(Gynekologisen) syövän hoito geeniterapialla Dosentti Anna Kanerva 22.10.2010 Cancer Gene Therapy Group Molecular Cancer Biology Program Helsingin yliopisto HUS Naistensairaala, Naistenklinikka
Cancer is not a beaten disease CANCER > 1/2 of people alive today will get cancer* 1/3 of us will die of cancer Few disseminated solid tumors can be cured with currently available treatments Novel treatments are needed! * Jemal CA Cancer J Clin 2005 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 2
Ihmisen molekyylibiologia ja virologia pähkinänkuoressa Useimmat normaalit ja patologiset tapahtumat ovat proteiinien kontrolloimia Geenit koodittavat proteiineja Geenit (n. 30 000) sijaitsevat ihmisen kaikkien solujen tumissa, mutta niiden ilmentyminen vaihtelee solusta toiseen Ekspressiokasetti : promoottori geeni polya signaali Geenien ilmentyminen proteiinien tuotto fenotyyppi ja funktio Virologia: Virukset eivät ole soluja, vaan ne käyttävät ihmisen soluja lisääntymiseensä Virukset lisääntyvät viemällä omia geenejään ihmisen soluihin ANNA KANERVA 22 Oct 2010 3
Syöpä on geenimutaatiotauti Geneettiset ja epigeneettiset muutokset onkogeeneissä ja/tai kasvunrajoitegeeneissä Karsinogeneesin moniaskelmainen luonne Normaali epiteeli Dysplasia Aikainen adenooma Myöhäinen adenooma Karsinooma Metastasointi Oleellisten geenien indentifiointi metastasointi, invaasio prognoosi, sytostaattiherkkyyys ANNA KANERVA 22 Oct 2010 4
Molekulaarisesti kohdennetut hoidot Monoklonaaliset vasta-aineet trastuzumab (Her2/neu/ErbB2) (Herceptin) Syöpärokotteet tai molekulaarinen immunoterapia muokataan syöpäsoluja niin että immuunijärjestelmä tunnistaisi ne muokataan immuunijärjestelmää tunnistamaan syöpäsoluja Pienmolekyylit (small molecular inhibitors) STI 571 (tyrosiinikinaasit) (Glivec) Geeniterapia ANNA KANERVA 22 Oct 2010 5
Bert Vogelstein: Cancer therapeutics after the cancer genome project (ASCO 2009) Sequencing of tumor genomes revealed hundreds of mutations in each (Wood Science 2007, Parsons Science 2008) Combination different in each tumor -> each tumor is an individual -> each tumor would require a different combination of inhibitors -> for long term efficacy, each patientt would have to be treated with hundreds of inhibitors All of these mutations seem to fall in 12 pathways (Jones Science 2008) -> Use pathway selective drugs (Vogelstein ASCO 2009) For example, p16/rb pathway selective oncolytic virus ANNA KANERVA 22 Oct 2010 6
Mitä geeniterapia on? Geenien hyödyntämistä hoidossa Yleensä vektori vie geenit kohteeseen Vaikka systeeminen pitoisuus matala, kuljettimien avulla saadaan korkea pitoisuus kohteeseen terapeuttinen ikkuna levenee Geeniterapiassa ei tavallisesti muokata solun omia geenejä, vaan soluihin siirretään hoitogeenejä Potilaan geneettiset ominaisuudet (=germline) tai jälkeläiset eivät muutu Hoitoteho välittyy geenituotteiden eli proteiinien välityksellä ANNA KANERVA 22 Oct 2010 7
Mihin geeniterapiaa käytetään? Monogeeniset taudit (mm. hemofilia) Syöpä Kardiovaskulaariset taudit DNA rokotteet Infektiosairaudet (HIV) Kuvantaminen (usein hoidon yhteydessä) Geenien leimaaminen (ei-hoidollinen, tutkimustarkoitus) Ei-medisiininen käyttö (mm. doping) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 8
How far is clinical gene therapy? Phase I: Safety and toxicity? Phase II: Any evidence of efficacy? Phase III: Proof of efficacy (randomization) N= 1579 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 9
Suomessa tehdyt syövän geeniterapia hoitokokeet 2 trialia Ad-p53:lla pään- ja kaulanalueen syöpiin Retrovirus-HSV-TK/GCV gliooman hoitoon Kuopio faasin I gliooma trial (adenovirus) Kuopio faasin IIb gliooma trial Kuopio angiogenesis trial, faasi II: Ad-VEGF (Docrates-klinikka, Hki: ei trial, vaan kokeellinen hoito) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 10
ANNA KANERVA 22 Oct 2010 11
Useissa syöpäkudoksissa on vähän adenovirusreseptoria Munasarjasyöpä Virtsarakonsyöpä Gliooma Melanooma SCCHN Rabdomyosarkooma Paksusuolensyöpä Rintasyöpä Munuaissyöpä Eturauhassyöpä Haimasyöpä ym ( vallitseva piirre?) Coxsackie-adenovirusreseptori, CAR Adheesiomolekyyli Kasvunrajoitegeeni Käänteinen korrelaatio kasvaimen aggressiivisuuden ja RAS/MAPK reitin yliaktiivisuuden kanssa ANNA KANERVA 22 Oct 2010 12
Transduktionaalinen kohdentaminen Kohdentamaton adenovirus Kohdennettu adenovirus Adenovirusreseptori Kasvainsolun pintaproteiini Normaali solu Korkea transduktio Matala transduktio Syöpäsolu Matala transduktio Korkea transduktio ANNA KANERVA 22 Oct 2010 13
Infektiivisyyden lisääminen: Serotyyppikimera Ad5 Ad5/3 OV-4 M1 CAR Ad3 reseptori = Ad5 reseptori, CAR = Ad3 reseptori Negatiivinen kontrolli Kanerva Clin Cancer Res 2002 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 14
Transkriptionaalinen kohdentaminen E1 E3 Pol Myöhäiset geenit L1-L5 E4 Promoottori HOITOGEENI Viruksen E1A promoottori korvattu kasvain/ kudosspesifisellä promoottorilla Hoitogeenin ilmentyminen vain soluissa, joissa promoottori on aktiivinen ANNA KANERVA 22 Oct 2010 15
Geeniterapian lähestymistapoja Kasvurajoitegeenin korvaaminen Molekulaarinen kemoterapia eli itsemurhageenit Antiangiogeeninen geeniterapia Immunoterapia Kasvutekijäreseptorien estäminen Viroterapia eli onkolyyttiset virukset ANNA KANERVA 22 Oct 2010 16
Mutatoituneen kasvurajoitegeenin korvaaminen p53 Promoter p53 gene pa Syöpäsolut p53 mutaatio Normaali solut terve p53 p53 geenin vieminen soluun ja sen ilmentyminen siellä johtavat apoptoosiin ja solukuolemaan Se lisää myös solujen herkkyyttä sytostaateille ja sädehoidolle Ei solukuolemaa ANNA KANERVA 22 Oct 2010 17
Mutatoituneen kasvurajoitegeenin korvaaminen (2) Randomisoitu faasin III koe: pään- ja kaulanalueen syöpä Ad-p53 ja sädehoito versus sädehoito yksin 64% versus 19% CR (N= 119, P<0.01) Gendicine myynnissä Kiinassa Yli 10 000 potilasta hoidettu (Peng, Hum Gene Ther 2005) Faasin I/II munasarjasyöpäkoe: Adp53 hoito oli hyvin siedetty ja geeninsiirto sekä biologinen aktiivisuus osoitettiin (Buller 02). 8/16 saavutti >50% CA125 tason laskun (Buller, Cancer Gene Ther 2002) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 18
Molekulaarinen kemoterapia Adenovirus joka koodittaa herpes simplex viruksen tymidiinikinaasi (TK) entsyymiä Myrkytön aihiolääke gansikloviiri TK Itsemurhageenin vieminen soluun mahdollistaa aihiolääkkeen muuttumisen syöpäsolulle toksiseksi metaboliitiksi Aktivoitu myrkky Bystander effect Solukuolema ANNA KANERVA 22 Oct 2010 19
Molekulaarinen kemoterapia (2) Kuopio glioomatrial Randomisoitu faasin IIb koe (N=36) Potilaat operoitiin ja randomisoitiin: 1. Seuranta (standardihoito) tai 2. Ad-HSV-TK injisoitiin resektiopetiin, gansikloviiri 14 vrk Sädehoito jos primääri gliooma Median survival 39.0 versus 70.6 viikkoa (P<0.0095) Ei toksisuutta Immonen Mol Ther 2004 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 20
Molekulaarinen kemoterapia (3) Munasarjasyöpä Faasin I kokeessa 14 potilasta hoidettiin vatsaontelon sisäisellä adenovirusinjektiolla (AdHSV-TK), minkä jälkeen gansikloviiriä annosteltiin kahden viikon ajan Annosta rajoittavaa toksisuutta ei ilmennyt Selviä vasteita ei nähty onnistuneesta geeninsiirrosta huolimatta (Alvarez Mol Ther 2000) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 21
Immunoterapia Kasvainkoepala IL-2 Potilaan solut maljalla Potilaan kasvainsoluja infektoidaan ex vivo adenovirusvektorilla, jossa on sytokiini hoitogeeninä. Solut palautetaan potilaan elimistöön, jolloin ne herättävät immuunivasteen kasvainta kohtaan. Solut takaisin potilaaseen Immuunivaste kasvainsoluja kohtaan ANNA KANERVA 22 Oct 2010 22
Immunoterapia (2) Munuaissyöpä Randomisoitu faasin III koe (N=558) Nefrektomia => kasvaimia inkuboitiin γ-ifn ja tokoferolin kanssa. Rokotus s.c. joka 4. viikko x 6 Ei sivuvaikutuksia Jocham D. et al. Lancet 2004 T3 tumors ANNA KANERVA 22 Oct 2010 23
Immunoterapia (3) Munasarjasyöpä Sytokiinin vieminen vektorilla kasvainsoluihin in situ kasvaimen immunologinen tunnistus Potilastapaus, jossa keuhkoihin metastasoitunutta munasarjasyöpää hoidettiin adenovirusvektorin kuljettamalla β interferonilla Keuhkopussiin annettu kertaluonteinen virusinjektio johti osittaiseen hoitovasteeseen (Sterman Nat Clin Pract Oncol 06) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 24
Cancer Gene Therapy is maturing as a treatment approach Safety has been good over 15 000 pts treated with both replication deficient and replication competent (oncolytic) viruses Recent randomized trials (N=5) have confirmed efficacy of even early generation approaches* No patients with metastatic cancer cured: much work remains TUMOR PENETRATION NEEDS IMPROVEMENT Replication competent oncolytic viruses Transcriptional tumor targeting (activation only in tumor) Transductional tumor targeting (gene delivery only to tumor) Armed oncolytic viruses * Immonen Mol Ther 2004, Li Clin Cancer Res 2007, Yu Curr Cancer Drug Targets 2007, Pan J Clin Oncol 2008, Ylä-Herttuala ESGCT 2008 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 25
Onkolyyttinen viroterapia Syöpäsolu Normaali solu Kasvainsolujen infektoituminen johtaa viruksen lisääntymiseen, siitä johtuvaan solujen hajoamiseen (onkolyysi) ja virusjälkeläisten vapautumiseen Nämä voivat edelleen infektoida ympäröiviä soluja ja penetroida syvemmälle kasvaimeen tai jopa veriteitse etäpesäkkeisiin ANNA KANERVA 22 Oct 2010 26
Short history of oncolytic viruses 1896: 1 st report of response to oncolytic virus ( influenza, Dock Am J Med Sci 1904) 1940s: 1 st systematic trials with oncolytic viruses ( Egypt 101, Hoster Cancer Res 1949) 1950s: Adenovirus used for treatment of cervical cancer patients (Smith Cancer 1956) Various serotypes, intratumoral, intravenous and intra arterial delivery Poorly characterized preparations: titers unknown Treatment with and without immune suppression Good safety, similar side effects to modern trials Frequent responses Approach was abandoned: relapses, advent of chemotherapeutics 1960s & 1970s: Rational development of oncolytic viruses in test animals, further trials (Asada Cancer 1974) 1991 & 1996: Utilization of molecular features for making viruses selective for tumor cells (Martuza Science 1991, Bischoff Science 1996) 2004: First phase III trial with oncolytic virus completed ( H101, Curr Cancer Drug Targets 2007) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 27
Kasvainsoluihin rajoittuva lisääntyminen: ONYX-015 E1B Kaksi inaktivoivaa mutaatiota E1B geenissä => 55kDa proteiini 55kDa proteiini sitoutuu ja inaktivoi solujen p53 proteiinin adenovirusreplikaation aikana ONYX-015 replikoituu p53-mutatoituneissa syöpäsoluissa ANNA KANERVA 22 Oct 2010 28
ONYX-015 (2) Pään- ja kaulanalueen syöpä Faasin II koe 14% PR tai CR Viruksen lisääntyminen havaittiin 64%:ssa kasvainbiopsioita, 0% normaalikudoksissa (Nemunaitis J Clin Oncol 2001) Faasin II koe, yhdessä sisplatiinin ja 5-FU:n kanssa 53% PR tai CR Viruksen lisääntyminen havaittiin 60%:ssa kasvainbiopsioista, mutta ei normaalikudoksissa Sisäiset kontrollileesiot jätettiin injisoimatta viruksella: responssi injisoiduissa leesioissa (Khuri Nature Med 2000) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 29
ONYX-015 (3) Munasarjasyöpä 16 potilasta faasin I kokeessa Lääke annosteltiin 5 päivän ajan vatsaonteloon 3 viikon välein maksimissaan 4 kertaa Yhdelle potilaalle tuli gradus 3 vatsakipu ja ripuli, mutta suurinta siedettyä annosta ei saavutettu Viruksen genomi pystyttiin havaitsemaan PCR:llä askitesnäytteissä Kuitenkin vain 4/16 potilaan tauti stabiloitui, eikä hoitovasteita todettu (Vasey J Clin Oncol 2002) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 30
H101 (Oncorine ) phase III trial in advanced head and neck cancer H101 ( dl1520=onyx-015 descibed earlier in the US) Randomized phase III trial (N=105) H101 + cisplatin + 5-FU vs. cisplatin + 5-FU CR+PR = 79% vs. 38%, P<0.0001 Mild tox: flu-like symptoms, injection site pain More than 800 patients now enrolled H101 approved in China (Yu Curr Cancer Drug Targets 2007) Phase 3 trials ongoing with Oncovex (HSV-GMCSF) and JX-594 (VV-GMCSF) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 31
Personalized oncolytic adenovirus treatments in the Advanced Therapy Access Program 210 patients since Nov 2007, 9 different viruses All had metastatic solid tumors progressing after routine treatments (chemo, radiation, etc) Written informed consent. Full GCP implemented. Side effects: gr 1-2 flu-like symptoms, fever, fatigue, pain SAE in < 5% (eg. pain, embolus, thrombosis, cholecystitis) No treatment related deaths so far (compare to chemo, surgery) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 32
Personalized oncolytic adenovirus treatments in the Advanced Therapy Access Program (2) Clinical benefit (CR, PR, SD): 61% overall Some patients have benefited for > 2 years (= length of follow-up) Additive/synergistic benefits from 2 nd - 17 th treatments Long term (>300 d) survival in 50% with best virus, best schedule CR = complete response = 100% response PR = partial response = 30% reduction in markers or the size of lesions MR = minor response = 12-29% reduction in markers or the size of lesions SD = stable disease = tumor or marker measurements not satisfying the criteria for response or progression. PD = progressive disease new metastatic lesions or growth of a previous lesion by 20% or more. ANNA KANERVA 22 Oct 2010 33
Inclusion and exclusion criteria Inclusion criteria Refractory solid tumor Failed treatments for which there is strong scientific evidence* Good performance status: WHO 0-2. (WHO 3-4 safe but less efficacy) Written informed consent Exclusion criteria confirmed brain met. or glioma organ transplant, HIV severe comorbidity Elevated serum bilirubin Serum AST or ALT > 3 x normal Thrombocytes < 75. * In most cases this means 1st line chemotherapy for metastatic disease, and in some cases several lines of chemotherapy (eg. breast, ovarian and colorectal cancer) In practice, the median number of prior chemo regimens is 4 > heavily pretreated ANNA KANERVA 22 Oct 2010 34
Personalization of oncolytic virus treatment Selection of virus (out of 9): existing preclinical data on capsids, promoters, arming, pretreatment efficacy prediction Dose: tumor burden, comorbidities Route: ultrasound guided, CT-guided, intravenous Virus sensitizers Seroswitching when intravenous efficacy sought ANNA KANERVA 22 Oct 2010 35
Treatments per cancer type ANNA KANERVA 22 Oct 2010 36
10E+8 Mechanisms of anti-tumor efficacy in pts 1. Killing of differentiated tumor cells 2. Killing of tumor initiating stem cells Eriksson Mol Ther 2007, Bauerschmitz Cancer Res 2008 6 5 4 3 2 CD8+ 0 17 41 48 3. Induction of cytotoxic T-cells against tumors 4. Induction of specific immunity against tumor epitope (survivin) vitiligo inflammation Cerullo Cancer Res 2010 Before After ANNA KANERVA 22 Oct 2010 37
Kudosten kantasolut SC EC Committed epithelial progenitor: solulla rajallinen elinkaari SC Merkitys: Self-renewal hyvin hidas jakautuminen Toimivan kudosmassan pysyminen vakiona (homeostaasi) koko elämän ajan muu EC inflam EC EC vask fibro EC EC SC EC Kypsä epiteeli on sekoitus erilaisia solupopulaatioita ANNA KANERVA 22 Oct 2010 38
Syövän kantasoluhypoteesi CSC CSC Ca Self-renewal: - hidas jakautuminen - solulla rajaton elinkaari Suurin osa nykyisistä hoidoista tuhoaa nopeasti jakautuvia soluja Syövän kantasolut (CSC) eivät välttämättä jakaudu hoitohetkellä P-glykoproteiini pumppaa lääkkeitä soluista ulos Committed tumor cell: - nopea jakautuminen - solulla rajallinen elinkaari Ca Ca inflam Ca Ca vask Ca Ca fibro Ca CSC Ca Kasvaimet koostuvat erilaisista solupopulaatioista Ca Ca muu Ca Ca ANNA KANERVA 22 Oct 2010 39
Onkolyyttinen adenovirus tuhoaa syövän kantasolut CD44 + CD24 - solupopulaatio rintasyöpäpotilaan pleuranesteestä = rintasyövän kantasoluja Eriksson Mol Ther 2007 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 40
Case: Systemic efficacy of Ad5/3-Cox2L-D24 in chemo refractory neuroblastoma Ad5/3-Cox2L-D24 replicates in cells overexpressing Cox2 and defective in the Rb/p16 pathway 6 yr old boy, WHO 1 Progressive disease in bone marrow, left kidney, lymph nodes Single oncolytic adenovirus treatment: i.v., intratumoral Gr 1 stomach pain, diarrhea, flu-like symptoms, liver enzymes 4 wk later: CR in bone marrow PR in primary tumor Previous treatments: Vincristine + cis/carboplatin + etoposide + cyclophosphamide Doxorubicin + etoposide + iphosphamide Intensive chemo and autologous stem cell transplant; Oral 13-cis-retinoic acid ANNA KANERVA 22 Oct 2010 41
Ad5/3-Cox2L-D24 in neuroblastoma A&B: CD56 staining (brown) for tumor cells in bone marrow C&D: Imaging of primary before and after treatment E: Increase in cytotoxic T-cells F: Increase in virus neutralizing antibodies G: Extended presence of virus in blood H: Cox2 expression in tumor (reason for selectivity and efficacy) 0 6540 500 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 42 Pesonen Acta Oncol 2010
Higher efficacy with a second round of treatment: role of immune response? Metastatic pancreatic ca, WHO 2 Prior gemcitabine and gemcitabine chemoradiation Second round of treatment with Ad5-D24-RGD produced response Pesonen in preparation ANNA KANERVA 22 Oct 2010 43
Ad5/3-D24-GMCSF = CGTG-102 Fiber chimerism for enhanced transduction of cancer cells Replication in cells mutant in Rb-p16 pathway Includes most human cancers GM-CSF can enhance antigen presentation and induce NK and cytotoxic CD8+ T-cells Expressed under the control of E3 NK NK CD8+ CD8+ CD8+ NK CD8+ NK CD8+ CGTG-102: 76% clinical benefit CD8+ CD8+ CD8+ NK NK in advanced cancer patients NK Ca Ca GM-CSF Ca Ca Ca DC Ca Ca Ca Ca Starts at 8h Expression coupled to virus replication Koski Mol Ther 2010 GM-CSF = personalized cancer vaccine ANNA KANERVA 22 Oct 2010 44
Transgene expression (RLU) Personalized therapy: pretreatment prediction of CGTG-102 efficacy 2.5E+07 2.0E+07 1.5E+07 1.0E+07 5.0E+06 0.0E+00 V136 Pleural effusion cells Ad5luc1 1.6E+05 K75 *** *** 1.4E+05 Ascites cells Ad5/3luc1 1.2E+05 1.0E+05 8.0E+04 6.0E+04 4.0E+04 2.0E+04 0.0E+00 Ad5luc1 Ad5/3luc1 Ad/3luc1 ***p<0.005 against Ad5luc1 Pre-treatments samples of malignant pleural effusion and ascites Luciferase expression of cells infected with 5000 vp/cell V136: SD in CT scan, liver metastasis disappeared K75: CR in ascites formation Koski Mol Ther 2010 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 45
Viability (%) Pre-treatment prediction of CGTG-102 efficacy: killing of pleural effusion cells 200 180 V136 250 M137 160 200 140 120 150 100 80 60 40 *** 100 50 *** 20 0 0 Uninfected cells Ad5luc1 Ad5/3-d24- GMCSF Uninfected cells Ad5luc1 Ad5/3-d24- GMCSF Pre-treatment samples of malignant pleural effusions Cells from sample infected with 100 vp/cell V136: SD in CT scan, liver metastasis disappeared M137: SD in CT scan, CR in pleural effusion formation Koski Mol Ther 2010 ***p<0.005 against uninfected cells ANNA KANERVA 22 Oct 2010 46
Mean SFC per million cells CD8+ cells x10e10/l Mean SFC per million cells Induction of anti-adenoviral and anti-tumoral immunity in CGTG-102 patients Increase of CD8+ T lymphocytes after treatment in 10/14 patients 1.60 1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 Pre-treatment After treatment N=10 Analysis of T cells specific for adenovirus and tumor epitopes with interferon gamma ELISPOT Koski Mol Ther 2010 ELISPOT- patient I80 (had vitiligo) 120 Adenovirus 100 80 60 40 20 0 0 35 Days (post-treatment) 60 Survivin 50 40 30 20 10 0 0 35 Days (post-treatment) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 47
Survival of patients treated with CGTG-102 All patients were chemo refractory and progressing at treatment Overall clinical benefit in imaging = 76% Criteria: death due to any cause Censoring: alive at last follow-up Median overall survival of chemotherapy resistant patients 30-115 days (eg. Vigano Palliat Med 2000, Llobera Eur J of Cancer 2000) Overall survival All treatments 50% survival = 157 days Survival at 300 days = 34% N= 144 Overall survival Serial treatment 50% survival = 320 days Survival at 300 days = 50% N= 23 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 48
Benefits of single injection of CGTG-102 Objective benefit in Computer Scans (RECIST 1.1): MR 17% SD 50% PD 33% Clinical benefit (imaging): 67% Other benefits: CR: ascites and pleural effusion CR: pleural effusion CR: non injected liver metastasis Overall biological activity (intent to treat population): 13/21= 62% Adverse events Monitored for 4 weeks No grade 4 5 events One grade 3 cholecystitis Mild to moderate flu like symptoms, fever, fatigue, injection site pain No elevation in cytokine levels Summary Anti-viral and anti-tumoral immunity key in efficacy CGTG-102 now being tested in clinical trial (Oncos Therapeutics) Clinical trials very expensive (3.5 mil for phase 1-2 with 40 pts) ANNA KANERVA 22 Oct 2010 49
Systemic efficacy of Ad5-D24-GMCSF: virus circulation & immune response 60 yr mesothelioma patient, asbestos exposure Prior treatment with cisplatin+pemetrexed WHO 1 Single intrapleural and i.v. injection More prominent reduction of non-injected tumor than injected tumor ANNA KANERVA 22 Oct 2010 50 Cerullo Cancer Res 2010
Complete response in OvCa pt with small disease burden Operation, adjuvant CEF x6, taxol+carbo x6, docetaxel, bevacizumab, topotecan, erlotinib, aromatase inhibitor Progressive disease, WHO 1 Single intraperitoneal treatment Complete response (CT, markers) for 9 mo (Cerullo Cancer Res 2010) Before After ANNA KANERVA 22 Oct 2010 51
Rapid response upon re-treatment with GM-CSF coding oncolytic adenovirus Peritoneally metastatic ovarian cancer since 2005 5 lines of chemo (paclitaxel-carbo, liposomal doxorubicine, gemcitabine+carbo, gemcitabine, topotecan) Progressive disease, WHO 1 52.5% tumor size reduction in 17 days after 2nd treatment 4 d before treatment 17 d after treatment Cerullo Cancer Res 2010 ANNA KANERVA 22 Oct 2010 52
Safety and efficacy in ovarian cancer Overall any benefit 14/22 (64%) Imaging CR 2/17 PR 1/17 MR 2/17 SD 4/17 PD->MR: 1/17 PD 7/17 Tumor markers PR 2/19 MR 4/19 SD 3/19 PD 10/19 14 May 2010 No. Safety Radiology Markers treatments 1 2 Gr 3? 1. PD, 2.MR PD 2 2 Gr. 1-2 AE only SD PD 3 8 Gr. 1-2 AE only CR 4 1 Gr. 1-2 AE only PD 5 2 Gr. 1-2 AE only MR MR 6 1 Gr. 1-2 AE only 7 2 Gr. 1-2 AE only PD MR 8 1 Gr.3 ileus PD 9 3 Gr. 1-2 AE only MR MR 10 1 Gr.3 diarrhea/ infection 11 2 Gr. 1-2 AE only PD 12 1 Gr. 1-2 AE only SD 13 2 Gr.3 ileus PR 14 1 Gr. 1-2 AE only PD PD 15 1 Gr. 1-2 AE only 16 3 Gr. 1-2 AE only SD MR 17 1 Gr. 1-2 AE only PD 18 4 Gr. 1-2 AE only PD PD 19 2 Gr. 1-2 AE only SD SD 20 3 Gr. 1-2 AE only PD PD 21 1 Gr. 1-2 AE only 22 6 Gr. 1-2 AE only PR PR 23 3 Gr. 1-2 AE only PD SD 24 3 Gr. 1-2 AE only CR 25 3 Gr. 1-2 AE only PD PD 26 3 Gr. 1-2 AE only SD PD 27 2 Gr. 1-2 AE only ANNA KANERVA 22 Oct 2010 53
Inflammation due to virus and/or GMCSF can falsely increase tumor markers and enlarge tumors Virus replication activates tumor cell metabolism 59 old man with esophageal cancer Prior chemo: oxaliplatin+capesitabine, oxaliplatin, docetaxel, irinotecanpaclitaxel, cyklo doxo cisplatin, oxali irino cetuximab, capecitabine Progressive disease,who 1 Intratumoral and i.v. virus injection Necrosis ANNA KANERVA 22 Oct 2010 54
Ydinasiat (1) Geeniterapian turvallisuus syövän hoidossa on ollut erinomainen Mm. pään ja kaulan syövässä sekä glioomassa hoidoista on jo osoitettu hyötyä; gynekologisissa syövissä näyttöä ei vielä ole Tehokas geeninsiirto tarpeeksi suureen osaan syöpäsoluista on rajoittanut hoitojen tehoa vektorien kohdentaminen saattaa parantaa tuloksia Edistyneissä kasvainmassoissa virusten leviäminen voi estyä fysikaalisten esteiden vuoksi lisääntymiskykyiset ja erityisesti kasvainsoluihin kohdennetut onkolyyttiset virukset ovat houkuttelevia ANNA KANERVA 22 Oct 2010 55
Ydinasiat (2) Lisätehoa voidaan saada lisäämällä onkolyyttiseen virukseen hoitogeeni Geeniterapia poikkeaa perinteisistä hoitomuodoista sekä vaikutusmekanismiltaan että sivuvaikutuksiltaan additiivinen tai synergistinen teho voi olla saavutettavissa ilman ristiresistenssiä tai haittojen lisääntymistä Koska edenneitten kasvaimien parantaminen on vaikeaa, ensimmäiset rutiinihoidot tulevat luultavasti olemaan yhdistelmähoitoja sytostaattien ja/tai sädehoidon kanssa Ensimmäiset geeniterapialääkkeet ovat jo saaneet myyntiluvan Kiinassa ANNA KANERVA 22 Oct 2010 56