Katsaus tieteessä Tuula Lönnqvist lastenneurologian dosentti, vs. osastonylilääkäri HYKS, lastenneurologian klinikkaryhmä tuula.lonnqvist@fimnet.fi Lasten syöpähoitoon liittyvät neurologiset ongelmat Lasten syövän hoitoon liittyvät neurologiset oireet ovat useimmiten ohimeneviä. Poikkeuksena on aivosyövän hoito, josta voi jäädä pitkäaikaisia haittoja. Neurologiset pitkäaikaisseuraamukset liitetään yleensä sädehoitoon, mutta esim. neuropatiaa tai enkefalopatiaa voi esiintyä myös lääkehoidon jälkeen. Aivosyövästä parantuneet lapset tarvitsevat pitkäaikaista neurologista seurantaa ja erityisesti neurokognitiivista kuntoutusta. Vertaisarvioitu VV Suomessa sairastuu syöpään noin 150 alle 15-vuotiasta lasta vuosittain, mikä on noin puoli prosenttia koko väestön syöpätapauksista (1). Lasten leukemioiden ja lymfoomien osuus on lähes puolet kaikista lasten syövistä. Aivokasvaimet ovat yleisin lasten kiinteä kasvain. Suomessa lapsilla (0 16 v) diagnosoidaan uusia aivokasvaimia 40 50/vuosi ja leukemioita 50 60/vuosi. Arviolta 1 2 nuorista aikuisista on lapsena läpikäynyt syöpähoidon, ja lähes puolelle heistä kehittyy hoitoon liittyvä pitkäaikaisvaikutus. Lasten syövän hoitoon liittyy useita endokrinologisia pitkäaikaisvaikutuksia, kuten kasvuhormonivaje, hypotyreoosi ja hypotalaaminen lihavuus sekä sen seurauksena metabolinen oireyhtymä (2). Lisäksi erityisesti sädehoidon mutta myös lääkehoidon jälkeen on todettu sydänperäisiä oireita, munuaisten vajaatoimintaa, osteoporoosia, neurologisia ja neurokognitiivisia pulmia, pitkäaikaista väsymysoireyhtymää, psyykkisiä oireita ja sosiaalisen sopeutumisen vaikeuksia (3,4). Syöpähoitoa saavat lapset tarvitsevat usein myös lääkitystä bakteeri-, virus- ja sienitulehduksien estoon tai hoitoon. Biologisia lääkkeitä kehitetään aktiivisesti syövän täsmähoitoon. Lääkehoitovaste ja toksiset haittavaikutukset vaihtelevat syövän solutyypistä riippumatta yksilöllisesti lääkeainemetaboliaan vaikuttavien geneettisten polymorfioiden perusteella. Näitä geneettisiä polymorfioita tutkitaan tiiviisti, ja ainakin yleisesti käytetyn solunsalpaajan metotreksaatin tiettyyn polymorfismiin (MTHFR) on liitetty alttius tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen ongelmiin (5). Leukemian ja aivokasvainten hoitoon liittyvät oireet Lapset sietävät syövän lääkehoidon varsin hyvin, ja hoitoon liittyvät akuutit neurologiset ongelmat korjaantuvat useimmiten (6). Oireet vaihtelevat lievästä päänsärystä sekä kävely- ja tasapainovaikeuksista kouristuksiin ja vaikeaan enkefalopatiaan. Syöpää sairastavan lapsen akuutteihin neurologisiin oireisiin pitää suhtautua vakavasti: päänsäryn taustalla voi olla tuore aivotapahtuma, esim. sinustromboosi, infektio tai taudin vaiheesta riippuen esim. keskushermostorelapsi. Aivojen magneettikuvaus, EEG- tai likvoritutkimus on syytä tehdä herkästi. Enkefalopatiaoireet Lapsen immuunivaste heikkenee lääkehoidossa, eikä ole helppoa arvioida, milloin kyseessä on infektio, toksinen reaktio, keskushermostorelapsi tai jokin muu perustautiin liittyvä keskus hermostoreaktio. Kuume, päänsärky, väsymys ja tajunnantason muutokset sekä neurologiset oireet, kuten ataksia ja vapina, voivat liittyä niin infektioon kuin toksisiinkin oireisiin tai niiden yhteisvaikutuksiin. Kun potilaan oma granulosyyttituotanto on hoidon seurauksena heikentynyt (ns. solukuoppa), selkäydinnesteestä löytyy harvoin soluja. Tällöin voidaan PCRtutkimuksin pyrkiä osoittamaan tavallisimmat virukset (herpes-ryhmä, CMV ja EBV). Lisäksi otetaan vielä virusviljely sekä bakteeri- ja sieninäytteet (7). Meningoenkefaliitit hoidetaan pääsääntöisesti löydösten mukaan, mutta usein joudutaan syöpähoidon aikana aloittamaan lääkitys jo kliinisen epäilyn ja oireiden perusteella. Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä on tavallisin leukemian induktiohoidon aikana, jolloin potilaalla on solunsalpaajahoidon rinnalla vahva steroidilääkitys ja siihen liittyen alttius verenpaineen nousuun. Keskushermos- 2105
Katsaus Kirjallisuutta 1 Pukkala E, Sankila R, Rautalahti M. Syöpä Suomessa 2011. Suomen Syöpäyhdistyksen julkaisuja nro 82. Suomen Syöpäyhdistys, Helsinki 2011. 2 Chemaitilly W, Hudson MM. Update on endocrine and metabolic therapy-related late effects observed in survivors of childhood neoplasia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014;21:71 6. 3 Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y ym. Long-term outcome among adult survivors of childhood central nervous system malignancies in the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 2009;101:946 58. 4 Zeller B, Loge JH, Kanellopoulos A. Chronic fatigue in long-term survivors of childhood lymphomas and leukemia: persistence and associated clinical factors. J Pediatr Hematol Oncol 2014;36:438 44. 5 Rassekh SR, Ross CDJ, Carleton BC, Hayden MR. Cancer pharmacogenomics in children: research initiatives and progress to date. Pediatr Drugs 2013;15:71 81. 6 Richards S, Pui CH, Gayon P, Childhood ALL Collaborative Group. Systematic review and meta-analysis of randomized trials of central nervous system therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood Cancer 2013;60:185 95. ton itsesäätely pettää ja kapillaareista tihkuu nestettä ympäröivään aivokudokseen. Tavallisimmin PRES näkyy nimensä mukaisesti magneettikuvassa posteriorisilla vedenjakaja-alueilla, jolloin oireeseen liittyvää kouristusta voi edeltää tai seurata näön hämärtyminen tai näkökyvyn menettäminen joksikin aikaa (8). Oireisto yleensä korjaantuu, kun verenpainetaso saadaan normalisoitua, eikä potilaille jää pysyviä aivomuutoksia tai alt tiutta epilep siaan. Kapillaarien läpäisevyyshäi riöstä johtuva PRES näkyy magneettitutkimuksessa signaali-intensiteetin lisääntymisenä T2- ja FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) -kuvissa (kuva 1). Diffuusiokuvantamisessa (DWI, diffusion weighted imaging) signaali- intensiteetti on normaali. PRESmuutokset voivat kuitenkin edetä sytotoksiseen ödeemaan ja jopa iskemiaan. Taulukossa 1 on kuvattu tavallisimmat syöpälääkkeet, joihin liittyy PRES, sekä näihin syöpälääkkeisiin liittyvät muut keskushermosto-oireet. Eri lääkeaineiden aiheuttamat oireet Metotreksaatti Systeeminen ja aivokalvojen sisäisesti (intratekaalisesti) annettu metotreksaatti on osa nykuva 1. Aivojen magneettikuvassa näkyvät PRES-muutokset leukemian alkuhoidon yhteydessä. Potilaan verenpaine oli korkea ja hänellä oli neurologisena oireena kouristuksia. Aivojen magneettikuvien aksiaalileikkeet: a) T2, b) FLAIR lisääntynyt signaaliintensiteetti, joka sopi PRES-muutoksiin. kyistä leukemiahoitoa, se korvaa aiemmin neuro leukemian estoon käytetyn keskushermoston sädehoidon. Metotreksaatin vaikutus perustuu dihydrofolaattireduktaasin estoon ja sitä kautta jakautuvien solujen puriini- ja pyri- Taulukko 1. Tavallisimpien syöpähoitoon käytettävien lääkkeiden aiheuttamat enkefalopatiaoireet ja magneettikuvassa näkyvät PRES-oireet. Lääkeaine Enkefalopatia PRES-muutokset magneettikuvassa Epileptiset kohtaukset Aivohermojen neuropatia Metotreksaatti Pahoinvointi, päänsärky, sekavuus, halvausoireet + + joko liittyen enkefalopatiaan tai oireettomina Vinkristiini Fokaalisia keskushermosto- oireita 1 + + + (tavallisimmin abducens- hermo) Ara-C, sytarabiini Pikkuaivo-oireet, ataksia vaikea enkefalopatia + sekä pysyvä atrofia (+) + Ifosfamidi Agitaatio, sekavuus, hallusinaatiot, uneliaisuus ekstrapyramidaalioireet Fludarabiini Näköhäiriöt enkefalopatia kooma + pysyvät nekroti + + joskus nonkonvulsiivinen status + soivat muutokset 5-fluorourasiili Sekavuusepisodit, pikkuaivo-oireet + ± ± Sisplatiini Näköhäiriöt enkefalopatia 1 + (+) (+) Taksaanit, paklitakseli Transientti enkefalopatia, joka liittyy sädehoitoon tai neurokirurgiaan + Siklosporiini tai takrolimuusi Interferonit Sekavuus, afasia, parkinsonismi, pareesit, dystonia, kortikaalinen sokeus, kooma Alfainterferoni > beetainterferoni, päänsärky, huimaus, uneliaisuus, vapina, masennus + + + + ± + = liittyy keskushermosto-oireistoon, (+) = esiintyy joskus, ± = esiintyy harvoin, = ei liity keskushermosto-oireisiin; 1 neuropatia tavallisin neurologinen seuraamus; PRES = posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä 2106
tieteessä 7 Olkinuora H, Rahiala J, Anttila VJ, Koskenvuo M, Vettenranta K. Syöpää sairastavien lasten immuunivajavuustila ja infektiot. Duodecim 2013;129:1233 41. 8 de Laat P, Te Winkel ML, Devos AS, Catsman-Berrevoets CE, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM. Posterior reversible encephalopathy syndrome in childhood cancer. Ann Oncol 2011;22:472 8. 9 Haykin ME, Gorman M, van Hoff J, Fulbright RK, Baehring JM. Diffusion-weighted MRI correlates of subacute methotrexate-related neurotoxicity. J Neuro-oncol 2006;76:153 7. 10 Eichler AF Batchelor T, Henson JW. Diffusion and perfusion imaging in subacute neurotoxicity following high-dose intravenous methotrexate. J Neuro Oncol 2007;9:373 7. 11 Covarrubias DJ, Luetmer PH, Campeau NG. Posterior reversible encephalopathy syndrome: prognostic utility of quantitative diffusion-weighted MR images. Am J Neuroradiol 2002;23:1038 48. 12 Hilgendorf I, Wolff D, Junghanss C ym. Neurological complications after intrathecal liposomal cytarabine application in patiens after allogenic hematopoetic stem cell transplantation. Ann Hematol 2008;87:1009 12. 13 Kushner BH, Modak S, Kramer K, Basu EM, Roberts SS, Cheung NK. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide for neuroblastoma. A high-dose salvage regimen and review of the literature. Cancer 2013;119:665 71. 14 Kerdudo C, Orbach D, Sarradet JL, Doz F. Ifosfamide neurotoxicity: an atypical presentation with psychiatric symptoms. Pediatr Blood Cancer 2006;40:299 303. 15 Ames B, Lewis LD, Chaffee S, Kim J, Morse R. Ifosfamide-induced encephalopathy and movement disorder. Pediatr Blood Cancer 2010;54:624 6. 16 Sioka C, Kyritsis AP. Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents. Cancer Chemother Pharmacol 2009;63:761 7. 17 Ross CS, Brown TM, Kotagal S, Rodriguez V. Cerebral venous sinus thrombosis in pediatric cancer patients: long-term neurological outcomes. J Pediatr Hematol Oncol 2013;35:299 302. 18 Suneja G, Poorvu PD, Hill-Kayser C, Lustig RA. Acute toxicity of proton beam radiation for pediatric central nervous system malignancies. Pediatr Blood Cancer 2013;60:1431 6. 19 Young RJ, Gupta A, Shah AD ym. Potential utility of conventional MRI sign in diagnosing pseudoprogression in glioblastoma. Neurology 2011;76:1918 24. 20 Tran DKT, Jensen RL. Treatment-related brain tumor imaging changes: So called pseudo-progression vs. tumor progression: review and future research opportunities. Surg Neurol Int 2013;4:129 35. midiinituotannon ja edelleen DNA- ja RNAsynteesin vähentymiseen. Sen neurotoksisuus kohdistuu pääasiallisesti keskushermostoon ja jakautuu ajallisesti kolmeen vaiheeseen: akuutti vaihe (oireet vuorokauden sisällä), subakuutti vaihe (oireet 7 10 päivän kuluessa) ja myöhäisvaikutukset (oireet viikkojen, jopa kuukausien aikana) (9). Akuutteja toksisia oireita ovat pahoinvointi, oksentelu ja päänsärky sekä uneliaisuus. Kouristukset ja affektiiviset käytöshäiriöt ilmentävät metotreksaatin aiheuttamaa subakuuttia neurotoksisuutta. Potilailla voi olla ohimeneviä halvausoireita, jotka näkyvät aivojen magneettikuvassa PRES-tyyppisinä muutoksina subkortikaalisessa valkeassa aineessa. Diffuusiokuvantamisessa rajoittunut diffuusio näkyy signaaliintensiteetin lisääntymisenä ja ADC (apparent diffusion coefficient) -kartassa signaali-intensiteetin vähentymänä. Potilaiden oireet sekä magneettikuvassa näkyvät muutokset korjaantuvat muutamassa päivässä, mikä sopii ohimenevään valkean aineen sytotoksiseen ödeemaan. Joskus muutokset etenevät pysyvään iskeemiseen vaurioon, jolloin T2*-painotteisissa kuvissa voi näkyä verenvuotoa (10). Syöpäpotilailla PRES-sekvenssi voi ilmetä hoidon eri vaiheissa tai hoitokomplikaatioihin liittyen (11). Myeliitin ja polyradikuliitin kaltaista oireistoa on kuvattu myös metotreksaattihoidon yhteydessä. Hoitoon liitettyjä myöhäiskomplikaatioita ovat kognitiivisten toimintojen heikkeneminen sekä harvinaisena progressiivinen demyelinoiva leukoenkefalopatia. Ara-C, sytarabiini Ara-C on nukleosidianalogi, joka vaikuttaa jakautuvien solujen DNA-synteesiin. Leukemian hoidossa sitä annetaan sekä laskimonsisäisesti että intratekaalisesti. Intratekaalisesti Ara-C:tä käytetään yhdessä metotreksaatin ja steroidin kanssa. Erityisesti liposomaaliseen Ara-C:hen on liitetty pikkuaivoihin kohdistuva neurotoksisuus, mikä voi näkyä T2-magneettikuvassa signaali-intensiteetin lisääntymisenä pikkuaivojen syvässä valkeassa aineessa. Magneettikuvassa näkyvät muutokset sekä kliininen oireisto ovat useimmiten ohimeneviä. Suuriannoksiseen Ara-C-hoitoon voi pikkuaivotoksisuuden lisäksi liittyä aivohermojen neuropatiaa aivorungon motoristen neuronien subakuutin vaurion seurauksena (6,12). Ifosfamidi Ifosfamidi on alkyloiva aine, jonka kemoterapeuttinen vaikutus perustuu DNA-synteesin estoon. Sitä käytetään itusolukasvainten, neuroblastooman, sarkoomien ja lymfoomien hoitoon (13). Eri tutkimuksissa on todettu, että lapsi potilaista 3 19 %:lle kehittyy ifosfamidihoitoon liittyvä enkefalopatiaoireisto (14). Lapsilla tavallisin oire on mielialan muutos, mutta tasapainovaikeuksia, aivohermo-oireita sekä nonkonvulsiivista status epilepticusta voi myös esiintyä. Oireet liittyvät lääkeinfuusioon ja häviävät päivän, parin kuluessa lääkkeen lopetuksesta. Enkefalopatiaoireiden estoon ja hoitoon on käytetty metyleenisiniä ja tiamiinia (15). Fludarabiini Fludarabiinia käytetään leukemioiden ja lymfoomien hoidossa ja se on normaaliannoksin varsin turvallinen. Sen käyttöön voi liittyä diffuusi nekrotisoiva okkipitaalinen enkefalopatia (15). 5-fluorourasiili 5-fluorourasiilin (5-FU) käyttöön voi liittyä enkefalopatiaoireita ja PRES-tyyppisiä muutoksia, jotka näkyvät magneettikuvassa. 5-fluorourasiili voi aiheuttaa myös akuutin reversiibelin pikkuaivovaurio-oireyhtymän. Lääkeaineen toksisuudelle altistaa heikentynyt dihydropyramididehydogenaasin aktiivisuus (16). L-asparaginaasi L-asparaginaasi on bakteeriperäinen (E. coli) entsyymi, jolla ei ole suoria keskushermostovaikutuksia. Leukemia- ja lymfoomahoidon komplikaatioista L-asparaginaasihoitoon liitetään sinustromboosi. L-asparaginaasi, joko yksin tai yhdistettynä muihin kemoterapeuttisiin lääkkeisiin, vähentää antikoagulaatioproteiinien tuotantoa ja luo trombooseille alttiin tilan (17). Sinustromboosin oireita ovat päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, agitaatio, halvausoireet, kouristukset ja ataksia. Jos potilaalla on asparaginaasihoidon aikana neurologisia oireita ja viitteitä protromboottisesta tilasta, on syytä tehdä aivojen magneettikuvaus sekä laskimovarjoainekuvaus (kuva 2). Sädehoitoon liittyvät neurologiset oireet Suomessa lasten syövän hoidossa sädehoito annetaan ulkoisesti lineaarikiihdyttimellä fraktioi- 2107
Katsaus 21 Mulhern RK, Merchant TE, Gaijjar A, Reddick WE, Kun LE. Late neurocognitive sequelae in survivors of brain tumours in childhood. Lancet Oncol 2004;5:399 408. 22 Wolf S, Barton D, Kottschade L, Grothey A, Loprinzi C. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy; prevention and treatment strategies. Eur J Cancer 2008;44:1507 15. 23 Howars RF, Wiener S, Walkers SM. Neuropathic pain in children. Arch Dis Child 2014;99:84 9. 24 Gilchrist LS, Tanner L. The pediatric-modified total neuropathy score: a reliable and valid measure of chemotherapy induced neuropathy in children with non- CNS cancers. Support Care Cancer 2013;21:847 56. 25 Han Y, Smith MT. Pathobiology of cancer chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN). Front Pharmacol 2013;4:1 16. 26 Jain P, Gulati S, Toteja GS, Bakhshi S, Seth R, Pandey RM. Vincristineinduced neuropathy in childhood ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia) survivors: prevalence and electrophysiological characteristics. J Child Neurol 2013;18:932 7. 27 Brigo F, Balter R, Marradi P ym. Vincristine-related neuropathy versus acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. J Child Neurol 2012;27:867 74. 28 Moriyama B, Henning SA, Leung J ym. Adverse interactions between antifungal azoles and vincristine: review and analysis of cases. Mycoses 2012;55:290 7. 29 Fleming FJ, Vytopil M, Chaitow J, Jones HR Jr, Darras BT, Ryan MM. Thalidomide neuropathy in childhood. Neuromuscular Disord 2005;15:172 6. 30 Priolo T, Lambda LD, Giribaldi G ym. Childhood thalidomide neuropathy: a clinical and neurophysiologic study. Pediatr Neurol 2008;38:196 9. 31 Harila MJ, Winqvist S, Lanning M, Bloigu R, Harila-Saari AH. Progressive neurocognitive impairment in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2009;53:156 61. 32 De Braganca KC, Packer RJ. Neurotoxicity of chemotherapeutic and biologic agents in children with cancer. Curr Neurol Neurosci 2008;8:114 2. 33 Duffner PK, Armstrong FD, Chen L ym. Neurocognitive and neuroradiologic central nervous system late effects in children treated on pediatric oncology group (POG) P9605 (standard risk) and P9201 (lesser risk) acute lymphoblastic leukemia protocols (ACCL0131): a metotrexate consequence? A report from the children s oncology group. J Pediatr Hematol Oncol 2014;36:8 15. Perifeerinen neuropatia Neuropatiaa esiintyy 30 40 %:lla lääkehoitoa saaneista syöpäpotilaista (22). Se on myös tavallinen syöpälääkkeen annostusta ja käyttöä rajoit tava oire. Neuropatian esiintyminen ja vaikeus aste riippuvat käytetystä lääkkeestä tai lääkeyhdistelmistä, hoidon kestosta, kumulatiivisesta annoksesta sekä mahdollisesta taustalla olevasta ääreishermosairaudesta (23,24). Sukkatai hansikastyyppinen tuntohäiriö ja kipu ovat lääke hoitoon liittyvän neuropatian ensioireita. Tuntohäiriöt vaihtelevat poikkeavasta tunnosta (kosketuksen kokeminen epämiellyttävänä, kipu tunnon herkistyminen tai vähentyminen, lämpötunnon poikkeavuus) kipuun, joka voi olla polttavaa, viiltävää tai sähköiskumaista. Kipu ja tuntohäiriöt voivat jatkua lääkityksen lopet tamisenkin jälkeen ja jäädä pysyviksi. Kivu liaat lihaskrampit ovat syöpähoidossa tavallisia, ja liittyvät usein neuropatiaan. Osa potikuva 2. Sinustromboosi asparaginaasihoidon aikana. Aivojen magneettikuvat a) T2-aksiaaleike, jossa näkyy tromboosiin liittyvä vuoto ja iskemia; b) laskimovarjo ainekuva, jossa näkyy virtauspuutos oikealla tromboosin seurauksena; c) T2-aksiaalileike vuoden kuluttua akuutista vaiheesta ja d) samanaikainen laskimo varjoainekuva, jossa näkyy jo virtaus oikealla, vaikka laskimot ovat vielä kapeammat kuin vasemmalla puolella. Akuutissa vaiheessa potilaan oireet olivat päänsärky, kouristukset ja lievä puolioire. Oireet korjaantuivat nopeasti ja myös kouristuslääkitys päästiin purkamaan. duin annoksin: pienempi annos koko keskushermoston alueelle ja isompi itse kasvain alueelle. Stereotaktista sädehoitoa annetaan erityistilanteissa myös lapsille. Uutena hoitomuotona on yleistymässä protonihoito, jossa protonien energia vapautuu parin senttimetrin syvyydessä kudoksiin, jolloin ympäröivä terve kudos säästyy säde hoidon haittavaikutuksilta (18). Sädehoitoon liittyy välittömiä hoidon aikaisia tai pian sen jälkeen ilmaantuvia sekä pitkäaikaisia haittavaikutuksia. Yleensä lapset sietävät säde hoidon hyvin ja välittömiä, hankalia haittavaikutuksia ilmenee harvoin. Sädehoitoon, erityisesti jos siihen on liitetty sädeherkistäjä (sytos taatti), voi liittyä ns. kasvaimen pseudoprogressiosta (kasvainsolujen sekä kasvainta ympäröivien astrosyyttien ja verisuoniston reaktio annetulle hoidolle) (19). Pseudoprogression voi erottaa tuumorin kasvusta magneettiperfuusiokuvauksella, mutta parhaiten aktiivinen kasvain saadaan selville metioniini-pet-tutkimuksella (positroniemissiotomografia) (20). Pitkäaikaiset haittavaikutukset ovat seurausta aivojen valkean aineen vauriosta. Erityisen herkkiä sädehoidon haittavaikutuksille ovat pienet lapset, joilla aivojen valkean aineen kypsyminen, myelinaatio, ei ole valmis. Myelinaatio on pääosin valmis kaksivuotiaana, mutta sen kypsyminen jatkuu vielä pitkälle puberteettiin. Pienille, alle viisivuotiaille lapsille pyritään välttämään sädehoidon antamista tai hoito siirretään myöhäisempään hoitovaiheeseen. Mitä nuorempi lapsi, sitä enemmän sädehoito haittaa kognitiivista suoriutumista: alle 10-vuotiaiden lasten älykkyysosamäärää sädehoito laskee 2 4 pistettä/vuosi 10 vuoden ajan (21). Sädehoito aiheuttaa demyelinaatiota ja edelleen valkean aineen nekroosia. Demyelinaation patogeneesiä ei tunneta tarkkaan, mutta sädehoidon arvioidaan sekä vaurioittavan pienten veri suonten endoteeliä että myeliiniä tuottavaa oligodendrosyyttiä. Sädevaurio on annosriippuvainen: sen riski on 5 %, kun annos on 55 Gy, 15 %, kun annos on 60 Gy ja 20 %, kun annos on 65 Gy. Pelätyin sädehoidon haittavaikutus on nekrotisoiva enkefalopatia ja siihen liittyvä mine ralisoiva mikroangiopatia, jonka oireita ovat kouristukset, uneliaisuus, motoriset puutos oireet sekä ataksia. 2108
tieteessä 34 Krull KR, Brinkman TM, Li C ym. Neurocognitive outcomes decades after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the St Jude lifetime cohort study. J Clin Oncol 2013;31:4407 15. 35 Zeller B, Loge JH, Kanellopoulos A, Hamre H, Wyller VB, Ruud E. Chronic fatigue in long-term survivors of childhood lymphomas and leukemia: persistence and associated clinical factors. J Pediatr Hematol Oncol 2014;36:438 44. 36 Morris EB, Gaijjar A, Okuma JO ym. Survival and late mortality in long-term survivors of pediatric CNS tumors. J Clin Oncol 2007;25:1532 8. 37 Pietilä S, Korpela R, Lenko HL ym. Neurological outcome of childhood brain tumor survivors. J Neurooncol 2012;108:153 61. laista hyötyy magnesiumlisän käyttämisestä. Useimmiten oire väistyy hoitojen loputtua (22). Neuropaattisen kivun hoito on vaikeaa, eikä nykylääkityksillä (mm. pregabaliini) useinkaan saada riittävää tehoa. Tällä hetkellä ei ole olemassa syöpälääkkeille spesifistä neuropaattisen kivun hoitoa tai ennaltaehkäisyä. Ehkäisevän hoidon puuttuessa on tärkeätä seurata neuropatian kehittymistä (kliiniset oireet ja löydökset, ENMG), jotta mahdollisia pysyviä vaurioita aiheuttava hoito voidaan keskeyttää, lääkeannosta pienentää tai vaihtaa lääke vähemmän neurotoksiseen valmisteeseen. Lääkehoitoon liittyvän neuropatian patofysiologiaa on selvitelty eläinmallien avulla ja nykykäsitys on, että mitokondrioiden toimintahäiriö ja oksidatiivinen stressi olisivat merkittävimmät hermovaurioon vaikuttavat patofysiologiset tekijät (25). Tavallisimmin syöpälääkkeiden toksiset vauriot kohdistuvat hermosolun aksoniin, mutta vaurio voi kohdistua myös hermosolun soomaan (neuronopatia) ja aksonia ympäröivään myeliiniin. Hermovaurioon liittyy myös intraepidermaalisten afferenttien hermosäikeiden degeneraatio, joka on hitaampi ilmiö ja selittää sen, että neuropatia usein pahenee vielä lääkkeen lopettamisenkin jälkeen. Syöpälääkkeistä neuropatiaa aiheuttavat tavallisimmin platinayhdisteet, taksaanit, vinka-alkaloidit, talidomidi ja bortetsomibi (taulukko 2). Lasten syöpähoitoon käytetyistä lääkkeistä tavallisin neuropatian aiheuttaja on vinkristiini. Taulukko 2. Syöpälääkkeisiin liittyvä toksinen neuropatia. Lääkeaine Neuropatian syntymekanismi Neuropatian oireet Neuropatian tyyppi 1 Neuropatian korjaantuvuus PLATINAYHDISTEET Kertyvät selkäytimen taka juuren hermosoluihin Sisplatiini Toksinen vaikutus kohdistuu mtdna:han 2 Tuntohäiriöt, värinätunnon ja jännevenytysheijasteiden häviäminen, sensorinen ataksia Primaaristi sensorinen (voi olla sensomotorinen auto nominen ja neuronopatia 3 ) Yleensä palautuva Oksaliplatiini Karboplatiini TAKSAANIT Paklitakseli Antitubuliini Kiinnittyy hermosolun aksonien mikrotubuluksiin Aksonien kuljetusmekansimi häiriintyy Lähes kaikille samat neuropatiaoireet kuten sisplatiinilla Kuten sisplatiini, mutta vähemmän neuropatiaoireita Voimakas kipu Kosketus-, värinä- ja asentotunnon häiriöt Distaalinen lihasheikkous Kuten sisplatiini Kuten sisplatiini, mutta oireet lievemmät Useimmiten sensorinen Motorinen joskus (lihasheikkous) Akuutti neuronopatia 3/4:lla palautuva Yleensä palautuva Ainakin osittain palautuva Dosetakseli VINKA-ALKALOIDIT Antitubuliini Kuten paklitakseli, mutta vähemmän neuropatiaoireita Sensomotorinen Palautuva Vinkristiini Vinblastiini ja vinorelbiini TALIDOMIDI Kiinnittyy hermosolun aksonien mikrotubuluksiin, aksonien kuljetusmekansimi häiriintyy Glutamiinihapon johdos Vaikutukset immunomodula tiivisia ja antiangiogeneettisiä Kipu Tuntohäiriöt Paralyysi Rakon ja suolen toimintahäiriöt Kuten vinkristiini, mutta vähemmän ja lievempiä neuropatiaoireita Tuntohäiriöt, erityisesti kosketus- ja kiputunto BORTETSOMIBI Proteasomin estäjä Terävä, polttava kipu sormissa ja varpaissa Sensorinen Sensomotorinen Autonominen Kuten vinkristiini Takajuuren hermosoluvaurio Sensorinen Sensorinen, (voi olla myös autonominen) 2/3:lla palautuva Yleensä palautuva Osittain palautuva 3/4:lla palautuva 1 toksinen neuropatia on pääsääntöisesti aksonaalinen; 2 mtdna = mitokondriaalinen DNA; 3 neuronopatia = itse neuroniin, sen soomaosaan kohdistuva vaurio 2109
Katsaus 38 Kulkarni AV, Piscione J, Shams I, Bouffet E. Long-term quality of life in children treated for posterior fossa brain tumors. J Neurosurg Pediatrics 2013;12:235 40. 39 Turner CD, Rey-Casserly C, Liptak CC, Chordas C. Late effects of therapy for pediatric brain tumor survivors. J Child Neurol 2009;24:1455 63. 40 Bohan EM. Cognitive changes associated with central nervous system malignancies and treatment. Semin Oncol Nurs 2013;29:238 47. 41 Moore IM, Hockenberry MJ, Krull KR. Cancer-related cognitive changes in children, adolescents and adult survivors of childhood cancer. Semin Oncol Nurs 2013;29:248 59. 42 Lähteenmäki P, Harila-Saari A, Lanning M, Salmi TT. Elämänlaatu ja koulutus lapsuusiän syövän jälkeen. Suom Lääkäril 2006;61:2233 6. Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Tuula Lönnqvist: Ei sidonnaisuuksia. Se aiheuttaa neuropatian kolmannekselle akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan (ALL) sairastuneista lapsista (26). Perinnöllistä neuropatiaa sairastaville, mutta myös muillekin syöpäpotilaille vinkristiini voi laukaista nopeasti etenevän polyradikuliittia muistuttavan paralyysin (27). Atsoli-sienilääkkeisiin (esim. vorikonatsoli) liittyy vinkristiinin kanssa käytettynä neuropatiaoireiden voimistumisen lisäksi myös keskus hermosto-oireita ja kouristuksia (28). Noin puolet talidomidia käyttävistä potilaista saa neuropatiaoireita (29). Pitkäkestoinen talidomidihoito voi aiheuttaa pysyvän aksonaalisen neuropatian, minkä vuoksi pitkien, verisuonten kasvua estävien (antiangiogeneettisten) hoitojen aikana myös ENMG-seuranta on suotavaa (30). Syöpähoidon pitkäaikaiset neurologiset ongelmat Lasten leukemioiden hoidossa pitkäaikaiset neurologiset ongelmat on liitetty neuroleukemian estoon käytettyyn keskushermostosädehoitoon (31). Myös lääkehoitoon, erityisesti metotreksaattiiniin, on liitetty vastaavanlaista aivojen valkean aineen katoa ja neurokognitiivisen tason laskua (9,32,33). ALL-hoidon jälkeen kaikkien potilaiden neurokognitiivinen suoriutuminen oli heikentynyt normaaliväestöön verrattuna yhdysvaltalaisessa pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa (34). Kemoterapiaan ilman sädehoitoa liittyi tasaisesti kaikilla osa-alueilla heikentynyt suoriutuminen, deksametasoniin yhdistettiin vielä tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen ongelmat. Sädehoidon haittavaikutukset älykkyysosamäärän lasku, oppimistaitojen ja muistin heikkeneminen olivat sitä vaikeampia, mitä nuorempana potilas oli sairastunut ja saanut hoitoa. Norjalaisen tutkimuksen mukaan krooninen väsymysoireyhtymä on tavallinen henkilöillä, jotka ovat lapsena sairastaneet syövän (35). Oireet, joihin yleislääkärin vastaanotolla tulisi kiinnittää erityistä huomiota syövästä toipuneiden potilaiden kohdalla, ovat masentuneisuus, ahdistuneisuus, kivuliaisuus, unettomuus ja vähentynyt fyysinen aktiivisuus. Aivokasvainten pitkäaikaisvaikutukset ovat seurausta itse kasvaimen aiheuttamasta aivokudosvauriosta sekä hoidon seurauksena kehittyvistä lisävaurioista. Lapsen ikä vaikuttaa neurologisiin seuraamuksiin siten, että mitä nuorempi lapsi on, sitä enemmän hoidot erityisesti sädehoidot keskimäärin vaurioittavat kehittyvää keskushermostoa (36). Suomalaisessa aivokas vaimeen sairastuneiden lasten seurantatutkimuksessa neurologinen status oli poikkeava 69 %:lla tutkituista potilaista (37). Potilaista 71 % vietti aktiivista elämää lievistä erityisvai keuksista huolimatta, 29 %:lla oli huomattavat neurologiset, kognitiiviset ja sosiaalisen sopeutumisen vaikeudet ja 8 % ei kyennyt itsenäiseen elämään. Erityisvaikeuksia ennustivat kasvaimen supratentoriaalinen sijainti, kasvaimen uusintaleikkaukset, sunttirevisiot ja kemoterapia. Vain yhdellä potilaalla oli hoitoresistentti epilepsia. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa verrattiin lapsena aivokasvaimen vuoksi hoidettuja potilaita heidän sisaruksiinsa. Primaarisyövästä toipuneilla potilailla todettiin vuosien kuluessa (keskimäärin yli 15 vuotta sairastumisesta) lisääntynyt riski sairastua sekundaarisiin maligniteetteihin (3), mikä on otettava huomioon syövästä parantuneiden potilaiden pitkäaikaisseurannassa. Neurologisista oireista tavallisimpia olivat käsien ja jalkojen heikkous, tuntopuutokset sekä kipu ja poikkeavat tuntemukset käsissä, jaloissa ja selässä, mitkä kaikki voivat liittyä myös toksisen neuropatian aiheuttamiin pysyviin haittavaikutuksiin. Lapset kompensoivat tavallisen neurologisen tutkimuksen yhteydessä neuropatiaoireita varsin hyvin, mutta ilmoittavat rasitukseen liittyvästä väsymyksestä ja jalkakivuista. Pysyvämmät oireet, kuten kipu ja heikkous, ilmaantuvat usein varhaisessa keski-iässä. Tasapainovaikeuksia esiintyi yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa yli 100-kertaisesti aivokasvaimen vuoksi hoidetuilla henkilöillä kuin heidän terveillä sisaruksillaan. Liikkumisen pulmia ja halvausoireita oli yli 70-kertaisesti ja epilepsiaa esiintyi 30-kertaisesti verrattuna terveisiin sisaruksiin (3). Syöpähoitoa saaneen potilaan liikkumisen ongelmiin on syytä suhtautua vakavasti ja tehdä herkästi esimerkiksi ENMG-tutkimus neuropatian vaikeusasteen arvioi miseksi. Tällöin tukitoimenpiteet, kuten jalkatuet ja fysioterapiaohjaus, osataan suunnata oikein. Epilepsiaa esiintyy aivokasvaimen vuoksi hoidetuilla potilailla, mutta epilepsia on harvoin vaikeahoitoinen (37). Aivokasvaimen sijainti määrittää neurologisen oireiston kirjon: näköristin kasvaimiin liittyy eriasteista näkövammaa, hemisfäärikasvai- 2110
tieteessä Yleensä lapset sietävät sädehoidon hyvin ja välittömiä, hankalia haittavaikutuksia ilmenee harvoin. miin paikasta riippuen kielellisiä erityisvaikeuksia, hahmotusvaikeuksia, halvausoireita ja epilepsiaa. Takakuopan kasvaimiin liittyy ataksian ja muiden motoristen ongelmien lisäksi pikkuaivojen ja otsalohkon välisen toimintahäiriön seurauksena tarkkaavuuden ja toiminnanohjaamisen pulmaa, muistihäiriöitä ja avaruudellisen hahmottamisen sekä tuottavan kirjoittamisen vaikeutta ja yleistä toiminnan hidastumista ja aloitekyvyn puutetta (38). Näistä vaikeuksista seuraa se, että lapsen koulumenestys jää huomattavasti heikommaksi kuin hänen primaarinen älyllinen kapasiteettinsa edellyttäisi. Syöpää sairastaneiden lasten, erityisesti aivosyöpää sairastaneiden, koulutustaso jääkin yleensä ikätovereita vähäisemmäksi, ja parisuhteen luominen sekä muu sosiaalinen elämä on rajoittuneempaa (39). Syövästä parantuneiden lasten tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen ongelmaa sekä prosessoinnin hitautta on selvitelty useissa tutkimuksissa ja tarkkaavuushäiriötyyppisiin oireisiin on pyritty löytämään hoitokeinoja (40). Neuropsykologinen kuntoutus on osoittautunut käytännössä hyväksi keinoksi ohjata yläkouluikäisten ja sitä vanhempien lasten ja nuorten oppimisstrategioita. Medulloblastoomasta toipuneiden lasten on joissakin tutkimuksissa osoitettu hyötyvän stimulanteista (metyylifenidaatti), mutta viimeaikaisten tutkimustulosten mukaan niillä ei ole saavutettu toivottuja vaikutuksia tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen säätelyyn. Lisäksi on todettu, että noin 10 %:lla syöpää sairastaneista lapsista stimulanttien käyttöön liittyy vakavia haittavaikutuksia. Kogni tiiviset, ongelman ratkaisuun perustuvat interventiot sekä tietokonepohjaiset kotiharjoitusohjelmat ovat tuottaneet parempia tuloksia oppi mistaidoissa kuin lääkehoito ja parantaneet koulusuoriutumista (41). Lastenneurologiset yksiköt yliopistosairaaloissa ja keskussairaaloissa vastaavat syöpää sairastaneiden lasten ja nuorten neurologisesta seurannasta ja moniammatillisesta tuesta. Yhteistyö kouluterveydenhuollon ja kunnan vammaispalvelun kanssa on tärkeätä erityisesti aivokasvainhoidoista toipuvien lasten kohdalla: hoitojen jälkeen kouluun palaa usein hyvin erilainen oppija. Nuoren aikuistuessa erikoissairaanhoidon seuranta ja hoito yleensä päättyy. Lopuksi Lasten syöpähoitoon liittyvät neurologiset seuraamukset ovat usein ohimeneviä, mutta aivosyövän hoidosta voi jäädä pysyviä neurologisia ongelmia. Osalle syövän lapsena sairastaneista jää fyysisiä, kognitiivisia ja tunne-elämään liittyviä erityisvaikeuksia (42). Aivosyövästä parantuneet lapset tarvitsevat jo syöpähoidon aikana ja erityisesti sen päätyttyä neurologista seurantaa ja moniammatillisen työryhmän tukea. Erityisen tärkeätä on neuropsykologinen seuranta ja kuntoutus (neurokognitiivinen ja tietokoneavusteinen kuntoutus) vielä vuosien ajan syöpähoidon päättymisen jälkeen. Väsymysoireyhtymä, neurokognitiiviset pulmat, neuropatia, sekun daarisen maligniteetin mahdollisuus sekä mahdolliset sosiaalisen sopeutumisen vaikeudet on syytä muistaa, kun kohtaa vastaanotollaan aikuisen potilaan, joka on lapsena sairastanut syöpää. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Neurological complications related to childhood cancer treatment 2111
english summary Tuula Lönnqvist Docent, Specialist in Paediatric Neurology, Head of Department Helsinki University Central Hospital, Department of Paediatric Neurology tuula.lonnqvist@fimnet.fi Neurological complications related to childhood cancer treatment In Finland approximately 150 children are diagnosed with cancer every year. Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is the most common cancer in children. Leukaemia and lymphoma make up 50% of all childhood cancers. Brain tumours are the most common solid tumours in children. Today 1-2% of young adults are childhood cancer survivors. Children usually tolerate cancer treatment quite well, and acute neurological symptoms are mostly reversible. The symptoms vary from mild headache and clumsiness to seizures and encephalopathy. The neurological symptoms in a child with cancer should be taken seriously as they may indicate an acute brain insult, infection, or relapse. The long-term neurological complications of childhood leukaemia treatment are associated with cranial radiotherapy which was previously used to prevent neuroleukaemia. However, chemotherapy, especially methotrexate, causes similar white matter damage and cognitive decline to radiotherapy. The long-term outcome of childhood brain tumour survivors is dependent on the tumour itself and its treatment. The central nervous system side effects are age dependent: young children are more severely affected, especially concerning radiotherapy. Childhood cancer survivors, particularly brain tumour survivors need neurological and cognitive follow-up and multidisciplinary team-support for years after cancer treatment. Most children with leukaemia lead normal lives, but chronic fatigue, neurocognitive problems including mental decline, difficulties in academic performance, executive functions, and memory problems are not uncommon in adult childhood cancer survivors. Neuropathy caused by toxic chemotherapy may necessitate follow-up and rehabilitation. Nearly all childhood brain tumour survivors need special education and some support for the rest of their lives. 2111a