Syöpäpotilailla tavallisin anemia on normokrominen

Katsaus Anemia ja sädehoito Heikki Minn, Merja Korpela, Antti Ojala, Eero Kumpulainen ja Tapani Lahtinen Kudosten hapensaannilla on keskeinen vaikutus ulkoisen sädehoidon tehoon. Jo yli kolmekymmentä vuotta sitten havaittiin pienen hemoglobiinipitoisuuden ennustavan huonoa vastetta sädehoitoon, mutta vasta viime vuosikymmenen aikana on alettu ymmärtää anemian olevan pikemminkin ilmentymä kasvaimen aiheuttamasta aineenvaihdunnallisesta epätasapainosta kuin syöpäpotilaan huonosta yleiskunnosta. Erityisesti syövissä, joissa sädehoidolla on keskeinen vaikutus paikallisen hallinnan saavuttamiseen, kannattaa anemian korjaamista harkita. Viimeaikaiset kliiniset hoitotutkimukset ovat viitanneet siihen, että hemoglobiinipitoisuuden palauttaminen normaaliksi parantaa sädetyksellä hoidettavan syövän paikallista hallintaa ja jopa eloon jäämistä. Lievä tai kohtalainen anemia on yleistä sädehoitoon lähetetyillä potilailla. Lähitulevaisuudessa on tarkennettava, millaisilla hemoglobiinipitoisuuksilla anemian korjaaminen parantaa sädehoidon tehoa ja millainen taso olisi syytä säilyttää hoidon aikana. Syöpäpotilailla tavallisin anemia on normokrominen ja normosyyttinen, ja se muistuttaa kliiniseltä kuvaltaan kroonisissa sairauksissa kuten nivelreumassa ja uremiassa esiintyvää anemiaa (Ludwig ja Fritz 1998). Syöpään liittyvää kroonista anemiaa esiintyy myös ilman luuytimen infiltraatiota, ja muita tunnuspiirteitä ovat punasolujen lyhentynyt elinikä ja rautavarastojen häiriintynyt hyväksikäyttö. Myös punasolujen erilaistumista stimuloivan ja munuaisissa syntyvän erytropoietiinin (EPO) tuotanto on vähentynyt. Taustalla voi olla sädetai lääkehoidon aiheuttama luuytimen hypoplasia tai eräiden solunsalpaajien kuten sisplatiinin aiheuttama munuaistoksisuudesta johtuva EPOn tuotantohäiriö. Usein anemia kuitenkin liittyy aineenvaihdunnan yleiseen muutokseen, jonka saa aikaan perustaudin aiheuttama sytokiini- ja immuunijärjestelmän aktivoituminen ja jota ravitsemushäiriö mahdollisesti pahentaa. Erotusdiagnostisesti kyseeseen tulevat mikrosyyttinen ja hypokrominen vuotoanemia sekä solunsalpaajahoitoon taikka B 12 -vitamiinin tai foolihapon puutteeseen liittyvä megaloblastinen anemia, jotka on yleensä helppo tunnistaa jo verenkuvan ominaispiirteiden avulla. Kroonisella anemialla on syvällisiä vaikutuksia sekä syöpäpotilaan jokapäiväiseen elämään että annettavien hoitojen toteutukseen. Anemian on todettu huonontavan vastetta sekä solunsalpaajaettä sädehoitoon (Dicato ym. 2000, Dunst 2000). Tässä katsauksessa pohditaan anemian vaikutusta sädehoidon tehoon erityisesti kudosten hapensaannin kannalta ja annetaan suuntaviivoja hoitostrategioihin tuoreimpien kliinisten hoitotutkimusten pohjalta. Anemian vaikutus syövän paikallishoitojen tehoon Hapen merkitys sädehoitovasteen kannalta oivallettiin puoli vuosisataa sitten, ja tämä loi pohjan tutkimuksille, joissa selvitettiin hemoglobiinin (Hb) pitoisuuden vaikutusta kasvaimen ja normaalikudosten hapensaantiin. Gullino ym. (1967) havaitsivat pienen Hb-pitoisuuden vähentävän rottaan siirretyn kokeellisen kasvaimen hapenkulutusta. Samalta vuosikym- Duodecim 2002;118:681 8 681

meneltä ovat peräisin ensimmäiset kliiniset tutkimukset, jotka osoittivat pienen Hb-arvon ennustavan huonoa vastetta sädehoitoon kohdunkaulan (Evans ja Bergsjö 1965) ja kurkunpään (Taskinen 1969) syövässä. Nämä pioneerityöt olivat luonteeltaan retrospektiivisiä, mutta aineistot käsittivät vähintään 1000 potilasta ja matalan Hb:n vaikutus eloonjäämiseen oli molemmissa tilastollisesti merkitsevä. Kohdun kaulan ja pään ja kaulan alueen syöpien lisäksi sama ilmiö on myöhemmin osoitettu keuhko- ja virtsarakkosyövässä, ja ilmiötä on alettu kutsua sädehoitokirjallisuudessa hemoglobiinivaikutukseksi. Tuoreimmassa aihepiirin katsauksessa (Grau ja Overgaard 1998) on esitetty 39 tutkimusta, joiden aineistoihin kuului yhteensä 14 482 potilasta. Hb:n vaikutus sädehoidon tulokseen todettiin kaikissa näissä tutkimuksissa edellä mainituissa kasvainryhmissä, kun vastemuuttujina käytettiin paikallista hallintaa, kasvaimen kliinistä pienenemistä tai eloon jäämistä. Samassa katsauksessa mainittiin 12 yhteensä 2 790 potilasta käsittävää tutkimusta, joissa yhteyttä ei havaittu. Pienen Hb-pitoisuuden voidaan ajatella heijastavan huonoa yleiskuntoa ja pienentyneen elonjäämisosuuden johtuvan siten anemiaan liittyvistä muista sairauksista, aliravitsemuksesta ja elämäntavoista. Asiaa on selvitelty yksityiskohtaisesti monimuuttuja-analyyseissa. Yhdysvaltalaisen RTOG:n (Radiation Therapy Oncology Group) prospektiivisessa tutkimuksessa analysoitiin erikseen 451 potilasta, jotka saivat sädehoitoa paikallisesti edenneen pään ja kaulan alueen syövän takia ja joiden Hb-arvo oli mitattu ennen hoidon aloitusta tai ensimmäisen sädehoitoviikon aikana (Lee ym. 1998). Anemia osoittautui itsenäiseksi ennustetekijäksi sekä paikallisen hallinnan että eloon jäämisen suhteen, kun Hb-pitoisuus analysoitiin sekä jatkuvana että dikotomisena muuttujana. Potilaiden yleiskuntoa oli arvioitu Karnofskyn suorituskykyluokituksen perusteella, eivätkä Hb-arvot eronneet merkitsevästi toisistaan missään kuntoisuusluokissa välillä 50 100 (100 merkitsee täyttä subjektiivista oireettomuutta). Kanadalaisessa tutkimuksessa 735 potilaalla oli paikallinen luokan T1 T2N0 kurkunpääsyöpä (Warde ym. 1998) ja kaikille annettiin definitiivinen sädehoito. Tällaisten syöpien taipumus lähettää alueellisia ja kauemmas syntyviä etäpesäkkeitä on tunnetusti vähäinen, ja seurannassa kurkunpään ulkopuolisia uusiutumia todettiinkin vain 35 potilaalla (5 %). Hb-pitoisuuden mediaaniarvo oli sama kaikissa taudin paikallisen levinneisyyden suhteen erilaisissa alaryhmissä, mutta siitä huolimatta Hb osoittautui riippumattomaksi ennustetekijäksi: arvo 120 g/l lisäsi paikallisen uusimisriskin 1,8-kertaiseksi verrattuna niihin potilaisiin, joiden lähtöarvo oli 150 g/l. Jos pitoisuus oli 100 g/l, uusimisriski oli 2,6- kertainen pitoisuuteen 150 g/l verrattuna. Merkittävä on myös havainto, jonka mukaan anemia oli positiivisten leikkausmarginaalien lisäksi ainoa itsenäinen ennustetekijä paikallisen uusiutumisen suhteen kirurgisesti hoidetussa kurkunpään syövässä, kun tutkimuksen 258 potilasta oli jaettu ryhmiin kasvaimen koon mukaan (Lutterbach ja Guttenberger 2000). Valtaosa kasvaimista (85 %) edusti luokkia T1 ja T2, eikä yhdelläkään potilaista ollut etäpesäkkeitä. Potilaan yleiskunto ja ravitsemustila eivät olleet tämän tutkimuksen mukaan ennustetekijöitä. Tutkimus viittaa siihen, että anemia liittyy syövän pahanlaatuiseen ilmiasuun, sillä hapen kuljetuksen paikallisilla olosuhteilla tuskin on ratkaisevaa merkitystä näiden pienten kasvaimien kirurgisessa hoidossa. Voidaan ajatella, että pahanlaatuinen ilmiasu on syöpäsolujen adaptaatiota vallitsevaan matalaan happiosapaineeseen ja tiettyjä mutaatioita suosivan valintaprosessin seurauksena syntyy yleisesti hoitoa vastustavia kasvaimia (Dunst 2000) (kuva 1). Hoitoresistenssin yksi ilmentymä on hypoksiaan liittyvä p53-proteiinin toimintahäiriö, joka estää apoptoottisen solukuoleman (Graeber ym. 1996). Muita keskeisiä resistenssimekanismeja ovat solunjakautumisen häiriöt sekä angiogeneesin induktio ja siitä johtuva invaasion ja metastasointikyvyn lisääntyminen (Endrich ja Vaupel 1998). Pienen hemoglobiinipitoisuuden ja kudoshypoksian yhteys Hypoksinen valintapaine näyttää luovan kliinisesti pahanlaatuisia ilmiasuja muissakin syövis- 682 H. Minn ym.

Anemia Hypoksia Pahanlaatuinen transformaatio Geneettinen epävakaus Pahanlaatuinen ilmiasu Angiogeneesin induktio Säderesistenssi Invaasio ja metastasointi Syövän eteneminen Kuva 1. Anemian ja kasvaimen hypoksian liittyminen syövän etenemiseen. Hypoksian aikaansaamaa valintapainetta ja säderesistenssiä voi esiintyä myös ilman anemiaa, sillä kasvainsolujen hapensaanti saattaa olla rajoittunutta normaalista hemoglobiinipitoisuudesta huolimatta. sä, joissa kirurgian merkitys on keskeinen, kuten rintasyövässä (Chia ym. 2001). Kasvainhypoksian yleisyys ja itsenäinen ennusteellinen merkitys on johtanut pohtimaan uudelleen sen yhteyttä syöpäpotilailla yleiseen krooniseen anemiaan. Kasvainsolut aktivoivat useiden sytokiinien kuten tuumorinekroositekijä alfan, interleukiini 1:n ja interferonien tuotantoa, ja ne voivat itse erittää myös huonosti tunnettuja, anemiaa aiheuttavia tekijöitä (Ludwig ja Fritz 1998). Vaikka Hb:n merkitys kudosten hapensaannille on keskeinen, voi paikallista hypoksiaa esiintyä myös syöpäpotilailla, joiden Hbpitoisuudet ovat normaalit (Brizel ym. 1999). Toisaalta anemia ei välttämättä ole merkki parantavan hoidon ulottumattomissa olevasta taudista (Grau ja Overgaard 1998). Kasvainhypoksiaan vaikuttavat Hb:n ohella myös muut tekijät, kuten paikalliset ja ajalliset erot verenvirtauksessa, veren hiilimonoksidin ja punasolujen 2,3-difosfoglyseraatin (2,3-DPG) pitoisuus, angiogeneesin luonne ja voimakkuus sekä kasvaimen mikroympäristö (Endrich ja Vaupel 1998). Eläintutkimukset viittaavat siihen, että kasvaimet voivat adaptoitua pieneen Hb-pitoisuuteen punasolujen 2,3-DPG:n lisääntyneen tuotannon avulla ja näin tuumorisoluille ihanteellinen happiosapaine säilyy (Hirst ja Wood 1991). Koska kliininen tieto asiasta on suhteellisen niukkaa, on kuitenkin luonnollista otaksua, että kasvainhypoksiaa esiintyy useammin aneemisella potilaalla kuin niillä syöpäpotilailla, joiden Hb-pitoisuus on normaali. Anemian esiintyminen ennen sädehoitoa Lievä tai kohtalainen anemia on yllättävän yleistä sädehoitoon lähetetyillä potilailla. Kanadalaisessa monikeskustutkimuksessa kohdun kaulan syövän takia sädehoitoon lähetetyistä potilaista 34 %:lla hoitoa edeltävä Hb-arvo oli enintään 120 g/l ja 11 %:lla enintään 100 g/l (Grogan ym. 1999). Tanskalaisessa pään ja kaulan alueen syövän hoitoa käsittelevässä DAHAN- CA 5 -tutkimuksessa varsin suuren lähtöarvon (miehillä 143 g/l, naisilla 128 g/l) alitti 41 % potilaista (Overgaard ym. 1998). Ryhdyttäessä solunsalpaajalääkityksen jälkeen konsolidaatiosädehoitoon jopa puolet esimerkiksi Hodgkinin tautia ja non-hodgkin-lymfoomaa sairastavista on aneemisia (Coiffier 2000). Solunsalpaajien ja sädehoidon samanaikaisen käytön eli kemosädehoidon yleistyessä useiden kiinteiden kasvaimien Anemia ja sädehoito 683

hoidossa on odotettavissa, että solunsalpaajien käytöstä johtuvaa anemiaa todetaan aiempaa useammin sädehoitoon tulevilla potilailla. Tällainen ennuste perustuu anemiaa aiheuttavan sisplatiinin keskeiseen rooliin esimerkiksi kohdunkaulan syövän (Keys ym. 1999) sekä pään ja kaulan alueen syövän kemosädehoidossa (Pignon ym. 2000). Suomen onkologiayhdistys ry:n alainen sädehoitoryhmä teki keväällä 1999 selvityksen, jossa neljän yliopistosairaalan (Oulu, Turku, Kuopio ja Tampere) sädehoitoyksiköt rekisteröivät Hb-arvon neljän viikon seurantajakson aikana kaikilta sädehoitoon tulleilta syöpäpotilailta. Potilaita osallistui selvitykseen yhteensä 358. Tiedot heidän sukupuoli- ja ikäjakaumastaan sekä hoidon tavoitteesta on esitetty taulukossa 1. Solunsalpaajia oli ilmoitettu annetun aiemmin 86 potilaalle (24 %). Sädehoidon tavoitteessa ei esiintynyt merkittäviä eroja sairaaloiden välillä satunnaisesti valituilla seurantajaksoilla, joskin Oulussa oli palliatiiviseen hoitoon tulleita suhteellisesti enemmän (59 %) kuin Turussa, Kuopiossa ja Tampereella (36 42 %). Kuvassa 2 on esitetty anemian ja hoidon tavoitteen jakautuminen tautiryhmittäin, ja siitä käy ilmi, että anemiaa on todettu yleisesti etenkin virtsateiden, keuhkon ja eturauhasen syövissä, joissa kaikissa myös palliatiivisten hoitojen osuus oli suuri. Taulukossa 2 on ilmoitettu aneemisten potilaiden osuudet kaikista sädehoitoon tulleista käyttäen raja-arvoina pitoisuuksia 120 g/l, 100 g/l ja 80 g/l erottamatta sukupuolten välisiä eroja viitearvoissa. Ennen sädehoitoa punasoluja annettiin 8 %:lle potilaista, mikä vastaa aika tarkkaan niiden potilaiden osuutta, joiden Hbpitoisuus oli 100 g/l tai pienempi. Sädehoidon aikana mahdollisesti tehtyjä siirtoja ei rekisteröity. Aneemisten potilaiden osuudet ovat aineistossamme hieman pienemmät kuin Harrisonin ym. (2001) yhdysvaltalaisessa potilasaineistossa, jossa 41 % sädehoitoon tulleista todettiin aneemisiksi (Hb-arvo alle 120 g/l). Punasolusiirtojen käyttö ennen kuratiivista sädehoitoa Sädehoidon aikana käytettävät parempaan happeutumiseen tähtäävät menetelmät ovat viime vuosina alkaneet herättää uudestaan mielenkiintoa, kun positiivista näyttöä aktiivisten toimenpiteiden kannattavuudesta on ilmaantunut (Overgaard ja Horsman 1996). Yksinkertainen toimenpide kudosten hapensaannin lisäämiseksi on tupakoinnin lopettamisen ohella anemian korjaaminen punasoluja antamalla. Toistaiseksi ei ole kuitenkaan yksimielisyyttä siitä, miten ja kenelle punasoluja tulisi siirtää. Potilas on saattanut adaptoitua pieneen Hb-pitoisuuteen, ja verensiirron aiheuttamat immunologiset vaikutukset voivat olla epäedullisia syövän hoidon kannalta. Käytännössä verensiirto on toteutettu hoitavan yksikön sisäisten ohjeiden perusteella, ja nämä ohjeet ovat saattaneet poiketa toisistaan huomattavastikin eri sairaaloissa (Grogan ym. 1999). Toistaiseksi on tehty vain yksi prospektiivinen satunnaistettu tutkimus, jossa anemian korjaaminen verensiirrolla ennen sädehoitoa on ollut vastemuuttujana (Bush 1986). Sen aineistoon kuului 132 kohdunkaulan syöpää sairastavaa. Osalle potilaista tehtiin tarvittaessa puna- Taulukko 1. Onkologiayhdistyksen sädehoitoryhmän selvitykseen osallistuneet potilaat. Sairaala Potilaita Ikä (v) Potilasmäärät hoidon tavoitteen 1 mukaan Yht. N/M Mediaani Vaihteluväli K (%) P (%) E (%) KYS 74 41/33 66 35 91 41 (55) 30 (41) 3 (4) OYS 77 42/35 60 28 92 31 (40) 45 (59) 1 (1) TAYS 120 65/55 63 5 94 65 (54) 51 (42) 4 (4) TYKS 87 53/34 63 23 82 56 (64) 31 (36) Yhteensä 358 201/157 63 5 94 193 (54) 157 (44) 8 (2) 1 K = parantava, P = oireita lievittävä, E = ei tiedossa 684 H. Minn ym.

Taulukko 2. Anemian esiintyvyys yliopistosairaalaan sädehoitoon tulleilla syöpäpotilailla neljän viikon seurantajakson aikana keväällä 1999. Kuhunkin pitoisuusryhmään sisältyvät myös pienempien pitoisuuksien ryhmiin kuuluvat potilaat. Hemoglobiinipitoisuus (g/l) Potilaita, joiden pitoisuus alle Verensiirto ennen sädehoitoa 1 Sairaala Potilaita Mediaani Vaihteluväli 80 g/l (%) 100 g/l (%) 120 g/l (%) n % KYS 74 122 72 158 1 (1) 9 (12) 28 (38) 10 / 72 14 OYS 77 126 88 161 0 (0) 2 (3) 23 (30) 5 / 75 7 TAYS 120 127 74 156 1 (1) 7 (6) 37 (31) 9 / 111 8 TYKS 87 130 80 170 0 (0) 3 (3) 26 (30) 3 / 7 4 Yhteensä 358 127 72 170 2 (1) 21 (6) 114 (32) 27 / 335 8 1 Niiden potilaiden lukumäärä, joista oli saatu tieto verensiirron antamisesta tai antamatta jättämisestä ennen sädehoitoa solusiirtoja niin, että Hb-pitoisuus suureni arvoon 135 g/l ennen sädehoitoa. Verrokkiryhmässä verensiirto tehtiin vain niille, joiden Hbarvo oli alle 100 g/l. Niillä verrokeilla, jotka eivät saaneet verensiirtoa, esiintyi paikallisia uusiutumia merkitsevästi enemmän kuin muilla potilailla. Muissa tutkimuksissa punasolusiirron merkitys on ollut vain viitteellinen tai todennäköinen potilasmäärän pienuuden (Overgaard ym. 1998) tai tutkimusasetelman (Grogan ym. 1999) vuoksi. Tanskalaisessa DAHANCA 5 -tutkimuksessa (Overgaard ym. 1998) ne nielun ja äänihuulten yläpuolista syöpää sairastavat potilaat, joiden Hb-pitoisuus oli ennen sädehoitoa alle kynnysarvon (ks. ed.), satunnaistettiin joko saamaan punasoluja tai kuulumaan verrokkiryhmään. Jostain syystä vain 35 % siirron saaneista saavutti tavoitteena olleen Hb-arvon, eikä eroja syövän paikallisessa hallinnassa syntynyt verrokkiryhmään nähden. Tarkoitus on jatkaa asian selvittelyä meneillään olevassa DAHAN- CA 7 tutkimuksessa. Groganin ym. (1999) Kanadassa tehdyn retrospektiivisen analyysin aineistona oli 605 kohdunkaulan syöpää sairastavaa potilasta seitsemästä tutkimuskeskuksesta vuosilta 1989, 1990 ja 1992. Monimuuttujaanalyysi osoitti, että niillä potilailla, joiden Hbpitoisuus pysyi sädehoidon aikana joko itsestään tai verensiirtojen avulla arvossa 120 g/l, % 100 80 60 40 20 0 Rinta (97) Keuhkot (46) Maha-suolikanava (28) Eturauhanen (40) Gynekologiset (20) Virtsatiet (19) Hematologiset (33) Hemoglobiinipitoisuus alle 120 g/l Palliatiivinen sädehoito Kuva 2. Aneemisten (hemoglobiinipitoisuus alle 120 g/l) ja palliatiivista sädehoitoa saaneiden osuus kaikista sädehoitoon lähetetyistä syöpäpotilaista tautiryhmittäin. Kuratiivista sädehoitoa saaneista 25 % oli aneemisia. Palliatiivisessa ryhmässä osuus oli 52 %. Pylväiden yläpuolella potilaiden lukumäärät. Seurantajakson aikana vähälukuisina esiintyneet syövät on jätetty pois. Anemia ja sädehoito 685

On tärkeätä pyrkiä säilyttämään riittävän suuri hemoglobiinipitoisuus (>120 g/l) kuratiivisen sädehoidon aikana. pui kunkin sairaalan sisäisistä periaatteista, ja vaikka artikkelissa suositellaan Hb-pitoisuuden säilyttämistä sädehoidon aikana ainakin arvossa 120 g/l tarvittaessa verensiirron avulla, on täsmällisten päätelmien teossa oltava varovainen, koska analyysissa yhdistettiin erilaisia hoitokäytäntöjä. Erytropoietiinin käyttö Rekombinantti ihmisen erytropoietiini (rhepo) on varteenotettava vaihtoehto kroonisen munuaisperäisen anemian hoidossa. Se soveltuu myös syöpäpotilaan kroonisen anemian hoitoon, jos EPOn endogeeninen tuotanto on vähentynyt. Teoreettisia etuja verensiirtoon nähden ovat siirtoreaktioiden, infektioiden ja immunosuppressiivisen vaikutuksen välttäminen sekä pitkäaikaisen käytön mukavuus toistettuihin verensiirtoihin verrattuna. rhepon on havaittu lisäävän angiogeneesiä, millä voi olla syövän hoidon kannalta sekä edullisia että epäedullisia vaikutuksia (Ribatti ym. 1999). Melko kalliin ihonalaisina ruiskeina annettavan rhepon käyttö onkologiassa on ollut toistaiseksi suhteellisen vähäistä. Positiivisina vaikutuksina on todettu uupumuksen vähenemistä ja elämänlaadun paranemista esiintyi vähemmän paikallisia uusiutumia ja kauemmas syntyneitä etäpesäkkeitä kuin niillä, joiden Hb-pitoisuuden annettiin pienentyä tai jotka eivät saavuttaneet tavoitearvoa. Viiden vuoden eloonjäämisosuus oli merkitsevästi pienempi Hb-pitoisuuden ryhmässä ja kaikkein huonoin potilailla, joiden pitoisuus oli suuri ennen sädehoitoa mutta pieneni alle arvon 120 g/l hoidon aikana. Punasolusiirron antaminen riipsekä kiinteitä että hematologisia syöpiä sairastavilla, jos Hb-pitoisuus on voitu pitää rhepon avulla arvossa 120 g/l (Dicato ym. 2000). Hyvälle rhepo-vasteelle ei tunneta käyttökelpoista prediktiivistä testiä, joka sopisi kiinteitä kasvaimia poteville (Demetri 2001). Hiljattain on rhe- POn rinnalle ilmaantunut kaksi muuta EPO-johdosta, joiden käytöstä sädehoidon yhteydessä ei vielä ole kokemuksia. rhepoa on annettu menestyksellisesti solunsalpaajia saaneille potilaille, ja hiljattain on osoitettu, että se voi suurentaa Hb-pitoisuutta myös sädehoidon aikana. Pilottitutkimuksissa annettiin rhepoa viikoittain 450 1000 IU/kg ja Hbarvon suurenema vaihteli vastaavana ajankohtana välillä 4 7 g/l. Verrokkien arvot pysyivät muuttumattomina (Lavey ja Dempsey 1993, Sweeney ym. 1998, Henke ym. 1999). Potilaat saivat tukihoitona suun kautta tai suoneen rautaa, jonka on havaittu edistävän rhepon stimuloimaa Hb-pitoisuuden suurenemista. Raudan hyödyllisyydestä rhepo-vasteen takaajana ei kuitenkaan olla yksimielisiä (Lavey ja Dempsey 1993, Glaser ym. 2001). Lääkkeen haittavaikutukset olivat näissä tutkimuksissa vähäisiä. Merkittävin oli syvän laskimotukoksen ilmaantuminen neljälle viidestätoista (27 %) kohdunkaulan syöpää sairastavasta (Dusenbery ym. 1994), mutta yksikään suuontelon ja suunielun syöpää sairastaneista 51 potilaasta ei saanut tätä komplikaatiota (Glaser ym. 2001). Parhaillaan selvitetään, missä tilanteissa rhepon käytöstä on selvästi hyötyä sädehoidon aikana. Kyseeseen tulevat kasvaimet, joiden yhteydessä anemia ja hypoksia ovat yleisiä ja joissa sädehoidon merkitys paikallisen hallinnan saavuttamisessa on keskeinen, esimerkkinä pään ja kaulan alueen ja kohdunkaulan syövät. Glaserin ym. (2001) itävaltalaisessa retrospektiivisessa aineistossa vuosilta 1989 98 pään ja kaulan alueen syöpää poteville annettiin preoperatiivista kemosädehoitoa. Toukokuusta 1996 lähtien kaikille aneemisille potilaille (Hb-arvo alle 125 g/l) aloitettiin rhepo-hoito annoksin 450 IU/kg viikossa ilman rautalisäystä. Potilailla, joiden Hb-arvo oli ennen hoitoa alle 145 g/l ja jotka eivät saanet rhepoa, histopatologinen vaste, paikallinen hallinta ja eloonjäämisosuus 686 H. Minn ym.

olivat merkitsevästi huonommat kuin niillä, joiden Hb-pitoisuus oli vähintään 145 g/l. Sädehoidon aikana rhepoa saaneessa ryhmässä Hbarvo suureni enemmän kuin ei-aneemisten ryhmässä ja paikallinen hallinta ja eloonjäämisosuus olivat yhtä hyvät. Tutkijat päättelivät, että rhepo pystyi täysin kumoamaan pienen Hbpitoisuuden epäsuotuisan vaikutuksen ennusteeseen (Glaser ym. 2001). Tutkimuksen arvoa heikentää satunnaistamisen puute. Kreikkalaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa rhepo lisäsi paikallista hallintaa useassa lantion alueen kasvaintyypissä (Antonadou ym. 1998), mutta tästä kuten muistakaan satunnaistetuista tutkimuksista ei ole vielä saatavilla lopullista julkaisua. Näin ollen rhepon vaikutusta sädehoidon paikalliseen hallintaan ja eloon jäämiseen on vielä pidettävä avoimena kysymyksenä, vaikka alustavat tulokset ovatkin hyvin lupaavia. Päätelmät Anemia on kiistatta sädehoidon tehoa heikentävä tekijä, jonka korjaamisella voidaan parantaa hoitovastetta. Suomen onkologiayhdistyksen sädehoitoryhmän selvityksen mukaan lähes kolmasosalla parantavaan tai oireita lievittävään sädehoitoon lähetetyistä potilaista Hb-pitoisuus oli alle 120 g/l, joten anemia on keskeinen ongelma myös meillä. Äskettäiset hoitotutkimukset viittaavat siihen, että jo varsin pieni, subkliinisenä pidettävä Hb-arvon pienenemä voi vaikuttaa epäedullisesti sädehoitovasteeseen (Warde ym. 1998), ja pitoisuuden pitäminen mahdollisimman lähellä normaalia sädehoidon aikana on kenties merkittävämpi ennustetekijä kuin hoitoa edeltävä arvo (Grogan ym. 1999, Glaser ym. 2001). Tämä viittaa siihen, että anemian korjaus voidaan jättää sädehoidon antavan lääkärin tehtäväksi, sillä kudosten hyvä hapensaanti juuri hoitojakson aikana on keskeistä jaksotetun sädehoidon aikaansaamasta reoksigenaatiosta huolimatta. Otaksumme, että veren käsittely ennen sädehoitoa ja sen aikana happeutumisen parantamiseksi esimerkiksi verensiirroin tai EPOlla on hyödyllistä valikoiduissa tapauksissa. Tavoiteltavista Hb-pitoisuuksista ja niistä potilasryhmistä, joihin toimenpiteet on syytä kohdistaa optimaalisen hoitokäytännön luomiseksi, kaivataan näyttöön perustuvaa tietoa. Kirjallisuutta Antonadou D, Cardamakis E, Sarris G, Tzigounis V, Throuvalas V. Effect of the administration of recombinant human erythropoietin in patients with pelvic malignancies during radiotherapy. Radiother Oncol 1998; S48 (abstrakti). Brizel DM, Dodge RK, Clough RW, Dewhirst MW. Oxygenation of head and neck cancer: changes during radiotherapy and impact on treatment outcome. Radiother Oncol 1999;53:113 7. Bush RS. The significance of anemia in clinical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12:2047 50. Chia SK, Wykoff CC, Watson PH, ym. Prognostic significance of a novel hypoxia-regulated marker, carbonic anhydrase IX, in invasive breast carcinoma. J Clin Oncol 2001;19:3660 8. Coiffier B. The impact and management of anaemia in haematological malignancies. Med Oncol 2000;17 Suppl 1:S2 10. Dicato M, Duhem C, Berchem G, Ries F. Clinical benefit from erythropoietin. Curr Opin Oncol 2000;12:297 302. Demetri GD. Anaemia and its functional consequences in cancer patients: current challenges in management and prospects for improving therapy. Br J Cancer 2001;84 Suppl 1:31 7. Dunst J. Hemoglobin level and anemia in radiation oncology: prognostic impact and therapeutic implications. Semin Oncol 2000;27 Suppl 4:4 8. Dusenbery KE, McGuire WA, Holt PJ, ym. Erythropoietin increases hemoglobin during radiation therapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:1079 84. Endrich B, Vaupel P. The role of microcirculation in the treatment of malignant tumors: facts and fiction. Kirjassa: Molls M, Vaupel P, toim. Blood perfusion and microenvironment of human tumors. 1. painos. Berliini: Springer, 1998, s.19 39. Evans JC, Bergsjö P. The influence of anemia on the results of radiotherapy in carcinoma of the cervix. Radiology 1965;84:709 17. Glaser CM, Millesi W, Kornek GW, ym. Impact of hemoglobin level and use of recombinant erythropoietin on efficacy of preoperative chemoradiation therapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:705 15. Graeber TG, Osmanian C, Jacks T, ym. Hypoxia mediated selection of cells with diminished apoptotic potential in solid tumors. Nature 1996;379:88 91. Grau C, Overgaard J. Significance of hemoglobin concentration for treatment outcome. Kirjassa: Molls M, Vaupel P, toim. Blood perfusion and microenvironment of human tumors. 1. painos. Berliini: Springer, 1998, s. 101 12. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, ym. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer 1999;86:1528 36. Gullino PM, Grantham FH, Courtney AH. Utilization of oxygen by transplanted tumors in vivo. Cancer Res 1967;27:1020 30. Harrison L, Shasha D, Shiaova L, White C, Ramdeen B, Portenoy R. Prevalence of anemia in cancer patients undergoing radiation therapy. Semin Oncol 2001;28 Suppl 8:54 9. Henke M, Guttenberger R, Barke A, Pajonk F, Pötter R, Frommhold H. Erythropoietin for patients undergoing radiotherapy: a pilot study. Radiother Oncol 1999;50:185 90. Hirst DG, Wood PJ. Could manipulation of the binding affinity of haemoglobin for oxygen be used clinically to sensitize tumours to radiation? Radiother Oncol 1991;20 Suppl:53 7. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, ym. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999;340:1154 61. Lavey RS, Dempsey WH. Erythropoietin increases hemoglobin in cancer patients during radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:1147 52. Anemia ja sädehoito 687

Lee WR, Berkey B, Marcial V, ym. Anemia is associated with decreased survival and increased locoregional failure in patients with locally advanced head and neck carcinoma: a secondary analysis of RTOG 85-27. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:1069 75. Ludwig H, Fritz E. Anemia in cancer patients. Semin Oncol 1998;25:2 6. Lutterbach J, Guttenberger R. Anemia is associated with decreased local control of surgically treated squamous cell carcinomas of the glottic larynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1345 50. Overgaard J, Horsman MR. Modification of hypoxia-induced radioresistance in tumors by the use of oxygen and sensitizers. Sem Radiat Oncol 1996;6:10 21. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, ym. A randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) Protocol 5 85. Radiother Oncol 1998;46:135 46. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355:949 55. Ribatti D, Presta M, Vacca A, ym. Human erythropoietin induces a proangiogenic phenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo. Blood 1999;93:2627 36. Sweeney PJ, Nicolae D, Ignacio L, ym. Effect of subcutaneous recombinant human erythropoietin in cancer patients receiving radiotherapy: final report of a randomized, open-labelled, phase II trial. Br J Cancer 1998;77:1996-2002. Taskinen PJ. Radiotherapy and TNM classification of cancer of the larynx. Väitöskirja. Acta Radiol Suppl 287 (Helsinki), 1969. Warde P, O Sullivan B, Bristow RG, ym. T1/T2 glottic cancer managed by external beam radiotherapy: the influence of pretreatment hemoglobin on local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41:347 53. HEIKKI MINN, dosentti, erikoislääkäri heikki.minn@utu.fi TYKS:n PET-keskus PL 52, 20521 Turku MERJA KORPELA, LT, erikoislääkäri OYS:n syöpätautien klinikka PL 22, 90221 Oulu ANTTI OJALA, dosentti, osastonylilääkäri TAYS:n syöpätautien klinikka 36280 Pikonlinna EERO KUMPULAINEN, LL, erikoislääkäri TAPANI LAHTINEN, dosentti, apulaisylifyysikko KYS:n syöpätautien klinikka PL 1777, 70211 Kuopio 688 H. Minn ym.