Katsaus Tom Pettersson, Tom Törnroth ja Peter Maury Amyloidoosit muodostavat heterogeenisen tautiryhmän, jota luonnehtii eri kudosten ja elinten solunulkoiseen tilaan kertynyt säikeinen, proteiinipitoinen, kongonpunalla värjäytyvä materiaali, joka on polarisoidussa valossa vihertävästi kaksoistaittava. Suomalaisilla tavattavia systeemisiä amyloiditauteja ovat tulehduksellisiin sairauksiin liittyvä AA-amyloidoosi, plasmasoludyskrasioiden yhteydessä esiintyvä AL-amyloidoosi, dialyysihoitoon liittyvä Aβ 2 M-amyloidoosi ja perinnöllinen AGel-amyloidoosi. Amyloidoosin diagnoosi perustuu kliiniseen epäilyyn, amyloidikertymien osoittamiseen kudoskoepalasta ja amyloidin immunohistokemialliseen tyypitykseen. Ensimmäisenä diagnostisena toimenpiteenä systeemistä amyloidoosia epäiltäessä voidaan suositella vatsan ihonalaiskudoksen rasva-aspiraatiota. Amyloidin määrän ja kudosjakautuman selvittämiseksi on kehitetty skintigrafinen menetelmä, joka perustuu radioaktiivisella isotoopilla merkityn amyloidi-pkomponentin hakeutumiseen seerumista amyloidikertymiin. Amyloidoosien hoidossa pyritään vähentämään fibrillejä muodostavan prekursoriproteiinin tuotantoa sekä lievittämään kliinisiä oireita erilaisilla tukitoimenpiteillä. Nivelreuman ja muiden tulehduksellisten reumatautien entistä tehokkaampi lääkehoito vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta AA-amyloidoosiin. Monimuotoisen AL-amyloidoosin varhainen tunnistaminen on muuttunut yhä tärkeämmäksi, sillä veren kantasoluilla tuettu intensiivinen solunsalpaajahoito näyttää parantavan ainakin tiettyjen potilaiden ennustetta. Amyloidoosilla tarkoitetaan tilaa, jossa kudoksiin kertyy kongonpunalla värjäytyviä ja polarisoidussa valossa vihertäviltä näyttäviä proteiinisäikeitä. Säikeillä on ominainen tertiaarinen molekyylirakenne, ns. beetakonformaatio. Tämä rakenne on erittäin stabiili, ja siihen perustuu myös amyloidifibrillien huonoliukoisuus ja huomattava resistenssi proteolyysille. Beetakonformaation perusteella amyloiditaudeista käytetään myös nimitystä beetafibrilloosit. Amyloidoosi ei ole yhtenäinen tauti vaan ryhmä eri tautitiloja, jotka eroavat toisistaan amyloidifibrillien proteiinikoostumuksen, patogeneesin sekä kliinisen kuvan ja kulun perusteella (Falk ym. 1997, Gillmore ym. 1997, Husby 1998). Amyloidikertymät saattavat olla paikallisia tai esiintyä useassa eri kudoksessa muodostaen systeemisen amyloidoosin. Systeemisessä muodossa todetaan yleensä kiertävä amyloidiprekursoriproteiini, joka sellaisenaan tai useimmiten osittaisen proteolyyttisen degradaation jälkeen saostuu kudoksiin beetafibrilleinä. Tässä katsauksessa keskitytään systeemisten amyloidoosien diagnostiikkaan ja hoitoon ja käsitellään lyhyesti myös yleisiä näkökohtia. Serebraaliset amyloiditaudit, kuten Alzheimerin tauti ja spongiformiset enkefalopatiat, jäävät katsauksen ulkopuolelle. Luokitus ja nimistö Amyloidoosit on totunnaisesti jaoteltu primaariseen, sekundaariseen ja perinnölliseen muotoon, mutta lisääntynyt tieto amyloidifibrillien proteiinikoostumuksesta ja eri amyloiditautien etiologiasta ja patogeneesistä on johtanut uuteen tarkempaan luokitukseen, joka pe- Duodecim 1999; 115: 1201 11 1201
Taulukko 1. Amyloidoosien luokitus ja nimistö. Prekursoriproteiini Amyloidiproteiini Proteiinivariantti Kliininen korrelaatio Seerumin amyloidi AA Reaktiivinen, sekundaarinen infektio- ja tulehdustau- A-proteiini (SAA) teihin, joihinkin syöpäsairauksiin sekä välimerenkuumeeseen liittyvä systeeminen amyloidoosi Immunoglobuliinin AL Idiopaattinen, primaari, systeeminen tai paikallinen kevytketju κ tai λ kevytketjuamyloidoosi Myeloomaan ja makroglobulinemiaan liittyvä kevytketjuamyloidoosi Immunoglobuliinin AH Systeeminen tai paikallinen raskasketjuamyloidoosi raskasketju γ Transtyretiini ATTR Yli 60 TTR-mutaatiota, Autosomissa vallitsevasti periytyviä amyloidipolyneuro- (prealbumiini) esim. Met30 patiaoireyhtymiä, FAP 4 I, II TTR tai Ile122 Seniili, systeeminen amyloidoosi Apolipoproteiini Al AApoAl Arg26 Amyloidipolyneuropatia, FAPIII (Iowa) Gelsoliini AGel Asn187, Tyr 187 Suomalaistyyppinen (Asn187), vallitsevasti periytyvä, systeeminen amyloidoosi, FAPIV Lysotsyymi ALys Thr56, His67 Perinnöllinen systeeminen amyloidoosi, Ostertag Fibrinogeeni AFib Leu 554, Val 526 Renaalinen amyloidoosi, perinnöllinen β 2 -mikroglobuliini Αβ 2 M Dialyysihoitoon liittyvä systeeminen amyloidoosi Amyloidi-β-prekursori- Aβ Useita mutaatioita 1 Alzheimerin tauti, Downin oireyhtymä, perinnöllinen proteiini, AβPP Gln693 amyloidi aivoangiopatia Prioniproteiini APrP PrP Sc2 Spongioformiset enkefalopatiat PrP c PrP CJD3 Kystatiini C ACys Gln68 Perinnöllinen amyloidiaivoangiopatia, islantilainen (Pro)kalsitoniini ACal Medullaarinen kilpirauhaskarsinooma Saarekeamyloidi- AIAPP Insulinooma, tyypin 2 diabetes polypeptidi Eteispeptidi AANF Sydämen eteiseen kertynyt amyloidi Prolaktiini APro Prolaktinooma Insuliini AIns Hoitoperäinen 1 Aminohapposubstituutio voi sijaita amyloidisekvenssin ulkopuolella 2 Sc = skrapi 3 CJD = Creutzfeldt Jakobin tauti 4 FAP = familiaalinen amyloidipolyneuropatia rustuu amyloidiproteiinin rakenteeseen (taulukko 1). Luokitus perustuu amyloidifibrillityyppiin (esim. AL = amyloid light chain, AA = amyloid A protein, AGel = amyloid gelsolin), amyloidiprekursoriproteiinin luonteeseen ja mahdollisiin proteiinivarianteihin sekä kliiniseen korrelaatioon (Westermark 1997). Esiintyvyys AA-amyloidoosi esiintyy pitkäaikaisten tulehduksellisten sairauksien, infektiotautien ja eräiden syöpien yhteydessä. Suomessa kuten muuallakin länsimaissa tulehdukselliset reumasairaudet ovat AA-amyloidoosin tavallisin syy. Noin 5 % nivelreumapotilaista on sairastunut AAamyloidoosiin, ja sitä ennen reumasairaus on yleensä kestänyt 10 15 vuotta (Wegelius ym. 1980). Lastenreumasta saadut kokemukset viittaavat siihen, että tulehduksellisen sairauden tehokas lääkehoito voi vähentää amyloidoosin aiheuttamaa kuolleisuutta (Savolainen ja Isomäki 1993). AL-amyloidoosia pidetään Suomessa AAamyloidoosia selvästi harvinaisempana tautina. Yhdysvaltojen Minnesotan osavaltiossa sen vuo- 1202 T. Pettersson ym.
sittaiseksi ilmaantuvuudeksi on raportoitu noin 1/100 000 (Kyle ym. 1992). Potilaiden keski-ikä diagnoosin aikaan on 60 v, ja miehet sairastuvat kaksi kertaa useammin kuin naiset. Kaikista myeloomapotilaista noin 15 %:lla AL-amyloidoosi komplisoi taudinkuvaa. Sen esiintyvyys on pienempi lymfoomissa, Waldenströmin makroglobulinemiassa ja hyvänlaatuisissa monoklonaalisissa gammopatioissa. Kuitenkin hyvänlaatuisten gammopatioiden yleisyyden takia noin 80 % AL-amyloidoositapauksista kuuluu tähän ryhmään. Aβ 2 M-amyloidoosi on munuaisten kroonisen vajaatoiminnnan komplikaatio, ja sitä tavataan pitkäaikaisessa dialyysihoidossa olevilla potilailla. Eräiden tutkimusten mukaan kudosten amyloididepositioita löytyy valtaosalta yli seitsemän vuotta dialyysihoidossa olevista potilaista (Kay 1997). Noin 25 %:lla iäkkäistä henkilöistä esiintyy kliinisesti yleensä merkityksettömiä, tavallisimmin normaalista transtyretiinistä koostuvia systeemisiä amyloididepositioita, jotka aiheuttavat joskus sydämen vajaatoimintaa. Perinnölliset amyloidoosit ovat harvinaisia. AGel-amyloidoosi (suomalainen amyloidoosi eli Meretojan tauti) on tähän mennessä diagnosoitu noin 400 suomalaisella, joista suurin osa on kotoisin Etelä-Hämeestä ja Kymenlaaksosta (Meretoja 1969, ks. Kiuru, 1998). Yksittäisiä AGel-amyloidoosisukuja on kuvattu myös mm. Hollannissa, Tanskassa, Yhdysvalloissa ja Japanissa. Perinnöllisistä amyloidooseista yleismaailmallisesti tavallisin mutta Suomessa todennäköisesti hyvin harvinainen on mm. Pohjois- Ruotsissa ja Portugalissa esiintyvä ATTR-amyloidoosi. Patogeneesi Amyloidoosin patogeneesi on monimutkainen tapahtumaketju, joka on erilainen eri amyloiditaudeissa mutta jonka lopputuloksena on liukoisesta prekursorimolekyylistä syntynyt, huonosti liukeneva, beetakonfiguraation omaava ja kudoksiin saostuva amyloidifibrilli (kuva 1). Silloin kun amyloidiprekursori on verenkierrossa Kuva 1. Elektronimikroskooppinen kuva munuaiskeräsen kapillaariseinämästä näyttää neulamaisia amyloidisäikeitä (nuoli) paksuuntuneessa tyvikalvossa. x 16 000. 1203
esiintyvä proteiini, on seurauksena yleensä systeeminen amyloidoosi, jossa beetafibrillisaostumia esiintyy useassa eri kudoksessa. Eräitä amyloidoosin syntyyn vaikuttavia tekijöitä on esitetty taulukossa 2. Seuraavassa esitetään tyyppiesimerkkeinä lyhyesti AA-, AL- ja AGel-amyloidoosien patogeneettisiä piirteitä. AA-amyloidoosi. Tulehduksen yhteydessä vapautuu sytokiineja, joista mm. interleukiinit 6 ja 1 sekä tuumorinekroositekijä alfa indusoivat maksan akuutin vaiheen proteiinin eli seerumin amyloidi A:n (SAA:n) synteesiä. Jatkuvan ylituotannon seurauksena elimistön kyky poistaa SAA:ta ylittyy ja SAA:n amyloidogeeninen pilkkoutumistuote amyloidi A (AA) polymerisoituu kudoksissa amyloidisäikeiksi. Nivelreumapotilaiden munuaisamyloidoosin eteneminen korreloi pitkällä aikavälillä suurentuneisiin SAA:n pitoisuuksiin. Mikäli SAA:n pitoisuus saadaan pysymään pienenä voi amyloidoosin eteneminen estyä ja munuaistoiminta jopa ruveta korjautumaan (Falck ym. 1983). On kuitenkin huomattava, että vain osalle nivelreumapotilaista, joilla esiintyy pitkäaikaisestikin suurentuneita SAA:n pitoisuuksia, kehittyy AA-amyloidoosi. On ilmeistä, että amyloidiprekursorin lisääntyneen tuotannon ja häiriintyneen hajoamisen lisäksi on olemassa muita amyloidin synnyn kannalta tärkeitä tekijöitä (Yakar ym. 1995). Nämä tekijät tunnetaan kuitenkin huonosti. Mielenkiinto tässä suhteessa on kohdistunut mm. SAA:n ja amyloidikertymissä esiintyvän amyloidi-p-komponentin polymorfismiin sekä eräiden antiproteaasien genotyyppeihin. AL-amyloidoosi liittyy plasmasoludyskrasiaan, jossa monoklonaaliset plasmasolut tuottavat joko κ- tai λ-tyyppistä immunoglobuliinikomponenttia, jolla on amyloidogeenisia ominaisuuksia. AL-amyloidi muodostuu joko polymerisoituneesta intaktista monoklonaalisesta kevytketjusta tai useimmiten sen aminoterminaalisesta fragmentista ja sisältää vaihtelevan (V) osan. AL-amyloidoosipotilailla λ-klonaalisuus on kolme kertaa yleisempää kuin κ-klonaalisuus, kun taas myeloomapotilailla jälkimmäistä esiintyy kaksi kertaa useammin. Alaryhmät λ VI ja κ I on todettu erityisen amyloidogeenisiksi. Kevytketjujen amyloidogeenista potentiaalia on Taulukko 2. Amyloidoosin syntyyn vaikuttavia tekijöitä. Prekursoriproteiinin ylituotanto Muuttuneen prekursoriproteiinin tuotanto Prekursoriproteiinin häiriytynyt degradaatio Geneettiset tekijät Aika tutkittu paljon, mutta ei ole pystytty varmasti selvittämään, mitkä ovat ne rakenteelliset ja muut tekijät, jotka tekevät kevytketjusta fibrillogeenisen ja kongofiilisen. AGel-amyloidoosi. Suomalainen amyloidoosi on tautiperintöömme kuuluva, autosomissa vallitsevasti periytyvä systeemisairaus (Meretoja 1969, ks. Kiuru 1998). Kromosomissa 9 sijaitsevan gelsoliinigeenin pistemutaatiolla guaniini 654adeniini on suora patogeneettinen merkitys amyloidisäikeiden syntymisessä: aminohapposubstituutio Asp187Asn johtaa konformaatiomuutoksen kautta uuden proteolyyttisen kohdan muodostumiseen gelsoliinimolekyyliin. Proteolyysin kautta vapautuneet gelsoliinifragmentit polymerisoituvat amyloidifibrilleiksi niiden suuren fibrillogeenisen potentiaalin takia (Maury ym. 1997). Kliiniset ilmentymät AA-amyloidoosi ilmenee yleensä munuaisoirein (taulukko 3). Tavallisin ilmentymä on proteinuria, joka taudin edetessä johtaa nefroottiseen oireyhtymään. Vähitellen kehittyy munuaisten vajaatoiminta, joka toisinaan on AA-amyloidoosin ainoa ilmentymä. Hematuria ja kohonnut verenpaine ovat harvinaisia. Ruoansulatuskanavan amyloidoosi aiheuttaa ensisijaisesti suolen motilitettihäiriöitä, jotka ilmenevät ripulina tai ummetuksena, mutta myös imeytymishäiriöitä, puhkeamia, verenvuotoja ja tukkeumia on kuvattu. Noin 10 %:lla AA-amyloidoosipotilaista on ensioireena hepatomegalia tai splenomegalia tai molemmat. Vain maksan massiivinen amyloidi-infiltraatio aiheuttaa maksan vajaatoimintaa. Pernan amyloidoosi voi vähitellen johtaa hyposplenismiin. Lisämunuaisten amyloidi-infiltraatio saattaa johtaa hypoadrenalismiin, ja amyloidi-infiltraatio voi suurentaa 1204 T. Pettersson ym.
Taulukko 3. Systeemisten amyloidoosien keskeiset kliiniset ilmentymät, hoidon pääasiallinen tavoite ja esimerkki hoitotoimenpiteistä. Sairaus Kliiniset ilmentymät Hoidon tavoite Hoitotoimenpide 1 AA-amyloidoosi Proteinuria, munuaisten vajaatoiminta Akuutin vaiheen reaktion Nivelreuman immunosuppressio Enteropatia suppressio Maksan tai pernan suureneminen AL-amyloidoosi Kardiomyopatia Monoklonaalisten kevyt- Plasmasoludyskrasian lääkehoito Proteinuria, munuaisten vajaatoiminta ketjujen tuotannon Enteropatia suppressio Maksan tai pernan suureneminen Perifeerinen ja autonominen neuropatia Rannekanavaoireyhtymä Makroglossia Periorbitaalinen purppura Artropatia Aβ 2 M-amyloidoosi Hartiakipu Plasman β 2 -mikroglobuliinin Munuaisensiirto Rannekanavaoireyhtymä pitoisuuden vähentäminen»high-flux»-dialyysikalvojen Luukystat käyttäminen Destruktiivinen spondylartropatia AGel-amyloidoosi Silmän sarveiskalvon verkkomainen Oireiden lievittäminen ja Silmä- ja plastiikkakirurgiset degeneraatio komplikaatioiden hoito toimenpiteet Kraniaalinen neuropatia ATTR-amyloidoosi Perifeerinen ja autonominen neuropatia Poikkeavan proteiinin Maksansiirto Kardiomyopatia lähteen eliminaatio 1 Amyloidoosin aiheuttamassa vaikeassa elinvauriossa tulee kyseeseen transplantaatio, kuten munuiasensiirto AA-amyloidoosipotilaalle ja valikoiduissa tapauksissa sydämensiirto AL-amyloidoosipotilaalle. kilpirauhasta, mutta seurauksena on vain harvoin hypotyreoosi. Sydämen vajaatoimintaa ja neuropatiaa kehittyy huomattavan harvoin. AL-amyloidoosin kliininen kuva on paljon vaihtelevampi kuin AA-amyloidoosin, mikä todennäköisesti kuvastaa immunoglobuliinien kevytketjujen valtavaa heterogeenisuutta (Kyle ja Gertz 1995) (taulukko 3). Lähes kaikkien elinten paitsi keskushermoston AL-amyloidikertymiä on kuvattu. Usein taudin alkuoireina ovat väsymys, heikotus ja painon lasku. Diagnoosi tehdään yleensä vasta siinä vaiheessa, kun potilaalla on kliinisesti ilmeinen elinvaurio. Tavallisimmat elinspesifiset alkuoireet johtuvat munuaisten tai sydämen tai molempien amyloidiinfiltraatiosta. AL-amyloidoosin renaaliset ja gastrointestinaaliset ilmentymät eivät eroa AAamyloidoosissa esiintyvistä. Myös AL-amyloidoosi voi aiheuttaa maksan ja pernan suurenemista sekä endokriinisten elinten vajaatoimintaa. AL-amyloidoosi alkaa sydänoirein noin kolmasosalla potilaista. Kyseessä on restriktiivinen kardiomyopatia, joka ilmenee kliinisesti useimmiten sydämen oikean puolen vajaatoimintana. Stenokardiaa saattaa esiintyä. Tyypillisesti todetaan matala-amplitudinen EKG ja anteriorisissa rintakytkennöissä QS-kompleksi. Rytmihäiriöt, kuten eteisvärinä, supraventrikulaariset takykardiat, kammioperäiset lisälyönnit ja johtumishäiriöt, ovat tavallisia. Sydämen kaikututkimuksessa todetaan konsentrisesti paksuuntuneet, voimakaskaikuiset kammioiden seinämät (»granular sparkling»), kammioiden poikkeava diastolinen toiminta ja taudin edetessä myös heikentynyt systolinen toiminta. Noin viidesosalla AL-amyloidoosipotilaista on perifeerinen sensorimotorinen neuropatia, joka voi olla huomattavan kivulias. Autonominen neuropatia ja varsinkin ortostaattinen hypotensio on toisinaan vaikeasti invalidisoiva. Rannekanavaoireyhtymä (yleensä molemminpuolinen) on tavallinen ilmentymä, ja se saattaa ilmaantua useita vuosia aikaisemmin kuin muut AL-amyloidoosin oireet. Iho-oireisiin kuuluvat papulat, kyhmyt ja plakit sekä purppura, tyypillisesti silmien ympärillä. Makroglossia, joka esiintyy noin 10 %:lla potilaista, on AL-amyloidoosille lähes patognomoninen ilmentymä. Sen seurauksena voi olla hengitysobstruktio ja uniapnea. Harvinainen mutta tyypillinen amyloidi- 1205
artropatia ilmenee nivelten jäykkyytenä ja olkanivelten seudun turvotuksena (shoulder-pad sign). AL-amyloidoosipotilailla on kuvattu harvinaisena verenvuototaipumus, joka johtuu hyytymistekijä X:n hankinnaisesta puutteesta. Keuhkoissa AL-amyloidikertymiä esiintyy usein, mutta ne antavat harvoin oireita. Harvinaisina AL-amyloidoosin ilmentyminä on kuvattu käheyttä, katkokävelyä, leuan klaudikaatiota, leuanalussylkirauhasten turvotusta, kynsimuutoksia, kaljuutta ja pseudohypertrofiana ilmenevää amyloidimyopatiaa. Aβ 2 M-amyloidoosissa amyloidikertymiä tavataan erityisesti nivelissä, ja niitä ympäröivissä kudoksissa ja luissa, mutta myös systeemistä amyloididepositiota on kuvattu (Kay 1997). Tavallisimmat kliiniset ilmentymät ovat rannekanavaoireyhtymä, hartioiden, lonkkien ja polvien kipu sekä luukystat, jotka voivat altistaa patologisille murtumille. On myös kuvattu destruktiivista spondylartropatiaa, jonka vaikeimpiin muotoihin voi liittyä neurologisia oireita. Perinnölliset amyloidoosit. AGel-amyloidoosin oireet alkavat yleensä kolmannen tai neljännen vuosikymmenen aikana, ja tauti ilmenee silmän sarveiskalvon verkkomaisena rappeutumana, kraniaalisena neuropatiana sekä erilaisina iho-, munuais- ja sydänoireina. ATTR-amyloidoosi ilmenee etenevänä perifeerisenä ja autonomisena neuropatiana, ja siihen liittyy usein ruoansulatuskanava- ja sydänoireita mutta harvoin munuaisoireita. Sydämen johtumisradan häiriöt ovat tavallisia; yleensä ne esiintyvät ilman sydämen vajaatoimintaa. restriktiivinen kardiomyopatia, gastrointestinaaliset oireet, maksan suurentuminen, perifeerinen tai autonominen neuropatia, rannekanavaoireyhtymä sekä ihomuutokset, mm. periorbitaalinen purppura. Tutkimusten kulku systeemistä amyloidoosia epäiltäessä on esitetty kuvassa 2. Ensimmäiseksi toimenpiteeksi AA-, AL- tai perinnöllistä amyloidoosia epäiltäessä voidaan suositella helppoa ja riskitöntä ihonalaiskudoksen rasva-aspiraatiota (Westermark ja Stenkvist 1973). Näyte otetaan vatsan ihonalaisesta rasvakudoksesta ohutneula-aspiraatiolla ja ilman puudutusta. Tähän suositellaan 10 tai 20 ml:n ruiskua ja 0.9 x 38 mm:n neulaa. Ruiskunpitimen käyttö helpottaa aspiraatiota huomattavasti. Näytteen edustavuuden kannalta on tärkeää, että se sisältää paljain silmin nähtäviä rasvakudosfragmentteja eikä vain ohutta rasvakelmua. Rasva-aspiraatti, jonka ei saisi olla kovin verinen, on levitettävä täysin puhtaalle objektilasille käyttäen apuna toista puhdasta objektilasia. Suuret ja paksut rasvafragmentit on litistettävä kunnolla, jotta ne eivät keräisi ilmakuplia peitelasin alle tai olisi läpinäkymättömiä mikroskoopissa. Käsineitä ei suositella käytettäväksi, koska niistä voi irrota kaksoistaittavia partikkeleita. Lasit on toimitettava laboratorioon suljetussa kuljetuslaatikossa suojassa pölyltä ja lialta. EPÄILY AMYLOIDOOSISTA Diagnostiikka Amyloidoosin diagnoosi varmistetaan osoittamalla amyloidikertymät kudoskoepalasta kongonpunavärjäyksellä. Diagnoosin edellytyksenä luonnollisesti on, että amyloidoosia osataan epäillä kliinisten oireiden tai löydösten perusteella. Epäilyyn voivat johtaa krooniset tulehdukset, monoklonaaliset gammopatiat, dialyysihoito sekä sukulaisten amyloidoosi. Selittämättömiä kliinisiä ilmentymiä, joiden tulisi herättää epäily amyloidoosista, ovat painon lasku, väsymys, proteinuria, munuaisten vajaatoiminta, Rasvakudoksen aspiraatio + Tarvittaessa amyloidoosin tyypitystä varten rektumbiopsia tai invasiivisempi elinkohtainen biopsia Vioittuneen elimen biopsia ja amyloidoosin tyypitys Epäily vahvistunut kliinisin perustein Kuva 2. Tutkimusten kulku systeemistä amyloidoosia epäiltäessä. Vatsan ihonalaiskudoksen rasva-aspiraatio on käyttökelpoinen seulontamenetelmä, mutta kongonpunavärjäyksen negatiivinen tulos ei sulje pois amyloidoosia. Kliinisen kuvan mukaan voidaan edetä myös suoraan vioittuneen elimen biopsiaan. 1206 T. Pettersson ym.
Ihonalaiskudoksen rasva-aspiraatit sopivat hyvin systeemisen amyloidoosin seulontaan mutta eivät normaalisti mahdollista sarjaleikkeiden valmistamista amyloidin tyypitystä varten. Menetelmän diagnostiseksi herkkyydeksi on AA-amyloidoosissa todettu 82 % (Klemi ym. 1987) ja AL-amyloidoosissa 72 90 % (Duston ym. 1987, Gertz ym. 1988). Myös perinnöllisissä amyloidooseissa ihonalaiskudoksen rasvaaspiraatiota pidetään käyttökelpoisena diagnostisena menetelmänä, mutta Aβ 2 M-amyloidoosin seulonnassa sen diagnostinen herkkyys ei ole riittävä. On aina huomioitava, ettei edustavastakaan rasva-aspiraatista saatu negatiivinen vastaus sulje pois amyloidoosia. Rektumbiopsianäyte, jonka tulee sisältää submukoosan verisuonia, on varsin edustava kudosmateriaali systeemisiä amyloidooseja diagnosoitaessa ja sallii myös niiden tyypityksen. Amyloidoosin diagnosoimiseen soveltuvat hyvin myös harvemmin käytetyt pernan ohutneulaaspiraatti (Pasternack 1974), ikenen, mahalaukun ja ohutsuolen kudosnäytteet sekä luuydinaspiraatti tai -biopsianäyte. Suora tie amyloidoosin diagnosoimiseen ja tyypittämiseen on näytepalan ottaminen itse vioittuneesta elimestä (munuainen, sydän, maksa, hermokudos, iho). Jos kyseessä on esimerkiksi munuaisten tai maksan amyloidoosi, voidaan lisäksi määrittää amyloidikertymien sijainti ja laajuus ja siten myös hoitomahdollisuudet ja ennuste. Histologinen diagnoosi ja tyypitys (kuva 3). Amyloidin tunnistamiseen on suositeltu monenlaisia histologisia värjäyksiä, mutta diagnoosin kultainen standardi on edelleen kongonpunavärjäys (Puchtler ym. 1962). Värjäystuloksen tulkinnassa on oltava kriittinen: vain kongonpunalla värjäytyvä ja polarisoidussa valossa vihertävästi kaksoistaittava aine täyttää amyloidin kriteerit. Värjäyksen heikkoutena on minimaalisten tai kalpeasti värjäytyvien amyloidikerty- A B C D Kuva 3. A) Runsaita kongonpunalla värjäytyviä amyloidikertymiä munuaiskeräsessä ja verisuonten seinämissä. B) Kertymät ovat vihertävästi kaksoistaittavia polarisoidussa valossa. C) ja D) Leike värjätty anti-aa-antiseerumilla, reaktio visualisoitu immunokultahopea-menetelmällä tavallisessa valossa (C) ja polarisoidussa valossa (D). x125. 1207
mien vaikea tunnistaminen. Tämä voidaan osittain kompensoida käyttämällä valovoimaista ja hyvällä optiikalla varustettua polarisaatiomikroskooppia. Amyloidin tyypitys edellyttää aina perättäisten leikkeiden värjäämistä vuorotellen kongonpunalla ja spesifisillä antiseerumeilla. Menetelmä vaatii tiukat positiiviset ja negatiiviset immunologiset vertailukohteet. Käytännössä eri amyloidiantiseerumit toimivat keskenään sisäisinä vertailukohteina. Immunologisen reaktion visualisoimiseen voidaan käyttää immunofluoresenssia tai valomikroskopiaan sopivaa immunohistokemiallista menetelmää, kuten immunoperoksidaasia tai erittäin herkkää immunokultaa. Useimpia tarvittavia antiseerumeita on saatavissa kaupallisesti. On huomioitava, että varsinkin κ-tyyppiset kevytketjut voivat myös muodostaa ei-kongofiilisia elinkertymiä, jolloin puhutaan kevytketjukertymätaudista (Dhodapkar ym. 1997). Kyseessä on AL-amyloidoosia kliinisesti muistuttava, yleensä munuais- tai sydänoirein ilmenevä tila, joka diagnosoidaan immunohistokemiallisesti tai elektronimikroskooppisesti. Elektronimikroskopiaa käytetään myös toisen ei-kongofiilisen glomerulopatian fibrillaarisen glomerulopatian diagnostiikassa (Verani 1993). Sen sijaan elektronimikroskopiaa ei tarvita amyloidoosin rutiinidiagnostiikassa; edellä mainitut histokemialliset menetelmät ovat riittävän herkkiä. Skintigrafiat. 99 m Teknetiumilla merkityn pyrofosfaatin sitoutumista amyloidikertymiin on aikaisemmin käytetty hyväksi erityisesti sydänamyloidoosin diagnostiikassa, mutta menetelmän herkkyys ei riittänyt amyloidikertymien kvantitativiseen määrittämiseen (Hawkins 1994). Amyloidin määrän ja kudosjakautuman tutkimiseksi on kehitetty uusi skintigrafinen menetelmä, joka perustuu radioaktiivisella jodilla ( 123 I) merkityn seerumin amyloidi-p-komponentin (SAP) hakeutumiseen amyloidikertymiin (Hawkins ym. 1990). Kyseessä on merkittävä amyloidoositutkimuksen edistysaskel. Tällä menetelmällä voidaan tarkkailla eri elinten amyloidikertymiä kvantitatiivisesti sekä seurata hoidon tuloksia. Suomessa kyseistä tutkimusta ei ole vielä otettu käyttöön. Muut tutkimukset. Paraproteiinin löytyminen amyloidoosipotilaan seerumista tai virtsasta viittaa selvästi AL-amyloidoosiin. Immunofiksaatiomenetelmä osoittaa monoklonaalisen immunoglobuliinin seerumista, virtsasta tai molemmista noin 90 %:lla AL-amyloidoosipotilaista (Kyle ja Gertz 1995). Noin 10 %:lla ei siis voida osoittaa paraproteiinia. Ellei potilaalla ole samanaikaista myeloomaa, on plasmasolujen osuus luuytimen soluista tavallisesti 5 10 %. Plasmasolut ovat usein lievästi atyyppisiä. Tarvittaessa voidaan plasmasolujen monoklonaalisuus varmistaa immunohistokemiallisesti tai osoittamalla DNA-analyysilla immunoglobuliinigeenin uudelleen järjestyminen. Perinnöllistä AGel- ja ATTR-amyloidoosia epäiltäessä on nykyään mahdollista osoittaa tautia aiheuttava mutaatio verinäytteestä eristetyssä DNA:ssa. Nämä DNA-testit soveltuvat myös oireettomien geenivirheen kantajien löytämiseen. Ennuste Amyloidoosipotilaan ennuste riippuu amyloidikertymien jakautumisesta ja taudin etenemisen nopeudesta. Ennuste on riippuvainen myös diagnoosin ajankohdasta, joka vaihtelee paljon. AA-amyloidoosipotilaiden ennusteeseen vaikuttaa suuresti taustalla oleva sairaus. Eliniän ennuste vaihtelee muutamasta viikosta aina 20 vuoteen. Mikäli tulehdusta ei ole kyetty hallitsemaan, on AA-amyloidoosipotilaan eliniän ennuste ollut keskimäärin 4 5 vuotta nefropatiadiagnoosista (Hazenberg ja van Rijswijk 1994). Tavallisin AA-amyloidoosipotilaiden kuolinsyy on munuaisten vajaatoiminta. AL-amyloidoosipotilaiden eliniän ennuste vaihtelee suuresti amyloidin elinjakautuman mukaan; se on keskimäärin vain 1 2 vuotta diagnoosista (Kyle ja Gertz 1995). Jos potilaalla on diagnoosin aikaan oireinen sydämen amyloidoosi, lyhenee eliniän ennuste alle kuuteen kuukauteen. Muita ennusteen kannalta huonoja merkkejä ovat munuaisten vajaatoiminta, keltaisuus ja monen elimen amyloidoosi. Noin 50 %:lla potilaista kuolinsyy on sydänperäinen. AGel-amyloidoosia sairastavilla heterotsygooteilla tauti etenee 1208 T. Pettersson ym.
yleensä varsin hitaasti ja useimmat potilaat ovat hyväkuntoisia vielä vuosikymmenien kuluttua oireiden alkamisesta (Kiuru 1998). ATTR-amyloidoosissa ennuste vaihtelee tautia aiheuttavan spesifisen mutaation mukaan (Falk ym. 1998). Mitä nuoremmalla iällä oireet ilmaantuvat, sitä nopeammin näyttää tauti etenevän. Toisaalta ATTR-amyloidoosissa kardiomyopatian eteneminen on yleensä hitaampaa kuin AL-amyloidoosissa. Hoito Yleisiä näkökohtia, tukihoito ja elinten siirrot. Amyloidoosi on yleensä parantumaton ja jatkuvasti etenevä sairaus. Hoidon tavoitteina on estää taudin etenemistä vähentämällä amyloidogeenisen prekursoriproteiinin määrää sekä huolehtia affisioituneiden elinten toiminnasta. Toistaiseksi ei ole keksitty amyloidikertymien tehokasta liuotushoitoa. Amyloidoosien harvinaisuuden takia prospektiivisia kontrolloituja tutkimuksia niiden hoidosta on tehty vain vähän. Hoitovasteen arvioimisella on omat vaikeutensa. Käytännössä vaurioituneiden elinten toiminnan paraneminen osoittaa hoidon tehon. ALamyloidoosipotilailla seerumin tai virtsan paraproteiinin pitoisuuden pieneneminen ja luuytimen plasmasolujen määrän väheneminen viittaavat menestykselliseen hoitoon. Parhaana seurantamenetelmänä on pidetty SAP-skintigrafiaa, jolla on osoitettu amyloidikertymien jopa pienentyneen hoidon aikana (Gillmore ym. 1997). Hyvä tukihoito kuuluu olleellisena osana amyloidoosipotilaiden hoitoon (Merlini 1995). Tukihoidolla huolehditaan elinten toiminnasta ja elämänlaadusta, kunnes prekursoriproteiinin määrään suuntautuva hoito on ehtinyt tehota. Nefroottinen oireyhtymä vaatii oman tuki- ja diureettihoitonsa, ja uremia hoidetaan dialyysillä. AL-amyloidoosiin liittyvän sydämen vajaatoiminnan perushoitona ovat suolarajoitus ja diureettien varovainen käyttö. Digitalisglykosideja on syytä välttää, sillä ne voivat aiheuttaa vaikeita rytmihäiriöitä (Rubinow ym. 1981), ja kalsiumkanavan salpaajien käytön yhteydessä on kuvattu sydämen vajaatoiminnnan pahentuneen (Gertz ym. 1985). Hypotensiotaipumus ra- joittaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää estävien lääkkeiden käyttöä. Oireinen bradykardia saattaa vaatia tahdistimen asentamisen. Perifeeristä ja autonomista neuropatiaa hoidetaan oireenmukaisesti. Ruoansulatuskanavan motiliteettia lisäävistä lääkkeistä voi olla hyötyä, mutta ortostaattinen hypotensio vastaa yleensä huonosti hoitoyrityksiin. AL-amyloidoosipotilaiden hyytymistekijä X:n puutteesta johtuva vaikea verenvuototaipumus on hoidettu menestyksellisesti splenektomialla (Greipp ym. 1979). Amyloidoosipotilaita hoidettaessa tulee hypokortisolismin mahdollisuus pitää aina mielessä. Munuaisensiirtoa on käytetty erityisesti AAamyloidoosista johtuvan munuaisten vajaatoiminnan hoidossa (Pasternack ym. 1986). Sydämensiirrolla on huolellisesti valikoiduissa tapauksissa voitu parantaa AL-amyloidoosipotilaiden ennustetta (Hosenpud ym. 1991). AA-amyloidoosin hoidon tavoitteena on akuutin vaiheen reaktion suppressio. Akuutin vaiheen reaktiota seurataan yleensä mittaamalla seerumin C-reaktiivisen proteiinin pitoisuutta, joka AA-amyloidoosia hoidettaessa tulisi pitää mahdollisimman pienenä. Tulehduksen menestyksellinen hoito saattaa pysäyttää AA-amyloidoosin etenemisen ja vähitellen jopa johtaa amyloidikertymien häviämiseen. Alkyloivilla lääkkeillä, erityisesti klorambusiililla ja syklofosfamidilla, on voitu parantaa amyloidoosin ennustetta sekä aikuisilla nivelreumapotilailla että lastenreumaa sairastavilla (Ahlmen ym. 1987, Savolainen ja Isomäki 1993). Perinnöllisessä välimerenkuumeessa käytetään kolkisiinia, joka ilmeisesti spesifisellä mekanismilla ehkäisee taudinkohtauksia, jolloin amyloidoosin kehittyminen estyy ja jo syntyneet amyloidikertymät voivat vähitellen pienentyä (Ben-Chetrit ja Levy 1998). AL-amyloidoosin hoidon tavoitteena on estää taudin etenemistä vähentämällä amyloidogeenisen kevytketjun tuotantoa plasmasoluproliferaatioon suunnatulla lääkehoidolla (Merlini 1995). Moniulotteisen AL-amyloidoosin hoito on parhaiten toteutettavissa asiaan omistautuneiden spesialistien tiiviinä yhteistyönä. Valitettavasti monen AL-amyloidoosipotilaan diagnoo- 1209
si viivästyy, jolloin korjaantumattomat elinvauriot rajoittavat hoitomahdollisuuksia. Lisäksi hitaasti kasvava plasmasoluklooni on usein resistentti lääkehoidolle. Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa melfalaanin ja prednisonin yhdistelmä (MP) todettiin AL-amyloidoosipotilaille kiistattomasti hyödylliseksi (Skinner ym. 1996, Kyle ym. 1997). MP-hoidon aloittamista tulisikin harkita jokaisessa AL-amyloidoositapauksessa, mutta lääkityksestä on joskus pidättäydytty, kun potilaan ennuste on näyttänyt kovin huonolta. MP-kuureja annetaan 4 6 viikon välein aivan kuten myeloomassa, ja hoitoa jatketaan yhteensä ainakin 12 24 kuukautta. Kliininen vaste on odotettavissa vasta kuuden kuukauden MP-hoidon jälkeen. Keskimäärin vain noin 20 % potilaista vastaa MP-hoitoon (Gertz ym. 1991). Paras vaste on yleensä saavutettu nefroottisessa oireyhtymässä. Syklofosfamidi on teholtaan todennäköisesti melfalaania vastaava. Monen solunsalpaajan yhdistelmien mahdollisesta tehosta AL-amyloidoosiin ei ole olemassa kontrolloituja tutkimuksia. Yksittäisissä MP-hoidolle resistenteissä tapauksissa on saatu aikaan remissio vinkristiinin, doksorubisiinin ja deksametasonin yhdistelmällä (VAD), mutta kardio- ja neurotoksisuus asettaa rajoja sen käytölle. Alfainterferoni ei ole osoittautunut tehokkaaksi. Italiassa on menestyksellisesti hoidettu muutamia potilaita uudella antrasykliinijohdoksella 4 -jodo-4 -deoksidoksorubisiinilla (I-DOX), joka ei toimi vain solusalpaajana vaan ilmeisesti myös amyloidogeneesin estäjänä sitoutumalla amyloidikertymiin (Gianni ym. 1995). Sitä ei vielä ole saatavana Suomessa. Lupaavia tuloksia on saatu autologisten kantasolujen siirrolla tuetusta AL-amyloidoosipotilaiden suuriannoksisesta melfalaanihoidosta (Comenzo ym. 1998, Moreau ym. 1998). Toimenpiteisiin liittyy intensiivihoidon yhteydessä merkittävä kuolleisuus, mutta sekä kliinisiä remissioita että plasmasolutaudin remissioita on saavutettu. Hoitoon liittyvät riskit ovat suuria etenkin potilailla, joilla on useamman kuin kahden elimen merkittävä vaurio tai sydämen vaikea amyloidoosi (Comenzo ym. 1998). Suuriannoshoidon piiriin näyttävät siten kuuluvan ne potilaat, joilla on korkeintaan kahden elimen merkittävä vaurio ja jotka ikänsä ja yleiskuntonsa puolesta ovat siihen soveltuvia (Ruutu 1998). Myös allogeenista luuytimensiirtoa on raportoitu käytetyn menestyksellisesti AL-amyloidoosipotilaiden hoidossa (Gillmore ym. 1998). Aβ 2 M-amyloidoosi hoidetaan parhaiten munuaisensiirrolla, jonka jälkeen β 2 -mikroglobuliinin puhdistuma lisääntyy (Kay 1997). Munuaisensiirto ehkäisee amyloidoosin ilmaantumista, hidastaa sen etenemistä ja joskus jopa pienentää jo kertyneen amyloidin määrää. On keskusteltu paljon siitä, voidaanko dialyysikalvon valinnalla vaikuttaa Aβ 2 M-amyloidoosiin. Oireisen Aβ 2 M-amyloidoosin kehittymistä on voitu hidastaa käyttämällä perinteisten»low-flux»- kuprofaanikalvojen sijasta»high-flux»-polysulfonikalvoja (Küchle ym. 1996). Aβ 2 M-amyloidoosissa saattaa olla aiheellista poistaa operatiivisesti amyloidimassaa rannekanavasta tai niveliä ympäröivistä kudoksista sekä hoitaa patologisia luunmurtumia. Perinnölliset amyloidoosit. AGel-amyloidoosiin ei ole olemassa spesifistä hoitoa, mutta oireenmukainen lääkitys sekä silmä- ja plastiikkakirurgiset toimenpiteet voivat olla avuksi. Sen sijaan ATTR-amyloidoosipotilaille voidaan nykyään tarjota spesifinen hoito: maksansiirto (Holmgren ym. 1993). Transtyretiinin synteesi tapahtuu maksassa, ja maksansiirron jälkeen poikkeava transtyretiini häviää nopeasti verestä. Potilaan neuropatia voi korjautua vähitellen. Maksan siirron ajoitus ATTR-amyloidoosin nähden on edelleen avoin kysymys. Perinnöllistä amyloidoosia sairastavalle ja hänen sukulaisilleen tulee tarjota perinnöllisyysneuvonta. Lopuksi Lisääntyvä tieto amyloidikertymien biokemiallisesta taustasta on mahdollistanut amyloiditautien entistä tarkemman diagnostiikan. Amyloidoosit luokitellaankin nykyään amyloidisäikeiden biokemiallisen koostumuksen mukaan. SAP-skintigrafialla suoritetut tutkimukset ovat osoittaneet, että amyloidogeneesi on dynaaminen tapahtuma, jossa amyloidikertymät eivät ole täysin liukenemattomia. Amyloidiker- 1210 T. Pettersson ym.
tymien resoluutio on täten mahdollista, mutta toistaiseksi ei ole keksitty spesifisesti liuottavaa hoitoa. Kun amyloidogeneesiä opitaan ymmärtämään paremmin, voidaan toivottavasti kehittää hoitomenetelmiä, jotka eivät tähtää pelkästään amyloidoosin ehkäisyyn ja taudin etenemisen hidastamiseen vaan myös jo syntyneiden amyloidikertymien resoluutioon. Kirjallisuutta Ahlmen M, Ahlmen J, Svalander C, Bucht H. Cytotoxic drug treatment of reactive amyloidosis in rheumatoid arthritis with special reference to renal insufficiency. Clin Rheumatol 1987; 6: 27 38. Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet 1998; 351: 659 64. Comenzo R L, Vosburgh E, Falk R H, ym. Dose-intensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid lightchain) amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood 1998; 91: 3662 70. Dhodapkar M V, Merlini G, Solomon A. Biology and therapy of immunoglobulin deposition diseases. Hematol Oncol Clin North Am 1997; 11: 89 110. Duston M A, Skinner M, Shirahama T, Cohen A S. Diagnosis of amyloidosis by abdominal fat aspiration. Analysis of four years experience. Am J Med 1987; 82: 412 4. Falck H M, Maury C P J, Teppo A-M, Wegelius O. Correlation of persistently high serum amyloid A protein and C-reactive protein concentrations with rapid progression of secondary amyloidosis. BMJ 1983; 286: 1391 3. Falk R H, Comenzo R L, Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997; 337: 898 909. Gertz M A, Chin-Yang L, Shirahama T, Kyle R A. Utility of subcutaneous fat aspiration for the diagnosis of systemic amyloidosis (immunoglobulin light chain) Arch Intern Med 1988; 148: 929 33. Gertz M A, Falk R H, Skinner M, Cohen A S, Kyle R A. Worsening of congestive heart failure in amyloid heart disease treated by calcium channel-blocking agents. Am J Cardiol 1985; 55: 1645. Gertz M A, Kyle R A, Greipp P R. Response rates and survival in primary systemic amyloidosis. Blood 1991; 77: 257 62. Gianni L, Bellotti V, Gianni A M, Merlini G. New drug therapy of amyloidosis: resorption of AL-type deposits with 4 -iodo-4 -deoxydoxorubicin. Blood 1995; 86: 855 61. Gillmore J D, Hawkins P N, Pepys M B. Amyloidosis: a review of recent diagnostic and therapeutic developments. Br J Haematol 1997; 99: 245 56. Gillmore J D, Davies J, Iqbal A, ym. Allogeneic bone marrow transplantation for systemic AL amyloidosis. Br J Haematol 1998; 100: 226 8. Greipp P R, Kyle R A, Bowie E J W. Factor X deficiency in primary amyloidosis: resolution after splenectomy. N Engl J Med 1979; 301: 1050 1. Hawkins P N. Diagnosis and monitoring of amyloidosis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8: 635 59. Hawkins P N, Levender J P, Pepys M B. Evaluation of systemic amyloidosis by scintigraphy with 123 I-labeled serum amyloid P component. N Engl J Med 1990; 323: 508 13. Hazenberg B P C, van Rijswijk M H. Clinical and therapeutic aspects of AA amyloidosis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8: 661 90. Holmgren G, Ericzon B-G, Groth C-G, ym. Clinical improvement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretin amyloidosis. Lancet 1993; 341: 1113 6. Hosenpud J D, DeMarco T, Frazier O H, ym. Progression of systemic disease and reduced long-term survival in patients with cardiac amyloidosis undergoing heart transplantation. Circulation 1991; 84: 118 43. Husby G. Treatment of amyloidosis and the rheumatologist. State of the art and perspectives for the future. Scand J Rheumatol 1998; 27: 161 5. Kay J. ß 2 -microglobulin amyloidosis. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1997; 4: 187 211. Kiuru S. Gelsolin-related familial amyloidosis, Finnish type (FAF), and its variants found worldwide. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1998; 5: 55 66. Klemi P J, Sorsa S, Happonen R P. Fine-needle aspiration biopsy from subcutaneous fat. An easy way to diagnose secondary amyloidosis. Scand J Rheumatol 1987; 16: 429 31. Küchle C, Fricke H, Held E, Schiff H. High-flux hemodialysis postpones clinical manifestations of dialysis-related amyloidosis. Am J Nephrol 1996; 16: 4484 8. Kyle R A, Gertz M A. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995; 32: 45 59. Kyle R A, Gertz M A, Greipp P R, ym. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997; 336: 1202 7. Kyle R A, Linos A, Beard C M, ym. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood 1992; 79: 1817 22. Maury C P J, Sletten K, Totty N, Kangas H, Liljeström M. Identification of the circulating amyloid precursor and other gelsolin metabolites in patients with G654A mutation in the gelsolin gene (Finnish familial amyloidosis): pathogenetic and diagnostic implications. Lab Invest 1997; 77: 299 304. Meretoja J. Familial systemic paramyloidosis with lattice dystrophy of the cornea, progressive cranial neuropathy, skin changes and various internal symptoms. A previously unrecognized heritable syndrome. Ann Clin Res 1969; 1: 314 24. Merlini G. Treatment of primary amyloidosis. Semin Hematol 1995; 32: 60 79. Moreau P, Leblond V, Bourquelot P, ym. Prognostic factors for survival and response after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in systemic AL amyloidosis. A report on 21 patients. Br J Haematol 1998; 101: 766 9. Pasternack A. Fine-needle aspiration biopsy of spleen in diagnosis of generalized amyloidosis. BMJ 1974; 2: 20 2. Pasternack A, Ahonen J, Kuhlbäck B. Renal transplantation in 45 patients with amyloidosis. Transplantation 1986; 42: 598 601. Puchtler H, Sweat F, Levine M. On the binding of Congo red by amyloid. J Histochem Cytochem 1962; 10: 355 64. Rubinow A, Skinner M, Cohen A S. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy. Circulation 1981; 63: 1285 8. Ruutu T. Suuriannoshoidon ja kantasolusiirtojen aiheet. Duodecim 1998; 114: 1249 59. Savolainen A, Isomäki H. Decrease in the number of deaths from secondary amyloidosis in patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993; 20: 1201 3. Skinner M, Anderson J J, Simms R, ym. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996; 100: 290 8. Verani R R. Fibrillary glomerulopathy. Kidney 1993; 2: 63 6. Wegelius O, Wafin F, Falck H, Törnroth T. Follow-up study on amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis. Kirjassa: Glenner G G, Costa P P, de Freitas F, toim. Amyloid and amyloidosis. Amsterdam, Oxford and Princeton: Excerpta Medica, s. 1980: 191 9. Westermark P. Classification of amyloid proteins and their precursors: an ongoing discussion. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1997; 4: 216 8. Westermark P, Stenkvist B. A new method for the diagnosis of systemic amyloidosis. Arch Intern Med 1973; 132: 522 3. Yakar S, Livneh A, Kaplan B, Pras M. The molecular basis of reactive amyloidosis. Semin Arthritis Rheum 1995; 24: 255 61. TOM PETTERSSON, dosentti, apulaisopettaja tom.pettersson@huch.fi HYKS:n sisätautien klinikka PL 340, 00029 HYKS TOM TÖRNROTH, dosentti, laboraattori PETER MAURY, professori HYKS:n sisätautien klinikka PL 346, 00029 HYKS Aikakauskirjan pyytämä katsaus Jätetty toimitukselle 8.12.1998 1211