tarvittaessa kalsineuriinin estäjillä (pimekrolimuusilla tai takrolimuusilla). Ks. Käypä hoito -suositus Atooppinen ekseema. Uusinta-altistukset ja ennuste Ruoka-allergian ennuste on hyvä. Ks. myös kappale Epidemiologia. Kotimaisten seuranta-aineistojen mukaan 44 45 % potilaista toipuu maitoallergiasta 18 24 kuukauden ikään mennessä, 77 81 % 4 5 vuoden ikään mennessä ja 93 % 10 vuoden ikään mennessä [105, 106, 178]. Paras ennuste on lapsilla, joiden allergia ei ole IgEvälitteistä. Heistä 64 66 % sieti edellä mainituissa aineistoissa maitoa jo 1½ 2 vuoden iässä. Toleranssin kehittyminen on sitä hitaampaa, mitä suurempi ihopistokoepaukama on imeväisenä ja mitä suurempi maidolle spesifisen IgE:n pitoisuus on 18 kuukauden ikään mennessä [105 107] A. Neuvolassa on arvioitava välttämisruokavalion jatkamisen tarpeellisuutta ja varmistettava, että uusinta-altistukset tai kotikokeilut toteutuvat hoitosuunnitelman mukaisesti. Imeväisillä ruoka-aine altistetaan uudestaan 6 12 kuukauden välein, koska valtaosalla oireilu lievittyy tai häviää 3 4 vuoden ikään mennessä. Sen jälkeen uusintakokeilut voidaan tehdä 1 2 vuoden välein. Imeväisiällä lieviä oireita, kuten ihon lehahdusta, aiheuttaneita kasviksia voidaan kokeilla tiheämminkin. Spontaani parenemistaipumus on nopein, kun oireet ovat lieviä ja rajoittuvat suolistoon tai allergia ei ole IgE-välitteinen [105]. Ruoka-aineen sopivuus tarkistetaan uudelleen valvotulla altistuskokeella, jos edellisellä kerralla ilmaantui vaikeita oireita (yleistynyt nokkosihottuma, turvotusreaktiot, hengitysvaikeudet ym.). Muutoin kokeilu toteutetaan kotona. Kotona tehtävä kokeilu aloitetaan pienemmällä annoksella kuin millä oireita ilmaantui aiemmassa diagnostisessa altistuksessa. Tämän jälkeen annosta suurennetaan yksilöllisesti asteittain. Kuntoutus ja Kelan todistukset Lapsen ruoka-allergia vaikuttaa sekä lapsen että hänen perheensä elämänlaatuun [179, 180]. Ruoka-allergia saattaa myös aiheuttaa haasteita vanhemmuudessa, sosiaalisessa vuorovaikutuksessa ja osallistumisessa, emotionaalisessa hyvinvoinnissa sekä materiaalisessa ja fyysisessä hyvinvoinnissa. Tämä on hyvä ottaa huomioon lapsen hoitosuunnitelmaa laadittaessa. Lieväoireisten potilaiden eli suurimman osan ruoka-allergiapotilaista kuntoutus on perusterveydenhuollon vastuulla. Neuvolalääkäri ja -terveydenhoitaja antavat potilaskohtaisen ohjauksen ja tarvittaessa ohjausta lapsen päiväkotiin tai kouluun. Potilaskohtaisesti voidaan sopia tehostetusta seurannasta ja ohjauksesta. Vaikeaa ruoka-allergiaa sairastava lapsi ja hänen perheensä hyötyvät erikoissairaanhoidon moniammatillisen hoitotiimin (lääkäri, sairaanhoitaja, ravitsemusterapeutti, kuntoutusohjaaja, sosiaalityöntekijä ja psykologi tai psykiatrinen sairaanhoitaja) arviosta ja ohjauksesta. Kunkin lapsen yksilöllisen ohjauksen tarve ja laajuus arvioidaan erikseen. Tiimi huolehtii seuraavista asioista: yksilöllinen ruokavalio-ohje, joka käsittää välttöruokavalion toteuttamisen ja ruokavalion laajentamisen ruoka-allergian ja liitännäissairauksien hoidon käytännönläheinen ohjaus, esimerkiksi ihottuman paikallishoitotoimenpiteet yhdessä vanhemman kanssa Kelan etuuksien hakeminen (vammaistuki, erityiskorvausoikeudet, matkakorvaukset, sopeutumisvalmennus) psyykkinen tuki paikallisten olojen ja resurssien mukaan koulujen ja päiväkotien ohjaus (ruokava- 15
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 lion ohjaus, välttödietin ohjaus, anafylaksian hoidon ohjaus ja liitännäissairauksien huonon tasapainon selvittäminen, kuten ympäristöaltisteiden arviointi) Kelan vammaistuen kriteerit www.kela.fi. Diagnostiikan, hoidon ja seurannan porrastus Porrastuskäytännöt sovitaan alueellisesti sen mukaan, miten tietoa ja taitoa on eri tasoilla saatavilla. Jos epäillään maitoallergiaa, eliminaatioruokavalio erityisvalmisteineen voidaan aloittaa perusterveydenhuollossa, jos toteutuksesta on selkeät alueelliset ohjeet. Näin varmistetaan imeväisen pääsy ruoka-allergiaan perehtyneeseen yksikköön diagnoosin varmistusta varten viiveettä. Maitoallergian hoitona äidin ruokavalion rajoittaminen on harvoin tarpeen. Perusterveydenhuollon seurantaan soveltuvat ne potilaat, jotka kasvavat ja kehittyvät hyvin, joiden oireilu on hallinnassa ja joiden ruokavalio on iänmukainen ja laajenee hyvin. Perusterveydenhuoltoon kuuluvat myös lapset, joiden ruokavaliosta on poistettu yksittäisiä ruoka-aineita (ravitsemuksessa vähemmän keskeisiä), ja kouluikäiset, joiden ruokavalio on monipuolinen ja iänmukainen. Isommissa perusterveydenhuollon toimintayksiköissä olisi hyvä olla ruoka-allergiaan perehtyneitä lääkäreitä ja sairaanhoitajia, jotka vastaavat oman yksikkönsä ruoka-allergiakonsultaatioista ja toimipaikkakoulutuksesta. Nämä vastuuhenkilöt osallistuvat säännöllisesti alueellisiin ja valtakunnallisiin koulutuksiin. Lisäksi tulee olla mahdollisuus ravitsemusterapeutin konsultaatioon. Kaikki ruoka-allergiaa potevat lapset kuuluvat neuvolaseurantaan, ja heidän tulee saada rokotusohjelmaan kuuluvat rokotukset. Erityisosaamista tarvitaan seuraavissa tilanteissa: Lapsella on laaja-alainen tai vaikeahoitoinen ihottuma. Lapsen oireet pahenevat jatkuvasti (yhteydenotot ovat toistuvia, ja lapsen oireilu vaikeutuu tai laajenee vähitellen). Lapsen ruokavalio kapenee omaehtoisesti. Lapsen kasvu häiriintyy. Ks. Lääkärin käsikirja: Lapsen normaali ja poikkeava kasvu. Epäillään ruoka-aineen aiheuttamaa allergista yleisreaktiota. Ravitsemusterapeutille tulee lähettää kaikki lapset, joille aloitetaan monia ravitsemuksessa keskeisiä ruoka-aineita koskeva pitkäkestoinen välttämisruokavalio (maito, viljat). Pelkän maitoallergian takia ravitsemusterapeutin konsultaatio on tarpeen, jos ruokavalion toteutuksessa tai lapsen kasvussa ilmenee ongelmia. Hoitoyksikössä, jossa tutkitaan ja hoidetaan keskeisille ruoka-aineille allergisia lapsia, tulee olla käytettävissä ravitsemusterapeutti. Tavoitteena on, että ohjaus järjestyy kuukauden kuluessa välttämisruokavalion aloittamisesta. Jokaiselle perheelle tulee antaa suullista ja kirjallista neuvontaa sovitun ruokavalion toteuttamisesta, ja tähän tarkoitetun kirjallisen aineiston tulee olla ajantasaista. Terveydenhoitaja ja lääkäri arvioivat välttämisruokavalioiden tarpeen ennen koulun aloittamista. Tavoitteena on, että allergiaperustein vältettävää ruoka-ainetta kokeillaan vuosittain. Työryhmä ehdottaa keskeisiksi seurattaviksi kriteereiksi ja tavoitteiksi seuraavia (näitä ja näiden muutoksia seuraamalla voitaisiin arvioida hoidon laatua yksilö- ja organisaatiotasolla): Kliinisiä ravintovalmisteita koskevien erityiskorvausoikeuksien määrä selvitetään sairaanhoitopiireittäin Kelan rekisteristä 3 vuoden välein (erityiskorvausnumerot 505 ja 506). Oirepäiväkirjaa käytetään valvotun altistuksen ja kotikokeilujen yhteydessä (tavoite 100 %). Maito- ja vehnä-ohra-ruisallergia todetaan välttämis-altistuskokeilulla (valvotut altistukset maidolle ja vehnälle, tavoite 100 %). Monelle keskeiselle ruoka-aineelle (esim. maito ja vehnä) allergiset lapset Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
pääsevät ravitsemusterapeutin vastaanotolle kuukauden kuluessa diagnoosista (tavoite 100 %). Jokaisen maito- tai vehnä-ohra-ruisallergiaa potevan lapsen kasvua seurataan kasvukäyrän avulla hoitovastuussa olevassa yksikössä (tavoite 100 %, ajan tasalla oleva käyrä). Lapsi ohjataan ravitsemusterapeutin vastaanotolle ja ohjaukseen aina silloin, jos ruoka-allergian oireet uhkaavat normaalia kasvua tai ruokavalio on kapea, ja erikoislääkärille, jos reaktiot ovat vaarallisia. Alle 2 % maidolle allergisista lapsista käyttää aminohappopohjaista valmistetta. Ennen kouluunmenoa arvioidaan välttämisruokavalion tarve ja tehdään tarvittavat valvotut altistukset ja kotikokeilut oirepäiväkirjaa käyttäen. TAULUKKO 4. Lisätietoaineistot: Allergisen ruokavalio-ohjeet. Ks. suosituksen verkkoversio www.käypähoito.fi. TAULUKKO 5. Lisätietoaineistot: Altistuskokeiden ohjeet. Ks. suosituksen verkkoversio www.käypähoito.fi. Imettävän äidin maidoton ruokavalio Kala-allergisen ruokavalio Kananmuna-allergisen ruokavalio Maapähkinä-allergisen ruokavalio Maitoallergisen ruokavalio Vehnäallergisen ruokavalio Avoin kala-altistus Avoin altistus keitetty kananmunan valkuainen Avoin maapähkinäaltistus Avoin maitoaltistus Avoin vehnäaltistus Kaksoissokkoaltistus maitoproteiineille (Iho- ja allergiasairaalan malli) Ruoka-altistuksen oirepäiväkirja Välttämis-altistuskoe 17
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS SUOMALAISEN LÄÄKÄRISEURAN DUODECIMIN JA SUOMEN LASTENLÄÄKÄRIYHDISTYS RY:N ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: MIKA MÄKELÄ, professori, vastaava ylilääkäri HYKS:n iho- ja allergiasairaala ja Helsingin yliopisto Kokoava kirjoittaja: TUOMAS JARTTI, dosentti, lastenallergologian erikoislääkäri TYKS:n Lasten- ja nuorten klinikka Jäsenet: KAIJA-LEENA KOLHO, dosentti, apulaisylilääkäri HUS:n lastenklinikka ja Helsingin yliopisto SANNA POIKONEN, LT, ihotautien ja allergologian erikoislääkäri Jokilaakson sairaala SAMI REMES, dosentti, osastonylilääkäri KYS:n lasten ja nuorten klinikka URSULA SCHWAB, FT, apulaisprofessori, laillistettu ravitsemusterapeutti Itä-Suomen yliopiston lääketieteen laitos, kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen yksikkö ja KYS:n Medisiininen keskus, kliinisen ravitsemuksen yksikkö RAIJA SIPILÄ, LT, Käypä hoito -toimittaja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim JOHANNA TULONEN-TAPIO, LL, yleislääketieteen erikoislääkäri, yhteistyöylilääkäri, koulutusylilääkäri Etelä-Karjalan sosiaali- ja terveyspiiri Eksote HELENA VOUTILAINEN, THM, laillistettu ravitsemusterapeutti HYKS:n iho- ja allergiasairaala, Raviolin kliinisen ravitsemusterapian yksikkö Asiantuntijat: JOHANNES SAVOLAINEN, kliinisen allergologian professori Turun yliopisto KRISTA KORHONEN, LL, yleislääketieteen erikoislääkäri Härkätien terveyskeskus ANNA KAARINA KUKKONEN, LT, lastentautien erikoislääkäri HYKS:n iho- ja allergiasairaala SOILI MÄKINEN-KILJUNEN, dosentti, sairaalakemisti HYKS:n iho- ja allergiasairaala MARITA PAASSILTA, LT, lastentautien erikoislääkäri TAYS KATI PALOSUO, LT, lastentautien erikoislääkäri HYKS:n iho- ja allergiasairaala 18 KIRJALLISUUTTA 1. Kajosaari M. Acta Paediatr Scand 1982;71:815-9 2. Bock SA. Pediatrics 1987;79:683-8 3. Høst A ym. Allergy 1990;45:587-96 4. Saarinen KM ym. J Allergy Clin Immunol 1999;104:457-61 5. Venter C ym. Allergy 2008;63:354-9 6. Zuidmeer L ym. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1210-1218.e4 7. Ostblom E ym. Clin Exp Allergy 2008;38:1325-32 8. Pyrhönen K ym. Pediatr Allergy Immunol 2009;20:328-38 9. Sicherer SH ym. J Allergy Clin Immunol 2014;133:291-307; quiz 308 10. Kotaniemi-Syrjänen A ym. Pediatr Allergy Immunol 2010;21:e421-8 11. Wood RA. Pediatrics 2003;111:1631-7 12. Keet CA ym. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1207-1209.e10 13. Venter C ym. Pediatr Allergy Immunol 2009;20:320-7 14. Muraro A ym. Allergy 2014;69:590-601 15. Greer FR ym. Pediatrics 2008;121:183-91 16. Tuokkola Jetta. Dietary aspects of cow s milk allergy in young children. Publications of Public Health M210:2011 17. Bunyavanich S ym. J Allergy Clin Immunol 2014;133:1373-82 18. Fleischer DM ym. J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1:29-36 19. Tarini BA ym. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:502-7 20. Koplin JJ ym. Clin Exp Allergy 2013;43:826-34 21. Palmer DJ ym. J Allergy Clin Immunol 2013;132:387-92.e1 22. Nwaru BI ym. J Allergy Clin Immunol 2013;131:78-86 23. Nwaru BI ym. Allergy 2013;68:507-16 24. von Berg A ym. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1442-7 25. Vandenplas Y ym. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58:549-52 26. Nwaru BI ym. J Allergy Clin Immunol 2014;133:1084-91 27. von Berg A ym. J Allergy Clin Immunol 2013;131:1565-73 28. Sova C ym. Nutr Clin Pract 2013;28:669-75 29. Kuitunen M. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013;13:280-6 30. Johansson SG ym. Allergy 2001;56:813-24 31. Isolauri E ym. J Allergy Clin Immunol 1996;97:9-15 32. Isolauri E ym. J Pediatr 1992;120:9-15 33. Saarinen KM ym. Clin Exp Allergy 2001;31:423-9 34. Andersen MB ym. Clin Rev Allergy Immunol 2011;41:4-19 35. Bohle B. Allergy 2007;62:3-10 36. Blom WM ym. J Allergy Clin Immunol 2013;131:172-9 37. Sorva R ym. J Allergy Clin Immunol 1994;93:787-92 38. Fukushima Y ym. Am J Clin Nutr 1997;65:30-5 39. Palmer DJ ym. Clin Exp Allergy 2008;38:1186-91 40. Kull I ym. Pediatr Allergy Immunol 1999;10:21-6 41. Hourihane JO ym. BMJ 1997;314:1084-8 42. Nermes M ym. Br J Nutr 2009;101:165-8 43. European Food Safety Authority. The EFSA Journal 2007;488:1-8 44. Eigenmann PA. J Allergy Clin Immunol 2000;105:587-8 45. Mills EN ym. Mol Nutr Food Res 2009;53:963-9 46. Ehn BM ym. J Agric Food Chem 2004;52:1398-403 47. Ehn BM ym. J Agric Food Chem 2005;53:3743-8 48. Altschul AS ym. J Allergy Clin Immunol 2001;108:468 49. Fuglsang G ym. Pediatr Allergy Immunol 1993;4:123-9 50. Saarinen KM ym. Clin Exp Allergy 2000;30:400-6 51. Rancé F ym. Pediatr Allergy Immunol 1999;10:33-8 52. Verstege A ym. Clin Exp Allergy 2005;35:1220-6 53. Breuer K ym. Clin Exp Allergy 2004;34:817-24 54. Hill DJ ym. J Pediatr 2007;151:359-63 55. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä
Hill DJ ym. Clin Exp Allergy 2008;38:161-8 56. Perry TT ym. J Allergy Clin Immunol 2004;114:1164-8 57. Werfel T ym. Allergy 2007;62:723-8 58. Campbell DE. J Paediatr Child Health 2012;48:1058-64 59. Akdis CA ym. Allergy 2006;61:969-87 60. Kuitunen M. Suom lääkäril 2011;66:3841-5 61. Sampson HA. J Allergy Clin Immunol 1999;103:717-28 62. Katz Y ym. J Allergy Clin Immunol 2011;127:647-53.e1-3 63. Lucassen PL ym. BMJ 1998;316:1563-9 64. Hall B ym. J Paediatr Child Health 2012;48:128-37 65. Iacovou M ym. Matern Child Health J 2012;16:1319-31 66. de Weerth C ym. Gut Microbes 2013;4:416-21 67. Castro-Rodríguez JA ym. Pediatrics 2001;108:878-82 68. Kay AB. N Engl J Med 2001;344:30-7 69. Iacono G ym. N Engl J Med 1998;339:1100-4 70. Daher S ym. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:339-42 71. Vandenplas Y ym. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-547 72. Merras-Salmio L ym. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57:281-6 73. Borrelli O ym. J Pediatr 2012;161:476-481.e1 74. Merras-Salmio L. Clinical characteristics of cow s milk allergy with gastrointestinal symptoms. Academic dissertation, 2014, Helsinki. 75. Liacouras CA ym. J Allergy Clin Immunol 2011;128:3-20.e6 76. Allen KJ ym. J Clin Gastroenterol 2011;45:574-82 77. Dalby K ym. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51:280-2 78. Elliott EJ ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD004065 79. Arvola T ym. Pediatrics 2006;117:e760-8 80. Kokkonen J ym. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:156-61 81. Kokkonen J ym. J Pediatr 2001;139:797-803 82. Kokkonen J ym. Pediatr Allergy Immunol 2002;13:129-36 83. Merras-Salmio L ym. Acta Paediatr 2013;102:1180-5 84. Mäkinen-Kiljunen S ym. World Allergy Organ J 2008;1:184-9 85. Juntunen-Backman K ym. Suom Lääkäril 1999;54:4401-3 86. Mäkinen-Kiljunen S ym. Suom Lääkäril 2005;40:4007-13 87. Bock SA ym. J Allergy Clin Immunol 2001;107:191-3 88. Järvinen KM ym. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1267-72 89. Järvinen KM ym. J Immunol Methods 2012;383:30-8 90. Sampson HA ym. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1260-74 91. Dambacher WM ym. Nutr J 2013;12:22 92. Sporik R ym. Clin Exp Allergy 2000;30:1540-6 93. Hill DJ ym. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:435-41 94. Sampson HA ym. J Allergy Clin Immunol 1984;74:26-33 95. Knight AK ym. J Allergy Clin Immunol 2006;117:842-7 96. Sampson HA ym. J Allergy Clin Immunol 1997;100:444-51 97. Sampson HA. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891-6 98. Celik-Bilgili S ym. Clin Exp Allergy 2005;35:268-73 99. Komata T ym. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1272-4 100. Bernhisel-Broadbent J ym. J Allergy Clin Immunol 1992;89:730-7 101. Hansen TK ym. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:187-94 102. Van Do T ym. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1314-20 103. Jones SM ym. J Allergy Clin Immunol 1995;96:341-51 104. Vanto T ym. Allergy 1999;54:837-42 105. Saarinen KM ym. J Allergy Clin Immunol 2005;116:869-75 106. Vanto T ym. J Pediatr 2004;144:218-22 107. García-Ara MC ym. Clin Exp Allergy 2004;34:866-70 108. Borres MP ym. Pediatr Allergy Immunol 2011;22:454-61 109. Amoah AS ym. J Allergy Clin Immunol 2013;132:639-47 110. Hansen KS ym. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1134-41, 1141.e1-3 111. Nicolaou N ym. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105:376-81 112. Ebisawa M ym. Pediatr Allergy Immunol 2012;23:573-81 113. Hong X ym. Allergy 2012;67:1538-46 114. Asarnoj A ym. J Allergy Clin Immunol 2012;130:468-72 115. Eller E ym. Allergy 2013;68:190-4 116. Klemans RJ ym. Clin Exp Allergy 2013;43:967-74 117. Lieberman JA ym. J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1:75-82 118. Kukkonen AK ym. Duodecim 2013;129:1263-70 119. Masthoff LJ ym. J Allergy Clin Immunol 2013;132:393-9 120. De Knop KJ ym. Pediatr Allergy Immunol 2011;22:e139-49 121. Alessandri C ym. Clin Exp Allergy 2012;42:441-50 122. Ando H ym. J Allergy Clin Immunol 2008;122:583-8 123. Holzhauser T ym. J Allergy Clin Immunol 2009;123:452-8 124. Berneder M ym. Int Arch Allergy Immunol 2013;161:229-33 125. Kosma P ym. Acta Paediatr 2011;100:305-6 126. Stapel SO ym. Allergy 2008;63:793-6 127. Antico A ym. Int Arch Allergy Immunol 2011;155:52-6 128. Sethi TJ ym. Lancet 1987;1:92-4 129. Garrow JS. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1573-4 130. Ernst E. Forsch Komplementarmed 1999;6:7-9 131. Niggemann B ym. Allergy 2004;59:806-8 132. Mennella JA ym. Pediatrics 2004;113:840-5 133. Bath-Hextall F ym. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD005203 134. Lever R ym. Pediatr Allergy Immunol 1998;9:13-9 135. Cant AJ ym. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293:231-3 136. Lapsi, perhe ja ruoka. Imeväis- ja leikki-ikäisten lasten, odottavien ja imettävien äitien ravitsemussuositus. Sosiaali- ja terveysministeriön julkaisuja 2004:11, Helsinki 2004. 137. Picciano MF. Pediatr Clin North Am 2001;48:53-67 138. Kim JS ym. J Allergy Clin Immunol 2011;128:125-131.e2 139. Leonard SA ym. J Allergy Clin Immunol 2012;130:473-80.e1 140. Nowak-Wegrzyn A ym. J Allergy Clin Immunol 2008;122:342-7, 347.e1-2 141. Lemon-Mulé H ym. J Allergy Clin Immunol 2008;122:977-983.e1 142. Kramer MS ym. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD000133 143. Järvinen KM ym. Clin Exp Allergy 2014;44:69-78 144. Bock SA ym. J Pediatr 1990;117:561-7 145. Hourihane JO B ym. J Allergy Clin Immunol 1997;100:596-600 146. Sicherer SH ym. J Allergy Clin Immunol 2000;105:582-6 147. Osterballe M ym. J Allergy Clin Immunol 2003;112:196-201 148. Flinterman AE ym. J Allergy Clin Immunol 2006;117:448-54 149. Ballmer-Weber BK ym. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1489-96 150. Eller E ym. Ann Allergy Asthma Immunol 2012;108:332-6 151. Niggemann B ym. J Allergy Clin Immunol 2012;130:261-3 152. Berni Canani R ym. J Pediatr 2013;163:771-7.e1 153. Saarinen K Risk factors and characteristics of cow s milk allergy. Academic dissertation, 2000, Helsinki. 154. ESPGHAN Committee on Nutrition ym. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:352-61 155. Zung A ym. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:191-5 156. Tan KA ym. Hum Reprod 2006;21:896-904 157. James JM ym. J Pediatr 1998;133:624-8 158. Aickin R ym. BMJ 1994;309:223-5 159. Zeiger RS. J Allergy Clin Immunol 2002;110:834-40 160. Kuehn A ym. Front Immunol 2014;5:179 161. Sletten G ym. Int Arch Allergy Immunol 2010;151:223-36 162. Mäkelä M ym. Duodecim 2011;127:1263-71 163. Yeung JP ym. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD009542 164. Meglio P ym. Allergy 2004;59:980-7 165. Meglio P ym. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:412-9 166. Staden U ym. Allergy 2007;62:1261-9 167. Longo G ym. J Allergy Clin Immunol 2008;121:343-7 168. Skripak JM ym. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1154-60 169. Narisety SD ym. J Allergy Clin Immunol 2009;124:610-2 170. Staden U ym. J Allergy Clin Immunol 2008;122:418-9 171. Pajno GB ym. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105:376-81 172. Salmivesi S ym. Acta Paediatr 2013;102:172-6 173. Fisher HR ym. Arch Dis Child 2011;96:259-64 174. Ozdemir O. Clin Exp Immunol 2010;160:295-304 175. Fiocchi A ym. World Allergy Organ J 2012;5:148-67 176. van der Aa LB ym. Pediatr Allergy Immunol 2010;21:e355-67 177. Park JH ym. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1127-8 178. Tikkanen S ym. Acta Paediatr 2000;89:1174-80 179. Komulainen K ym. Sosiaalilääketieteellinen aikakauslehti 2013;50:163-75 180. Bacal LR. Pediatr Ann 2013;42:141-5 19