Katsaus Soile Komssi ja Risto J. Ilmoniemi Uutta tietoa aivoista magneettistimulaatiolla ja elektroenkefalografialla Transkraniaalisella magneettistimulaatiolla voidaan aktivoida ihmisen aivokuorta, tavallisesti muutaman neliösenttimetrin alueelta kerrallaan. Monikanavaiseen elektroenkefalografiaan yhdistetyssä transkraniaalisessa magneettistimulaatiossa magneettipulssi kohdistetaan halutulle aivokuorialueelle kuvantamistiedon perusteella ja stimulaation tuottaman neuroniaktivaation jakauma lasketaan elektroenkefalografiasignaaleista. Menetelmä mahdollistaa aivopuoliskojen välisten toiminnallisten yhteyksien kartoituksen hyvällä ajallispaikallisella tarkkuudella. Sillä voidaan tutkia myös muiden aivokuorialueiden kuin liikeaivokuoren reaktiivisuutta, herkemmin kuin millään muulla menetelmällä. Menetelmän käyttö yleistynee lähivuosina laitteiston kaupallisen saatavuuden myötä. Duodecim 2006;122:2499 508 Suomessa kehitetty aivojen transkraniaalisen magneettistimulaation (TMS) kanssa yhteensopiva monikanavainen elektroenkefalografia (EEG) on avannut uusia mahdollisuuksia ihmisen aivokuoren toiminnan tutkimukseen. Ajatuksena on stimuloida (kiihdyttää tai estää) neuroniaktivaatiota valitulla aivokuoren alueella ja seurata vaikutuksen leviämistä muille aivoalueille jo muutaman millisekunnin kuluttua. Paikallisen ja levinneen aktivaation voimakkuudesta ja jakaumasta voidaan arvioida stimuloidun alueen reaktiivisuutta ja toiminnallisia yhteyksiä. Nykyään TMS EEG laitteistoja valmistetaan kaupallisesti, ja niitä on käytössä HYKS:n BioMag laboratoriossa (kuva 1), KYS:ssa ja useissa laboratorioissa muualla Euroopassa, Japanissa ja Yhdysvalloissa. Menetelmää soveltava väitöskirjatyö valmistui vuoden 2004 lopussa (Komssi 2004). Uusien menetelmien myötä aivojen kuvantamistutkimus on edennyt harppauksin viime vuosikymmenen aikana. Esimerkiksi muutaman sekunnin kestoisen tietokonetomografiatutkimuksen perusteella koko aivojen anatominen rakenne on määritettävissä alle millimetrin tarkkuudella. Positroniemissiotomografialla saadaan muutamassa kymmenessä minuutissa kerättyä riittävästi tietoa aivojen aineenvaihdunnan tai verenkierron voimakkuuden ja alueellisen jakauman arvioimiseksi noin puolen senttimetrin tarkkuudella. Vaikka neurofysiologiset menetelmät eivät aivan yllä samaan paikanerotuskykyyn kuin parhaat kuvantamistekniikat, ne voittavat kilpailun ajanerotuskyvyssä, vieläpä ylivoimaisesti. EEG:llä ja magnetoenkefalografialla havaitaan neuroniaktivaatiosta johtuvat sähkö ja magneettikentän muutokset ainakin millisekunnin tarkkuudella. Tämä antaa mahdollisuuden tutkia aivojen nopeita vasteita erilaisiin ärsykkeisiin eli selvittää, miten informaatio välittyy aivokuoren alueelta toiselle. Monikanavainen EEG yhdistettynä TMS:n tuottamaan paikkaspesifiseen neuroniaktivaatioon antaa ainutlaatuisen mahdollisuuden aivokuoren eri alueiden toiminnan reaktiivisuuden ja konnektiivisuuden kartoitukseen. 2499
Kuva 1. TMS EEG mittaus BioMag laboratoriossa elokuussa 2005. Magneettistimulaatiossa (Magstim 200, The Magstim Company Ltd., Whitland, Iso-Britannia) kela kohdistetaan halutulle aivokuoren alueelle magneettikuvaohjauksen avulla. Kun magneettikuvien ja pään koordinaatistot on kohdistettu, navigointi (eximia NBS, Nexstim Oy, Helsinki) perustuu pään asennon määrittämiseen infrapunavalon heijastuksen avulla. Tämän vuoksi koehenkilön kasvoilla ja kelan päällä on pidike, johon on kiinnitetty heijastinpalloja. EEG mitataan 60 elektrodilla pään pinnalta (eximia EEG, Nexstim Oy). Magneettistimulaation historiaa Jo 1790 luvulta lähtien on tiedetty, että hermoja ja lihaksia voidaan stimuloida sähkövirralla. Sähköstimulaatiota, jossa virtaa syötetään kudokseen esimerkiksi neulaelektrodeilla, on käytetty lääketieteessä monien vuosien ajan. Magneettistimulaation tieteellisen perustan, sähkömagneettisen induktion, keksi Michael Faraday vuonna 1831. Vuonna 1896 magneettistimulaation fysiologiset vaikutukset huomasi Arsenne d Arsonval, jonka koehenkilö näki valonvälähdyksiä eli fosfeeneja, kun hänen päänsä laitettiin kelan sisälle ja kelaan syötettiin 42 hertsin vaihtovirta. Tämän havainnon vahvisti Silvanus Thompson vuonna 1910. Nykyään tiedetään, että fosfeenit aiheutuivat silmän verkkokalvon stimulaatiosta. Vuodesta 1977 alkaen sheffieldiläisessä tutkimusryhmässä tehtiin kokeita hyvin lyhyitä pulsseja (huippuarvo 110 180 µs:ssa) tuottavalla stimulaattorilla ja ääreishermon magneettistimulaation aiheuttama sähköinen vaste onnistuttiin mittaamaan ensimmäistä kertaa lihaksesta (Polson ym. 1982). Induktiokela asetettiin medianushermon yläpuolelle ranteen ihoa vasten ja sähköinen vaste mitattiin peukalon lihaksesta (m. abductor pollicis brevis). Vuonna 1985 samassa tutkimusryhmässä Anthony Barker työtovereineen suoritti ensimmäiset kokeet, joissa kela asetettiin koehenkilön päätä vasten ja voitiin mitata liikeaivokuoren magneettistimulaation tuottamat motoriset vasteet käden tai jalan lihaksesta (Barker ym. 1985). Pian aivojen magneettistimulaatiomenetelmää käytettiin potilastutkimuksissa ja huomattiin, että hermokudosta rappeuttavissa sairauksissa puutteellinen hermojohtuminen heijastui epänormaalina lihasvasteena. Hermosignaalin johtoajan pidentyminen viittasi nimittäin myeliinitupen vaurioihin, kun taas lihasvasteen amplitudin pienentyminen liittyi terveiden aksonien 2500 S. Komssi ja R. J. Ilmoniemi
vähenemiseen (Barker ym. 1987). TMS:n etuna hieman aikaisemmin kehitettyyn transkraniaaliseen sähköstimulaatioon oli sen kivuttomuus, joka johtui siitä, että virtaa ei enää tarvinnut syöttää kallon läpi suurella jännitteellä vaan suhteellisen heikon virran indusoiminen suoraan aivojen sisälle riitti. Aivojen magneettistimulaation vaikutusmekanismi Magneettipulssit stimuloivat hermokudosta aivokuoreen indusoituvan sähkökentän vaikutuksesta. Sähkökenttä depolarisoi sopivassa suunnassa olevia solukalvoja. Depolarisaation ylittäessä kynnysarvon neuroni aktivoituu. Ne solut, jotka eivät laukea, palaavat pulssin loppuvaiheessa alkuperäiseen tilaansa, sillä kussakin pisteessä vaikuttavan sähkökentän aikakeskiarvo on nolla. Niinpä magneettistimulaation ainoa oleellinen vaikutus on aktiopotentiaalien keinotekoinen käynnistyminen. Riittävän voimakkaat pulssit saavat suuren määrän aivokuoren neuroneita laukomaan aktiopotentiaaleja yhtä aikaa, ja aktivaation synaptinen eteneminen voidaan havaita esimerkiksi raajan lihaksen supistumisena. TMS:ssä sähkökenttä on aina voimakkain aivokuoren pinnalla, joten stimulaatiota ei voida fokusoida syvyyssuunnassa (Heller ja van Hulsteyn 1992). Fokusoiduin stimulaatio voitaisiin tuottaa monen kelan järjestelmillä (Ruohonen ja Ilmoniemi 1998). Nykyään on yleisimmin käytössä kahdesta ympyräkelasta muodostettu niin sanottu kahdeksikkokela, jossa virta kulkee silmukoissa vastakkaisiin suuntiin ja sähkökenttä on voimakkain kelojen risteyskohdassa. Liikeaivokuorta stimuloitaessa on havaittu, että kelan orientaatio ja siten indusoituneen sähkökentän suunta vaikuttaa kortikospinaalisten neuronien aktivoitumiseen: keskiuurretta vastaan kohtisuora virran suunta näyttäisi stimuloivan pyramidineuroneita herkimmin (Mills ym. 1992). Tämä orientaatioselektiivisyys viittaa siihen, että pyramidineuronien aksonit, jotka ovat aivokuoressa kohtisuorassa keskiuurretta vastaan, mahdollisesti depolarisoituvat aksonikeon kohdalta tai taipumiskohdistaan (kuva 2). Pyramidineuronit voivat aktivoitua myös transsynaptisesti interneuronien välityksellä. Aivojen magneettistimulaatiossa tyypillisesti käytettävät magneettikentän huippuarvot ovat noin 1 2,5 T ja indusoituvan sähkökentän huippuarvot noin 100 250 mv/mm. Tavallisesti pyritään siihen, että virtapulssin huippuarvo saavutetaan alle 100 mikrosekunnissa, Kliinisessä käytössä TMS:stä on hyötyä degeneroivien sairauksien sekä aivo- ja selkäydinvammojen varhaisessa diagnosoinnissa. sillä lyhyillä virtapulsseilla neuroniaktivaatio saavutetaan tehokkaimmin (Barker ym. 1991). Magneettistimulaation vaikutusta kudokseen voidaan arvioida samoin kuin magneettikuvauksessa eli laskemalla kudokseen massayksikköä kohti absorboitunut energia. Tästä suureesta käytetään lyhennettä SAR (specific absorption rate). Vaikka yhden hertsin taajuisen stimulaation keskimääräinen SAR laskettaisiin siten, että koko aivojen katsottaisiin altistuvan tasaisesti sähkökentän huippuarvolle, SAR on huomattavasti pienempi kuin aivojen tavallinen aineenvaihduntataso. Kudoksen lämpötilan nousu ei myöskään aiheuta vaaraa, sillä se on vain noin asteen miljoonasosa yhtä pulssia kohden. Aivojen magneettistimulaation käyttöalueet Kliinisessä käytössä TMS:stä on hyötyä degeneroivien sairauksien sekä aivo ja selkäydinvammojen varhaisessa diagnosoinnissa. TMS:ää käytetään liikehermoradan vauriokohdan ja vaurion laadun arvioinnissa, erityisesti aksonaalisen ja demyelinoivan leesion erotusdiagnostiikassa. Lisäksi TMS kokeiden avulla voidaan ennustaa motorisen toiminnan palautumista aivo tai selkäydinvamman jälkeen. Selkäleikkauksen aikana TMS:ää voidaan käyttää sähköstimulaation sijasta motoristen hermoratojen toimintakyvyn seurannassa. Motoriseksi kynnykseksi kutsutaan stimulaation pienintä voimakkuutta, jolla kyetään tuottamaan vaste kohdelihaksessa esimerkiksi viidellä magneettipulssilla kymmenestä. Kynnysarvo heijastaa synaptisen ketjun tehokkuutta Uutta tietoa aivoista magneettistimulaatiolla ja elektroenkefalografialla 2501
Kuva 2. A) Aivokudokseen indusoituneen sähkökentän E muoto ajan ja paikan suhteen. Vasemmalla: Sinimuotoisen virtapulssin I (musta käyrä) tuottama sähkökenttä on kosinimuotoinen (punainen käyrä). Oikealla: Sähkökenttä on voimakkain kahdeksikkokelan risteyskohdassa, missä neuronit myös aktivoituvat herkimmin. Punaiset viivat ovat kahdeksikkokelan tuottaman sähkökentän tasa arvokäyriä. B) Sähkökentän mahdollinen vaikutusmekanismi. Pyramidineuronien aksonit depolarisoituvat taitekohdissaan valkeassa aivoaineessa. Synkronisen neuroniaktivaation tuottamat postsynaptiset potentiaalit summautuvat ja tuottavat mitattavan EEG vasteen. liikeaivokuoren neuroneista aina lihakseen saakka. Vaikka kynnysarvoissa esiintyy suhteellisen suurta yksilöllistä vaihtelua, voidaan kortikospinaalirataan vaikuttavissa sairauksissa, kuten pesäkekovettumataudissa, aivohalvauksessa sekä aivo ja selkäydintraumassa tyypillisesti havaita kynnyksen nousu verrattuna normaalitasoon (Kobayashi ja Pascual-Leone 2003). Amyotrofista lateraaliskleroosia (ALS) sairastavilla motorinen kynnys laskee taudin varhaisessa vaiheessa normaalitasosta, vaikka raajojen toiminta on vielä normaalia. Myöhemmässä vaiheessa, jossa tauti heikentää raajojen toimintaa, motorinen kynnys nousee. Tällaisissa neuronituhoa aiheuttavissa sairauksissa todetaan lisäksi tyypillisesti normaalia pienemmät motoriset vasteet. Bellin pareesissa signaalin johtuminen kasvohermoa pitkin on osittain tai kokonaan estynyt, minkä vuoksi hermon perifeerisestä osasta mitatut motoriset vasteet ovat heikkoja tai puuttuvat kokonaan. Toisaalta esimerkiksi pesäkekovettumataudissa myeliinitupen vauriot hidastavat hermosignaalin johtumista, ja siksi raajoista mitattavat motoriset vasteet esiintyvät myöhemmin kuin terveillä. Vasteiden viivästyminen on tyypillistä myös ikääntyneillä esiintyvässä kaularangan alueen spondyloottisessa myelopatiassa. Kortikospinaaliradan johtonopeuden ja motorisen vasteen suuruuden ohella tärkeä liikehermoradan kunnosta kertova parametri on niin sanotun vaimean jakson (silent period) pituus. Motorisen vasteen jälkeen jännittyneestä lihaksesta mitattavassa elektromyogrammissa esiintyy nimittäin normaalisti inaktiivinen jakso. Tämän jakson lyhentyminen mm. ALS taudissa ja skitsofreniassa liittyy todennäköisesti aivokuoren estävien vaikutusten häiriintymiseen (Daskalakis ym. 2002, Kobayashi ja Pascual-Leone 2003). Toispuolihalvauksessa alun pitäen pidentynyt vaimea jakso lyhenee kliinisen tilan kohentuessa. 2502 S. Komssi ja R. J. Ilmoniemi
Edellä mainituissa sairauksissa TMS kokeista saatua tietoa voidaan käyttää taudin etenemisasteen ja ennusteen arvioimiseen sekä diagnoosin tueksi. Koska TMS kokeissa havaittavat poikkeavuudet eivät ole tautikohtaisia, tuloksia on tulkittava yhdessä kliinisen tiedon kanssa. Kiinnostunut lukija löytää kattavan esityksen TMS:n neurologisista sovelluksista Kobayashin ja Pascual-Leonen (2003) katsauksesta. Sen lisäksi, että TMS:ää voidaan käyttää liikeaivokuoren kartoitukseen ja liikeradan toiminnan arviointiin, sillä voidaan myös häiritä selektiivisesti valitun aivokuorialueen toimintaa. Tuottamalla tällainen lyhytaikainen, enintään muutaman minuutin mittainen häiriö tutkitaan häirityn aivoalueen merkitystä kognitiivisen tehtävän suorituksessa. Esimerkiksi kymmenen sekunnin kestoisella pulssisarjalla voidaan keskeyttää koehenkilön puhe hetkeksi (Pascual- Leone ym. 1991). Sekunnin kestoisella pulssijonolla tai jopa yksittäisellä pulssilla voidaan häiritä koehenkilön näköhavaintoa (Amassian ym. 1989, Turatto ym. 2004). Riittävän voimakas TMS pulssi tuntoaivokuoreen estää tuntohavainnon, jos sähköinen ärsyke annetaan iholle noin 20 millisekuntia ennen TMS pulssia (Cohen ym. 1991, Hannula ym. 2005). Magneettistimulaatio aiheuttaa myös pitempiaikaisia vaikutuksia, ja tätä ilmiötä on pyritty käyttämään hyväksi masennuksen ja muiden psykiatristen sairauksien hoidossa (George ym. 1995, Rumi ym. 2005). TMS muuttaa neuronien välistä viestintää, millä näyttää olevan terapeuttinen vaikutus etenkin etuotsalohkon alueita stimuloitaessa. Pitkäaikaisvaikutusten taustalla saattavat olla muutokset geeniekspressiossa, sillä eläinkokeissa magneettipulssisarjojen on havaittu aiheuttavan muutoksia muun muassa serotoniini ja dopamiinitransportterien lähetti RNA:n (mrna) määrissä (Ikeda ym. 2005). Lisäksi useiden reseptorimolekyylien tiheyksissä on havaittu muutoksia (Lisanby ja Belmaker 2000). Terveillä koehenkilöillä ja masennuspotilailla tehdyissä tutkimuksissa TMS:n pitkäaikaisvaikutuksena ei ole havaittu epäedullisia neurologisia tai kognitiivisia muutoksia (Pascual-Leone ym. 1993, Jahanshahi ym. 1997, Loo ym. 2001, Martis ym. 2003). Lähitulevaisuudessa magneettikuvausohjauksinen stimulaation kohdennus etuotsalohkon rakenteisiin saattaa johtaa yhdenmukaisempiin havaintoihin psykiatristen potilaiden TMS hoitojen tehokkuudesta. Tähän saakka kohdennus on useimmiten tehty kallonulkoisten maamerkkien avulla ja hoitojen tehokkuudesta on saatu vaihtelevia tuloksia. TMS tutkimuksen merkittävimpiä alueita ovat nykyään neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoito, aivokuoren eri alueiden merkitys kognitiivisten tehtävien suorituksessa sekä liikeaivokuoren ja liikehermoratojen eksitoituvuuden ja johtonopeuden muutokset neurologisissa sairauksissa tai esimerkiksi harjoituksen tai lääkeaineen vaikutuksesta. Lisäksi TMS:n avulla tutkitaan perusfysiologiaa. Merkittäviä alueita ovat myös TMS:n vaikutus aivojen metaboliaan ja spontaaniin sähköiseen toimintaan sekä stimulaation haittavaikutusten mahdollisuus. y d i n a s i a t TMS EEG menetelmässä aivokuoren magneettistimulaation tuottamat sähköiset vasteet mitataan useasta kohdasta pään pinnalta. Stimulaatio voidaan kohdistaa valitulle aivokuorialueelle kuvantamistiedon perusteella. TMS EEG mahdollistaa aivopuoliskojen välisten toiminnallisten yhteyksien kartoituksen hyvällä ajallisella ja paikallisella tarkkuudella. TMS EEG:llä voidaan tutkia myös muiden aivokuorialueiden kuin liikeaivokuoren reaktiivisuutta ja herkemmin kuin millään muulla menetelmällä. Menetelmällä on useita mahdollisia diagnostisia sovelluksia. Esimerkiksi aivovammapotilaan aivokuorialueiden välisten toiminnallisten yhteyksien arviointi voi antaa viitteitä toipumisennusteesta. Uutta tietoa aivoista magneettistimulaatiolla ja elektroenkefalografialla 2503
TMS EEG aivokuoren reaktiivisuuden ja konnektiivisuuden arvioinnissa Neuroniaktivaatio leviää stimuloidulta aivokuoren alueelta pyramidineuronien muodostamia ratayhteyksiä pitkin paitsi aivokuoren alapuolisiin rakenteisiin ja selkäytimeen myös aivokuoren muihin osiin. Kommissuuraratoja pitkin aktivaatio voi levitä stimuloidulta alueelta myös vastakkaiselle aivopuoliskolle. Vuonna 1989 Cracco ym. mittasivat yhdellä päänahkaan kiinnitetyllä elektrodiparilla aivopuoliskosta toiseen kulkeutuneesta neuroniaktivaatiosta johtuvan EEG vasteen. Tässä kokeessa liikeaivokuorta stimuloitiin magneettisesti ja vaste mitattiin vastakkaisesta liikeaivokuoresta. Vaste alkoi muodostua 9 12 millisekunnin kuluttua magneettipulssista. Kokeessa ei saatu yksityiskohtaista tietoa aktivaation jakaumasta, koska käytössä oli vain yksi mittauselektrodipari. Jotta monikanavainen EEG vaste voitiin mitata yhtä aikaa stimulaation kanssa, tarvittiin erityinen vahvistin, jonka avulla magneettipulssin EEG signaaleihin aiheuttama voimakas häiriö voitaisiin välttää (Virtanen ym. 1999, Iramina ym. 2003, Thut ym. 2005). Tällainen laite onnistuttiinkin kehittämään 1990 luvun lopulla: vahvistimen lähdöt lukittiin stimuluksen ajaksi näytteistys ja pitopiirillä, ja toisaalta sen toiminta lineaarisella alueella varmistettiin (Virtanen ym. 1999). Tällä systeemillä oli ensimmäistä kertaa mahdollista mitata aivokuoren sähköinen vaste samanaikaisesti kuudestakymmenestä kohdasta pään pinnalta vain muutama millisekunti magneettipulssin jälkeen. Ensimmäisiä tuloksia esittävässä julkaisussa osoitettiin, että TMS EEG menetelmällä voidaan havainnollistaa aivokuoren reaktiivisuutta ja konnektiivisuutta (Ilmoniemi ym. 1997). Tässä yhteydessä reaktiivisuudella tarkoitetaan aivokuorialueen herkkyyttä aktivoitua, kun siihen kohdistetaan ärsyke, tässä tapauksessa siis sähkökenttä. Reaktiivisuus kertoo aivokuoren tilasta, ja se voi muuttua esimerkiksi lääkeaineiden vaikutuksesta. Tämä suure näyttää olevan aivokuoren alueelle ominainen. Reaktiivisuutta voidaan arvioida johtamalla yksittäisistä EEG signaaleista aivojen kokonaisvaste ja esittämällä se stimulaation intensiteetin funktiona. Konnektiivisuudella tarkoitetaan aivokuorialueen yhteyksiä muiden aivoalueiden kanssa. Aivokuorialueiden väliset, usein kaksisuuntaiset ratayhteydet ovat olennaisia esimerkiksi sensorimotorisen koordinaation kannalta. Ihmisaivoista ei ole laadittu tarkkoja konnektiivisuuskarttoja, ja tietämyksemme perustuvat suurelta osin eläinkokeisiin. Ratayhteyksiä voidaan tutkia TMS EEG:llä stimuloimalla valittua aluetta ja mittaamalla sen tuottaman vasteen ajallis paikallinen jakauma. EEG signaaleista voidaan johtaa virrantiheyskartta, jonka avulla on mahdollista tutkia TMS:n herättämän aktivaation leviämistä aivokuoressa. Konnektiivisuuden arvioinnissa TMS voidaan Kuva 3. Neuroniaktivaation leviäminen aivokuoressa stimulaatiopulssin jälkeen. EEG signaaleista johdettu virrantiheysestimaatti on esitetty värikarttana magneettikuvista segmentoidun aivokuoren päällä ja normitettu kussakin kuvassa erikseen virrantiheyden maksimiarvoon. Ensimmäisessä kuvassa ympyrä osoittaa stimulaatiokohdan vasemmassa liikeaivokuoressa. Kyseisellä koehenkilöllä aktivaatio levisi ensin stimulaatiokohdan ympäristöön parietotemporaalisuuntaan ja sen jälkeen vastakkaisen aivopuoliskon frontaalialueelle. 2504 S. Komssi ja R. J. Ilmoniemi
myös yhdistää aivojen toiminnan kuvantamiseen (Fox ym. 1997, Paus ym. 1997, Bohning ym. 1998). Positroniemissiotomografialla on määritetty liikeaivokuoren ja etuotsalohkon magneettistimulaation aktivoimat aivoalueet (Speer ym. 2003a, b). Verenvirtauksen vaste havaittiin paitsi stimuloidulla alueella myös useilla muilla aivokuoren alueilla sekä pikkuaivoissa, talamuksessa ja tyvitumakkeissa. Nämä tutkimukset, kuten kuvantamistutkimukset yleensä, eivät kuitenkaan anna tietoa siitä, missä järjestyksessä alueet aktivoituvat, vaan ne kuvaavat kumulatiivisesti suhteellisen pitkäkestoista aktivaatiota. EEG, jossa neuroniaktivaation aiheuttamat potentiaalimuutokset havaitaan ainakin millisekunnin resoluutiolla, voi antaa merkittävästi tarkempaa tietoa. TMS EEG:n käyttömahdollisuuksia aivokuoren reaktiivisuuden ja konnektiivisuuden tutkimuksessa on selvitetty viime aikoina muun muassa arvioimalla stimulaation herättämien potentiaalimuutosten riippuvuutta stimulaatiokohdasta ja stimulaation intensiteetistä. Magneettipulssien kohdistamiseen halutulle aivokuoren alueelle on käytetty koehenkilön pään magneettikuvia, digitointilaitetta ja kohdistusohjelmistoa tai pään pinnalta mitattuja etäisyyksiä kohdasta, jonka stimulaatio tuottaa motorisen vasteen kohdelihaksessa. Magneettipulssien tuottaman aktivaation on havaittu leviävän tunto liikeaivokuoresta aluksi parietotemporaalisuuntaan. Sen jälkeen synaptinen toiminta vilkastuu premotorisella alueella. Aktivaation kulkeutumiseen aivopuoliskosta toiseen kuluu 20 30 millisekuntia (Ilmoniemi ym. 1997, Komssi ym. 2002, kuva 3). Vastakkaisessa aivopuoliskossa voimakkain aktivaatio havaitaan useimmiten supplementaarisella motorisella alueella. Konnektiivisuuskuvio voi kuitenkin muuttua mm. aivokudokseen päässeen lääkeaineen vaikutuksesta. On osoitettu, että alkoholi muuttaa liikeaivokuoren ja vastakkaisen etuotsalohkon toiminnallista yhteyttä (Kähkönen ym. 2001, 2002). TMS EEG on osoittautunut tarkaksi aivopuoliskojen välisten yhteyksien kartoituksessa, sillä toisistaan vain senttimetrin etäisyydellä sijaitsevien tunto liikeaivokuoren alueiden konnektiivisuuksissa on havaittu eroja (Komssi ym. 2002). Tarkastelemalla EEG vasteiden intensiteettiriippuvuutta myös eri alueiden reaktiivisuuksien on huomattu eroavan toisistaan: lepotilassa koehenkilön istuessa rentona suorittamatta mitään tehtävää etuotsalohkon reaktiivisuus on liikeaivokuoren reaktiivisuutta pienempi (Komssi ym. 2004, Kähkönen ym. 2004, 2005; kuva 4). Reaktiivisuus ei kuitenkaan ole vakio, vaan Kuva 4. Aivojen kokonaisvasteen (global mean field amplitude) (Lehmann ja Skrandies 1980, Kähkönen ym. 2001) aaltomuoto ja sen intensiteettiriippuvuus primaarisen liikeaivokuoren (M1) ja etuotsalohkon (PFC) stimulaatiossa. Stimulaation intensiteetti on ilmoitettu prosentteina siitä intensiteetistä (MT), jolla juuri ja juuri saatiin esiin motorinen vaste pikkusormen loitontajalihaksesta, kun sen edustusaluetta liikeaivokuoressa stimuloitiin. Aivoissa syntyy aktivaatiota huomattavan pienellä intensiteetillä. Kyseisellä koehenkilöllä PFC:n stimulaatio tuotti pienemmät I III vasteet kuin M1:n stimulaatio. Uutta tietoa aivoista magneettistimulaatiolla ja elektroenkefalografialla 2505
se muuttuu esimerkiksi ihmisen valmistautuessa liikauttamaan sormeaan (Nikulin ym. 2003). Mielenkiintoinen havainto on myös se, että aivokuori aktivoituu huomattavasti heikommilla magneettipulsseilla kuin aikaisemmin on tiedetty. Esimerkiksi etuotsalohkoa stimuloitaessa aivokuoren aktivoimiseen riittää alle 60 % siitä stimulaation intensiteetistä, joka juuri ja juuri tuottaisi motorisen vasteen liikeaivokuoren käden edustusalueen stimulaatioon. TMS EEG menetelmällä voidaankin tutkia myös muiden aivokuorialueiden kuin liikeaivokuoren reaktiivisuutta ja herkemmin kuin millään muulla menetelmällä. Vaikka pääosa reaktiivisuustutkimusta on keskittynyt TMS:n tuottamiin herätepotentiaaleihin, TMS EEG tarjoaa mahdollisuuden myös aivo oskillaatioiden tutkimiseen. Spontaanin aivotoiminnan on todettu synkronisoituvan magneettipulssin vaikutuksesta, erityisesti 15 30 Hz:n taajuudella (Paus ym. 2001). Massimini ym. (2005) tutkivat TMS EEG menetelmällä aivokuoren toiminnallisia yhteyksiä vireystilan funktiona. He totesivat, että univaiheessa, jossa ei esiinny unen näkemiseen liittyviä silmänliikkeitä (ei REM uni), TMS pulssin aiheuttama aktivaatio ei leviä tehokkaasti stimuloidulta alueelta muualle. Havainto tukee teorioita, joiden mukaan aivojen tietoiset tilat edellyttävät eri alueiden sisältämän informaation integrointia. Tulevaisuudennäkymiä TMS EEG menetelmän mahdollisia käyttökohteita ovat pään vamman tai aivosairauden aiheuttamat plastiset muutokset aivokuorialueiden välisissä yhteyksissä, aivokuorialueita yhdistävien ratojen aksonaalisen vaurion ja demyelinaation erotusdiagnostiikka sekä lääkityksen tai sairauden aiheuttamien reaktiivisuuden muutosten havaitseminen (taulukko). Menetelmä soveltuu myös aivojen perustutkimukseen, kuten aivoalueiden välisten yhteyksien kartoitukseen sekä lääkeaineiden vaikutusmekanismien ja sitä kautta reseptorijärjestelmien tutkimukseen. Lisäksi EEG mittauksilla voidaan selvittää neuro Taulukko. TMS EEG kokeessa tutkittavat rakenteet sekä kokeesta saatava informaatio ja sen mahdollinen kliininen hyöty verrattuna tavanomaiseen koejärjestelyyn, jossa stimuloidaan liikeaivokuorta ja mitataan elektromyografialla (EMG) vaste raajan lihaksesta. TMS EEG:n kliininen hyöty on toistaiseksi todentamatta, sillä potilasmittausten tuloksia ei ole julkaistu. TMS EMG TMS EEG Tutkittavat rakenteet Kerättävä tieto Mahdollinen kliininen hyöty Nykyiset sovellukset Keskushermoston liikeradat ja liikeaivokuoreen johtavat assosiaatioradat Aivopuoliskojen välinen johtumisaika Keskushermoston liikeradan johtumisaika Motorisen vasteen amplitudi ja latenssi Vaimean jakson (silent period) kesto Keskushermoston liikeradan demyelinoivan ja aksonaalisen vaurion erotusdiagnostiikka Ennusteen arviointi keskushermoston liikeradan vaurioitumisen jälkeen Sairauden tai lääkeaineen aiheuttaman hypoja hypereksitoituvuuden havaitseminen liikeaivokuoressa Multippeliskleroosin, Bellin pareesin, psykogeenisen pareesin ja pleksusneuropatian varhainen diagnosointi Ennusteen arviointi multippeliskleroosissa, aivoinfarktissa ja kaularangan alueen spondyloosissa Leikkauksenaikainen motorisen toiminnan seuranta Mikä tahansa aivokuoren alue ja sen kortikokortikaaliset vievät yhteydet (Kähkönen ym. 2001, Komssi ym. 2002) Aktivaatiokartta ja aivopuoliskojen välinen johtumisaika (Komssi ym. 2002) Reaktiivisuuskäyrä (Komssi ym. 2004, Kähkönen ym. 2005) Aivopuoliskoja yhdistävien ratojen demyelinoivan ja aksonaalisen vaurion erotusdiagnostiikka Valkean aineen ratojen kunnon ja plastisten muutosten arviointi aivovaurion jälkeen tai degeneroivassa taudissa Sairauden tai lääkeaineen aiheuttaman hypo- ja hypereksitoituvuuden havaitseminen millä tahansa aivokuoren alueella 2506 S. Komssi ja R. J. Ilmoniemi
naalisia ilmiöitä TMS pulssisarjoilla aiheutetun aivotoimintojen paikallisen häirinnän aikana. Edellytyksenä näille sovelluksille on stimulaation tarkka kohdistus haluttuun rakenteeseen aivokuoressa (Hannula ym. 2005). Neuroniaktivaation jakauman arviointi edellyttää myös pään anatomian mallinnusta ja EEG:n käänteisen ongelman ratkaisua, johon on kehitteillä yhä tarkempia menetelmiä. Yhdistämällä TMS EEG esimerkiksi diffuusiotensorikuvantamiseen voidaan saada kajoamattomasti tietoa ihmisaivojen anatomisista radoista ja niiden toiminnallisuudesta hyvällä paikan ja ajanerotuskyvyllä. Vaikka TMS pulssien EEG signaaleihin aiheuttama häiriö on voitu minimoida sopivalla vahvistinjärjestelyllä, TMS:n kanssa yhtäaikainen EEG rekisteröinti on edelleen teknisesti haastavaa. Ennen kuin reaktiivisuus ja konnektiivisuusmittauksia voidaan soveltaa kliinisesti, on pystyttävä varmistumaan TMS herätteisten potentiaalien alkuperästä. Esimerkiksi stimulaatiokelan voimakas napsahdus voi aiheuttaa kuulovasteen, joka esiintyy yhtä aikaa aivokuoreen indusoituneen sähkökentän tuottamien synaptisten potentiaalien kanssa (Nikouline ym. 1999, Komssi 2004). Samoin päänahan lihakset voivat stimulaation vaikutuksesta supistuessaan tuottaa lihasaktiivisuutta EEG signaaleihin. Myös päänahan tai aktivoituvan raajan somatosensorinen vaste voi summautua TMS herätteiseen aivokuoren aktiivisuuteen. Lopuksi TMS EEG soveltuu aivokuoren reaktiivisuuden ja toiminnallisten yhteyksien arviointiin. Parhaimmillaan se saattaa olla osana monimodaliteettista tutkimusta, jossa TMS EEG ja kuvantamistutkimuksen antamaa toiminnallista ja rakenteellista tietoa yhdistetään mielekkäällä tavalla. TMS EEG laitteistojen kaupallisen tuotannon myötä sekä pienikokoisten kelojen ja stimulaationkohdistusjärjestelmien yleistyessä menetelmän käyttömahdollisuudet ja saatavuus ovat viime aikoina parantuneet. TMS EEG lienee nyt lähellä todellista läpimurtoaan. Kirjallisuutta Amassian VE, Cracco RQ, Maccabee PJ, ym. Suppression of visual perception by magnetic coil stimulation of human occipital cortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1989;74:458 62. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1985;1:1106 7. Barker AT, Freeston IL, Jalinous R, Jarratt JA. Magnetic stimulation of the human brain and peripheral nervous system: an introduction and the results of an initial clinical evaluation. Neurosurgery 1987;20:100 9. Barker AT, Garnham CW, Freeston IL. Magnetic nerve stimulation: the effect of waveform on efficiency, determination of neural membrane time constants and the measurement of stimulator output. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1991;43:227 37. Bohning DE, Shastri A, Nahas Z, ym. Transcranial magnetic stimulation (TMS) during fmri. NeuroImage 1998;7:S685. Cohen LG, Bandinelli S, Sato S, Kufta C, Hallett M. Attenuation in detection of somatosensory stimuli by transcranial magnetic stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991;81:366 76. Cracco RQ, Amassian VE, Maccabee PJ, Cracco JB. Comparison of human transcallosal responses evoked by magnetic coil and electrical stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1989;74:417 24. Daskalakis ZJ, Christensen BK, Chen R, Fitzgerald PB, Zipursky RB, Kapur S. Evidence for impaired cortical inhibition in schizophrenia using transcranial magnetic stimulation. Arch Gen Psychiatry 2002;59:347 54. Fox P, Ingham R, George MS, ym. Imaging human intra-cerebral connectivity by PET during TMS. NeuroReport 1997;8:2787 91. George MS, Wassermann EM, Williams WA, ym. Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) improves mood in depression. NeuroReport 1995;6:1853 6. Hannula H, Ylioja S, Pertovaara A, ym. Somatotopic blocking of sensation with navigated transcranial magnetic stimulation of the primary somatosensory cortex. Hum Brain Mapp 2005;26:100 9. Heller L, van Hulsteyn DB. Brain stimulation using electromagnetic sources: theoretical aspects. Biophys J 1992;63:129 38. Ikeda T, Kurosawa M, Uchikawa C, Kitayama S, Nukina N. Modulation of monoamine transporter expression and function by repetitive transcranial magnetic stimulation. Biochem Biophys Res Commun 2005;327:218 24. Ilmoniemi RJ, Virtanen J, Ruohonen J, ym. Neuronal responses to magnetic stimulation reveal cortical reactivity and connectivity. NeuroReport 1997;8:3537 40. Iramina K, Maeno T, Nonaka Y, Ueno S. Measurement of evoked electroencephalography induced by transcranial magnetic stimulation. J Appl Phys 2003;93:6718 20. Jahanshahi M, Ridding MC, Limousin P, ym. Rapid rate transcranial magnetic stimulation a safety study. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;105:422 9. Kobayashi M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurology 2003;2:145 56. Komssi S, Aronen HJ, Huttunen J, ym. Ipsi- and contralateral EEG reactions to transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol 2002;113:175 84. Komssi S. Electroencephalographic responses to transcranial magnetic stimulation. Väitöskirja. Helsingin yliopisto 2004. Komssi S, Kähkönen S, Ilmoniemi RJ. The effect of stimulus intensity on brain responses evoked by transcranial magnetic stimulation. Hum Brain Mapp 2004;21:154 64. Kähkönen S, Kesäniemi M, Nikouline VV, ym. Ethanol modulates cortical activity: direct evidence with combined TMS and EEG. NeuroImage 2001;14:322 8. Kähkönen S, Kesäniemi M, Nikouline VV, ym. Alkoholi muuttaa liikeaivokuoren reaktioita magneettistimulaatioon. Duodecim 2002;118:39 40. Kähkönen S, Wilenius J, Komssi S, Ilmoniemi RJ. Distinct differences in cortical reactivity of motor and prefrontal cortices to magnetic stimulation. Clin Neurophysiol 2004;115:583 8. Kähkönen S, Komssi S, Wilenius J, Ilmoniemi RJ. Prefrontal transcranial Uutta tietoa aivoista magneettistimulaatiolla ja elektroenkefalografialla 2507
magnetic stimulation produces intensity-dependent EEG responses in humans. NeuroImage 2005;24:955 60. Lehmann D, Skrandies W. Reference-free identification of components of checkerboard-evoked multichannel potential fields. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1980;48:609 21. Lisanby SH, Belmaker RH. Animal models of the mechanisms of action of repetitive transcranial magnetic stimulation (RTMS): comparisons with electroconvulsive shock (ECS). Depress Anxiety 2000;12:178 87. Loo C, Sachdev P, Elsayed H, ym. Effects of a 2- to 4-week course of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) on neuropsychologic functioning, electroencephalogram, and auditory threshold in depressed patients. Biol Psychiatry 2001;49:615 23. Martis B, Alam D, Dowd SM, ym. Neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in severe major depression. Clin Neurophysiol 2003;114:1125 32. Massimini M, Ferrarelli F, Huber R, Esser SK, Singh H, Tononi G. Breakdown of cortical effective connectivity during sleep. Science 2005; 309:2228 32. Mills KR, Boniface SJ, Schubert M. Magnetic brain stimulation with a double coil: the importance of coil orientation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992;85:17 21. Nikouline V, Ruohonen J, Ilmoniemi RJ. The role of the coil click in TMS assessed with simultaneous EEG. Clin Neurophysiol 1999;110:1325 8. Nikulin VV, Kicic D, Kähkönen S, Ilmoniemi RJ. Modulation of electroencephalographic responses to transcranial magnetic stimulation: evidence for changes in cortical excitability related to movement. Eur J Neurosci 2003;18:1206 12. Pascual-Leone A, Gates JR, Dhuna A. Induction of speech arrest and counting errors with rapid-rate transcranial magnetic stimulation. Neurology 1991;41:697 702. Pascual-Leone A, Houser CM, Reese K, ym. Safety of rapid-rate transcranial magnetic stimulation in normal volunteers. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993;8:120 30. Paus T, Jech R, Thompson CJ, ym. Transcranial magnetic stimulation during positron emission tomography: a new method for studying connectivity of the human cerebral cortex. Neurosci 1997;17:3178 84. Paus T, Sipilä PK, Strafella P. Synchronization of neuronal activity in the human primary motor cortex by transcranial magnetic stimulation: an EEG study. J Neurophysiol 2001;86:1983 90. Polson MJR, Barker AT, Freeston IL. Stimulation of nerve trunks with timevarying magnetic fields. Med Biol Eng Comput 1982;20:243 4. Rumi DO, Gattaz WF, Rigonatti SP, ym. Transcranial magnetic stimulation accelerates the antidepressant effect of amitriptyline in severe depression: a double-blind placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2005;57:162 6. Ruohonen J, Ilmoniemi RJ. Focusing and targeting of magnetic brain stimulation using multiple coils. Med Biol Eng Comput 1998; 36:297 301. Speer AM, Willis MW, Herscovitch P, ym. Intensity-dependent regional cerebral blood flow during 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in healthy volunteers studied with H215O positron emission tomography: effects of primary motor cortex rtms. Biol Psychiatry 2003(a);54:818 25. Speer AM, Willis MW, Herscovitch P, ym. Intensity-dependent regional cerebral blood flow during 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in healthy volunteers studied with H215O positron emission tomography: II. Effects of prefrontal cortex rtms. Biol Psychiatry 2003(b);54:826 32. Thut G, Ives JR, Kampmann F, Pastor MA, Pascual-Leone A. A new device and protocol for combining TMS and online recordings of EEG and evoked potentials. J Neurosci Meth 2005;141:207 17. Turatto M, Sandrini M, Miniussi C. The role of the right dorsolateral prefrontal cortex in visual change awareness. NeuroReport 2004;15:2549 52. Virtanen J, Ruohonen J, Näätänen R, Ilmoniemi RJ. Instrumentation for the measurement of electric brain responses to transcranial magnetic stimulation. Med Biol Eng Comput 1999;37:322 6. Soile Komssi, FT, sairaalafyysikko soile.komssi@hus.fi HYKS, HUS-Röntgen PL 340, 00029 HUS ja HUSLAB, kliinisen neurofysiologian osasto PL 280, 00029 HUS Risto J. Ilmoniemi, TkT, professori Teknillinen korkeakoulu, lääketieteellisen tekniikan laboratorio PL 2200, 02015 TKK ja Nexstim Oy Elimäenkatu 22 B 00510 Helsinki 2508