KATSAUS. Ennen dementiaa varhaisen Alzheimerin taudin piirteitä. Veijo Pulliainen ja Pekka Kuikka

KATSAUS Ennen dementiaa varhaisen Alzheimerin taudin piirteitä Veijo Pulliainen ja Pekka Kuikka Kliinisesti diagnosoitavaa Alzheimerin dementiaa edeltää pitkähkö vaihe, jossa potilaan eräät muistin osa-alueet heikkenevät vähitellen. Monet omaiset havaitsevat muistin heikkenemisen jo vuosia ennen dementian kliinistä toteamista, mutta nämä huomiot eivät tavallisesti vielä saa heitä ottamaan yhteyttä terveydenhuoltoon. Myös neuropsykologisin testein on todettavissa selviä ongelmia uusien asioiden oppimisessa ja mielessä säilyttämisessä jo ennen kuin potilaan tila täyttää lievän Alzheimerin dementian kriteerit. Braakin ja Braakin (1991) neuropatologinen malli Alzheimerin taudin vaiheista tekee ymmärrettaväksi pitkän varhaisvaiheen ja selittää neuropsykologisten oireiden vähittäisen lisääntymisen. Olisiko tarpeen määrittää diagnoosikriteereitä Alzheimerin taudin tunnistamiseksi jo ennen kuin se on saavuttanut dementian asteen? Alzheimerin taudilla tarkoitetaan kirjoituksessamme vähitellen etenevän aivosairauden koko kehityskaarta alusta loppuun. Taudilla on prekliininen vaiheensa, johon ei liity minkäänlaisia kliinisiä oireita. Varhaisvaiheessa (predementiavaihe) oireet rajoittuvat yleensä muistihäiriöihin, eikä tila siis täytä kliinisen dementian kriteereitä.vasta lievän dementian asteinen tauti kuuluu Alzheimerin dementian piiriin. Alzheimerin taudissa henkinen toimintakyky heikentyy aluksi hitaasti ja valikoivasti usein potilailta itseltään ja läheisiltäkin salassa. Jotta potilas täyttäisi lievän dementian kriteerit (DSM- IV), täytyy hänellä olla muistihäiriö eli hänen on vaikea oppia uusia asioita ja palauttaa mieleensä vanhoja. Potilaalla esiintyy lisäksi jokin seuraavista kognitiivisen suorituskyvyn ongelmista: kielellinen häiriö, liikesarjojen suorittamisen häiriö, esineiden tunnistamisen vaikeus tai eksekutiivisen toiminnan ongelmia eli vaikeuksia toiminnan suunnittelemisessa, aloitteellisuudessa, järjestelykyvyssä tai abstraktissa ajattelussa. Kognitiiviset häiriöt ovat lievässä dementiassa jo niin voimakkaita, että ne aiheuttavat sosiaalisen tai ammatillisen toiminnan merkittävän heikentymisen. Olennaista on vaativamman itsenäisen toimintakyvyn huonontuminen kognitiivisista syistä aikaisempaan verrattuna, vaikka potilas vielä selviytyisi suhteellisen omatoimisesti jokapäiväisistä tehtävistään. Kliininen diagnoosi edellyttää kognitiivisten toimintojen vähittäistä heikkenemistä pitemmän ajan kuluessa ainakin kuuden kuukauden aikana. Varhaisen Alzheimerin dementian tunnistamisessa on lisäksi tärkeä ottaa huomioon potilaan yksilöllinen elämäntilanne ja sen vaativuus. Vaativissa oloissa (esim. yksin eläminen tai työelämässä toimiminen) lievätkin puutokset aiheuttavat ongelmia ja tulevat helpommin havaituiksi; rutiinimaisissa oloissa voi selviytyä vähentyneinkin resurssein ja ongelman havaitseminen viivästyy. Toisaalta elämäntilanteen yllättävät muutokset (esim. muutto, puolison kuolema, joutuminen vieraaseen ympäristöön, vaikkapa sairaalaan) ai- Duodecim 114: 21 30, 1998 21

heuttavat vaatimusten kasvun ja paljastavat lievätkin kognitiiviset ongelmat. Muistihäiröiden ja dementian mahdollisimman varhaista diagnosointia on äskettäin korostettu (Suomen muistitutkimusyksiköiden asiantuntijaryhmä 1996). Uudet tutkimukset osoittavat, että Alzheimerin taudissa on vaihe, jonka aikana potilaan henkisessä suorituskyvyssä tapahtuu selviä muutoksia, joita omaiset jälkikäteen ovat todenneet havainneensa. Niitä ei kuitenkaan havaintohetkellä ole mielletty hälyttäviksi, koska ne eivät vielä ratkaisevasti ole heikentäneet potilaan toimintakykyä, eikä potilas itse ole niistä useinkaan kovin huolestunut tai pyrkii ne jopa kieltämään. Jaksoa sairauden alkamisen ja sen kliinisen diagnoosin välillä voidaan nimittää predementian vaiheeksi tai Alzheimerin taudin varhaisvaiheeksi. Siinä potilaalla on henkisen suorituskyvyn ongelmia, mutta lievänkään dementian kaikki ehdot eivät vielä täyty. Esimerkiksi häiriöitä esiintyy vasta yhdellä kognition alueella tai itsenäinen selviytyminen ei ole vielä olennaisesti heikentynyt. Varhaisvaihe on tärkeä, koska hoitotoimenpiteet, esimerkiksi Alzheimerin taudin lääkehoito, on tehokkainta aloittaa mahdollisimman aikaisin, jotta potilas olisi mahdollisimman pitkään omatoiminen ja toimintakykyinen. Tässä katsauksessa kuvataan, millaiset seikat ennustavat tulevaa Alzheimerin dementiaa. Voidaan kysyä, ennakoivatko potilaan omat muistia koskevat valitukset ja omaisen havainnot potilaasta tulevaa dementiaa. Entä voidaanko neuropsykologisin testein ennustaa vuosia myöhemmin kliinisesti diagnosoitavaa dementiaa? Omaisten haastatteluun ja psykologisiin testeihin pohjautuvien tutkimustulosten vertaaminen Braakin ja Braakin (1991 ja 1996) esittämään neuropatologiseen malliin Alzheimerin taudin vaiheista osoittaa, miten sairauden tyypillinen hidas kehitys selittyy ja miksi kognitiivinen oirekuva on taudin varhaisvaiheessa kapea-alainen. Kyseinen malli tai hypoteesi antaa erään kokoavan näkökulman Alzheimerin taudin kehittymiseen. Alzheimerin taudin neuropatologiset vaiheet Braak ja Braak (1991 ja 1996) erottavat Alzheimerin taudin kehityksessä kolme vaihetta, jotka liittyvät neurofibrillimuutosten leviämiseen potilaan aivoissa. Heidän mukaansa nämä neuronien sisäiset muutokset, jotka ilmenevät esimerkiksi neurofibrillikimppuina, alkavat valikoivasti tietyistä aivorakenteista ja leviävät ennustettavassa järjestyksessä. Neurofibrillimuutosten laajuus eivät niinkään amyloidiproteiinikertymät, joita voi esiintyä runsaasti myös dementoitumattomilla korreloi dementian vaikeusasteeseen. Neuropatologisten muutosten eteneminen on mallin mukaan vähittäistä ja muodostaa tasaisesti kehittyvän jatkumon, josta voidaan rajata eri vaiheita. Transentoriaalinen vaihe. Alzheimerin taudin ensimmäinen neuropatologinen vaihe rajoittuu transentorinaaliseen aivokuoreen ohimolohkon ja entorinaalisen (ER) aivokuoren rajaalueelle ja sen toiseen solukerrokseen. Ensimmäiset muutokset ilmestyvät tälle alueelle tutkijoiden mukaan jo noin 50 vuotta ennen taudin täysin kehittynyttä neuropatologiaa. Braakin ja Braakin (1991) vaihemallin ansiona onkin pidetty Alzheimerin taudin neurofibrillimuutosten alun paikantamista kyseiselle aivoalueelle (Masliah 1995). Transentorinaalisessa vaiheessa ei ole havaittavissa minkäänlaisia kliinisiä tai kognitiivisia oireita. Limbinen vaihe. Alzheimerin taudin toisena askeleena on Braakin ja Braakin mukaan limbinen vaihe, jossa hermosolujen neurofibrillimuutokset ovat rajoittuneet valikoivasti eräille limbisille alueille. Selvimpänä muutoksena ovat ohimolohkon transentorinaalisen ja entorinaalisen aivokuoren toisen solukerroksen vauriot ja myöhemmin saman aivoalueen neljännen solukerroksen vaurioituminen. Lisäksi hippokampuksessa tavataan neurofibrillimuutoksia. Tyypillistä tässä vaiheessa on, ettei isokortikaalisilla alueilla etenkään assosiaatioalueilla vielä havaita merkittävää neurofibrillipatologiaa. Vaikka vauriot ovat toisessa vaiheessa rajautuneet tietyn suppean aivoalueen kahteen solukerrokseen, ne ovat merkittäviä. Ohimolohkon mediaaliosiin saapuu kaikilta aivokuorialueilta etenkin assosiaatioalueilta viestiyhteyksiä, jotka kulkevat ER-aivokuoren toisen solukerroksen muodostaman käytävän kautta hippokampukseen. Hippokampuksesta on vastavuoroiset vievät yhteydet kaikille aivokuoren assosiaatioalueil- 22 V. Pulliainen ja P. Kuikka

le; ne kulkevat ER-aivokuoren neljännessä solukerroksessa. Hippokampus ja ER-aivokuori ovat tärkeä osa järjestelmää, joka on välttämätön pitkäaikaisten muistijälkien muodostumiselle. Alzheimerin taudin varhaisessa vaiheessa hermosoluja vahingoittavat neurofibrillimuutokset heikentävät yhteyksiä ja ennen pitkää eristävät hippokampuksen muista aivoalueista ja aiheuttavat potilaille ongelmia uusien asioiden siirrossa pitkäaikaiseen muistiin. Braakin ja Braakin mukaan limbinen vaihe vastaa kliinisesti alkavaa tai hyvin lievää varhaista Alzheimerin tautia eli sitä jaksoa, jonka aikana potilaan toimintakyvyssä havaitaan ensimmäiset muutokset. Neokortikaalinen vaihe. Kolmatta vaihetta Braak ja Braak kutsuvat neokortikaaliseksi vaiheeksi ja Alzheimerin taudin päätepisteeksi. Tällöin neurofibrillimuutokset ovat levinneet aivokuoren kaikille alueille ja erityisesti aivokuoren assosiaatioalueet vahingoittuvat ennen pitkää pahoin. Tämä vaihe on yhdenmukainen taudin nykyisten neuropatologisten kriteereiden kanssa. Braakin ja Braakin mallin ja neuropsykologisten oireiden yhteyttä havainnollistaa kuva 1. Kuvattu vaihemalli on saanut vahvistusta äskettäisistä neuropatologisista tutkimuksista (Gómez-Isla ym. 1996 ja 1997), joissa vertailtiin ERaivokuoren sekä ohimolohkon assosiaatioalueen solumääriä ja neuropatologisia muutoksia vaikeusasteeltaan erilaisissa Alzheimer-tapauksissa. Tutkimuksessa todettiin, ettei normaaleilla verrokeilla tapahdu ikävälillä 60 90 v merkittävää neuronikatoa ER-aivokuoressa. Lievimmässä todettavissa olevassa dementiassa, kun potilailla oli riittävästi neurofibrillikimppuja ja seniilejä plakkeja Alzheimerin taudin neuropatologiseen diagnoosiin, oli ER-aivokuorella neuroneja 32 % normaalia vähemmän. Tämä solukato oli lisäksi valikoivaa, sillä toisessa solukerroksessa (tuovat radat) oli 60 % vähemmän ja neljännessä solukerroksessa (vievät radat) 40 % vähemmän neuroneja kuin normaaleilla ikääntyneillä. Solukato lisääntyi dementian vaikeusasteen mukaan. Vaikeaasteisessa Alzheimerin dementiassa oli ER-aivokuoren toisesta solukerroksesta hävinnyt 90 % ja neljännestä solukerroksesta 70 % hermosoluista. Gómez-Isla ym. (1996) mukaan neuronien kato ER-aivokuoressa on jo hyvin lievässä Alz- Normaali ja transentoriaalinen Limbinen Neokortikaalinen Lyhytkestoinen muisti Semanttinen muisti Eksekutiivinen säätely Episodinen muisti Ei havaittavia kognitiivisia muutoksia Havaittavia muistin muutoksia Kliinisesti havaittava lievä Alzheimerin dementia K u v a 1. Henkisen suorituskyvyn osa-alueiden heikentyminen Alzheimerin taudin edetessä neuropatologisesta vaiheesta toiseen ja varhaisesta taudista lievään dementiaan. Ennen dementiaa varhaisen Alzheimerin taudin piirteitä 23

heimerin dementiassa niin suuri, että sen on täytynyt alkaa paljon ennen kliinisten oireiden ilmenemistä. Hermosolujen kato on huomattavinta ER-aivokuoren toisessa ja neljännessä solukerroksessa, mikä vastaa niiden alttiutta neurofibrillimuutoksille. ER-alueella on todennäköisesti solureserviä, ja muutosten on ylitettävä tietty kynnys, ennen kuin ne ilmenevät henkisessä suorituskyvyssä eli muistiongelmina (tällainen kynnysilmiö tunnetaan myös Parkinsonin taudissa substantia nigran neuropatologiassa). Neuronien kato ER-aivokuoressa on siis rinnakkainen neuriittisten ja neurofibrillikimppumuutosten kanssa mutta ei liity amyloidikertymiin eikä diffuuseihin plakkeihin. Alzheimerin dementian oirekuvaan vaikuttavat myös välittäjäainejärjestelmien häiriöt sekä ilmeisesti myös toistaiseksi tarkemmin tuntemattomalla tavalla amyloidikertymät. Gómez-Islan ym. (1996 ja 1997) mukaan aivokuoren assosiaatioalueilla tapahtuu solutuhoa vasta taudin myöhemmissä vaiheissa. Hyvin lievässä Alzheimerin dementiassa (Hughes ym. 1982) he eivät havainneet solukatoa ohimolohkon assosiaatioalueella normaaleihin verrattuna, mutta vaikeassa Alzheimerin dementiassa neuronit vähenivät tällä alueella 50 %:lla. Solukato assosiaatioalueella korreloi taudin kestoon ja neurofibrillikimppujen määrään tosin sen moninkertaisesti ylittäen mutta se ei liittynyt seniilien plakkien määrään tai beeta-amyloidikertymiin, ei myöskään apolipoproteiini E -genotyyppiin. Braakin ja Braakin mallissa ei kuvata Alzheimerin taudin neuropatologian yksilöllistä painottumista eri aivopuoliskoihin. Positroniemissiotomografiatutkimukset (PET) täydentävät kokonaiskuvaa ja antavat tukea kliinisille havainnoille Alzheimerin dementian kognitiivisten oireiden yksilöllisyydestä. Lievässä Alzheimerin dementiassa neuropsykologinen oirekuva painottuu usein muistihäiriöiden ohessa joko kielellisiin ongelmiin tai visuospatiaalisen hahmottamisen vaikeuksiin. Vastaavasti PET-tutkimukset ovat osoittaneet glukoosiaineenvaihdunnan vähenemistä oikean tai vasemman aivopuoliskon taka-assosiaatioalueilla. Itse asiassa aivojen glukoosimetabolian heikkeneminen voi ennakoida havaittavia kognitiivisia oireita, esimerkiksi vasemman aivopuoliskon assosiaatioalueiden heikentynyt metabolia saattaa ilmetä PET:ssä kolmekin vuotta ennen kliinisesti havaittavia kielellisiä oireita (Grady ym. 1988, Haxby ym. 1988). Toisaalta PET:n antama tieto myös tukee Braakien mallia: metaboliamuutoksia näyttäisi ilmenevän varhain ohimolohkoissa (Grady ym. 1988), vaikka kuvaustekniset ongelmat vaikeuttavat niiden tunnistamista. Ennakoivatko potilaan valitukset tai omaisen havainnot muistin heikkenemisestä dementian kehittymistä? Kliinisen kokemuksen mukaan on harvinaista, että dementian varhaisvaiheessa oleva potilas itse huolestuisi muististaan ja aktiivisesti hakeutuisi tutkimuksiin. Yleensä läheinen tekee aloitteen tutkimuksiin menosta ja hänkin usein kovin myöhään. Kun on seurattu vanhuksia, joista osa on dementoitunut kahden vuoden kuluessa seurannan aloituksesta, on todettu, etteivät dementoituvat eroa ei-dementoituvista muistia koskevien valitusten laadun tai määrän osalta (McGlone ym. 1990, Tierney ym. 1996a). Muistivalitukset eivät yleensäkään korreloidu muistitestisuorituksiin, vaan ne liittyvät vahvemmin mielialatekijöihin, etenkin masennukseen. Potilaiden kokemukset huonontuneesta muististaan eivät kuitenkaan ole täysin merkityksettömiä. Kun seurattiin 68:aa muistiongelmia kokenutta mutta muistitehtävissä ikäistensä tavoin suoriutunutta, heistä kuuden todettiin dementoituneen kolmen vuoden seurannassa (O Brien ym. 1992). Joillakin muistiaan valittavista iäkkäistä on siis riski joskin pieni sairastua dementiaan kolmen vuoden kuluessa. Tietenkin myös korostuneiden muistia koskevien valitusten taustalla usein piilevä depressio voi vaatia hoitoa. Potilaiden omaiset ovat tärkeitä varhaisten dementiaoireiden tunnistamisessa. He havaitsevat muutoksia potilaissa jo vuosia ennen dementian diagnoosia (McGlone ym. 1990, Tierney ym. 1996a). Omaisten havainnot tulevien dementiapotilaiden muistista korreloituvat potilaiden todelliseen suoriutumiseen muistitesteissä ja ennustavat myöhemmin ilmenevää dementiaa. 24 V. Pulliainen ja P. Kuikka

Sano ym. (1995) haastattelivat potilaiden läheisiä strukturoidulla kysymyssarjalla, ja vastausten mukaan läheiset olivat todenneet ensimmäiset oireet jo keskimäärin 4.3 vuotta ennen diagnoosia. Tavallisimmat ensin havaitut muutokset olivat muistiongelmat ja vaikeudet aikaisemmin hallituissa taidoissa. Käyttäytymisongelmat ja psykoosit olivat harvinaisia. Depressiota esiintyi noin puolella potilaista, mutta ensimmäisenä oireena vain alle 10 %:lla. Agüero Torres ym. (1995) totesivat, että 95 % potilaiden läheisistä huomasi ensimmäisenä muutoksena muistihäiriön yksinään tai liittyneenä käyttäytymis- tai orientaatio-ongelmaan. Ikääntyneiden valittamien kognitiivisten vaikeuksien myös muistia koskevien tulisi siis saada vahvistusta läheisen haastattelusta sekä testisuorituksista ennen kuin niiden voidaan melko luotettavasti katsoa ennakoivan alkavaa dementiaa. Muistia koskevat valitukset olisi kuitenkin syytä ottaa aina vakavasti ja selvittää niiden tausta ja syyt. Ne voivat olla joskus merkki alkavasta dementiasta, mutta useammin ne kuitenkin ovat oire depressiosta, jonka hoito on tarpeellinen ja mahdollinen. Ennustavatko neuropsykologiset testit dementiaa? Alzheimerin taudin neuropatologia siis alkaa vähitellen ohimolohkojen muistia sääteleviltä alueilta (Braak ja Braak 1991 ja 1996), ja läheiset havaitsevat muutoksen potilaan muistitoiminnoissa jo vuosia ennen dementian diagnoosia. Onko muistin heikkeneminen todettavissa myös neuropsykologisissa tehtävissä, ennen kuin dementia on kliinisesti diagnosoitavissa? Muistitoiminnot voidaan jakaa lyhytkestoiseen ja pitkäkestoiseen muistiin. Lyhytkestoinen muisti liittyy läheisesti tarkkaavuuteen, ja sillä tarkoitetaan kapasiteetiltaan rajallista (5 7 yksikköä) kykyä säilyttää aineistoa muistissa väliaikaisesti. Lyhytkestoinen muisti yleensä säilyy Alzheimerin taudissa pidempään kohtalaisena kuin pitkäkestoinen. Pitkäkestoisen muistamisen muodot heikentyvät Alzheimerin taudissa eri nopeudella. Ensimmäisenä vaikeutuu episodinen eli tuoreiden tapahtumien ja kokemusten muistaminen. Myös pitkäkestoisen muistamisen testit (kertomusten palauttaminen mieleen, sanaparien ja sanasarjojen oppiminen) mittaavat juuri episodista muistia. Hitaammin heikentyvät semanttinen ja proseduraalinen muisti. Edellinen liittyy omaksuttuihin tietoihin, joihin kuuluvat myös kielelliset kyvyt (esim. kyky nimetä asioita ja sanavarasto). Proseduurit puolestaan tarkoittavat opittuja motorisia taitoja ja esimerkiksi ammatissa rutinoituneita ajattelu- ja toimintamalleja. Osana eri sairauksien laajaa jatkuvaa seurantatutkimusta Framinghamissa Yhdysvalloissa on tutkittu myös Alzheimerin taudin esiintymistä (Linn ym. 1995). Tutkimuksessa tarkasteltiin, ennakoivatko jotkin suoritukset psykologisissa testeissä tulevaa dementiaa. Seuranta-aika ulottui yhdestä vuodesta kolmeentoista ja oli keskimäärin kuusi vuotta. Parhaiten myöhempää dementiaa ennustivat kertomuksen mielessä säilyttämisen heikentyminen ja sanaparien oppimisen tehottomuus. Samat tehtävät ennustivat tulevaa dementiaa, vaikka dementoituneiden joukosta poistettiin kaikki seulontatutkimuksessa alle kuuden vuoden kuluessa dementoituneet. Kuullun kertomuksen mielessä säilyttämisen ja uuden kielellisen aineksen oppimisen tehtävät siis ennustivat Alzheimerin dementiaa jo kuusi vuotta ennen kuin kliininen diagnoosi voitiin tehdä. Hännisen ym. (1995) tutkimuksessa ikääntymiseen liittyvää muistihäiriötä (AAMI) potevista noin 9 % dementoitui runsaan kolmen vuoden seurannan aikana. Dementoitumista ennakoivat parhaiten kielelliset oppimistehtävät ja kuvamuistitehtävä. Tehokkaita yksittäisiä ennakoijia, joskin heikompia kuin edellä mainitut, olivat myös fluenssitehtävät, joissa on tuotettava minuutin aikana mahdollisimman monta jonkin asialuokan sanaa (eläimien, kasvien tms. nimiä). Tehtävätyyppiä voidaan pitää semanttisen muistin tehtävänä. Tarkin tilastollinen ennuste saatiin edellä mainittujen tehtävien yhdistelmällä. Myös Jakobs ym. (1995) totesivat muistitehtävän sekä kahden kielellisen tehtävän ennustavan toisistaan riippumattomasti Alzheimerin dementian diagnoosia 1 4 vuoden kuluessa seulontatutkimuksesta. Valtaosa potilaista diagnosoitiin kuitenkin jo 1 2 vuoden aikana alkututkimuksen jälkeen. Ennen dementiaa varhaisen Alzheimerin taudin piirteitä 25

Masur ym. (1994) havaitsivat, että kahdesta sanaoppimistehtävästä ja sanatuotteliaisuudesta sekä visuomotorisesta tehtävästä koostuva tilastollinen malli ennusti melko luotettavasti sitä, ketkä dementoituvat 2.6 vuoden kuluessa, ja toisaalta sitä, ketkä eivät dementoituneet neljän vuoden aikana. Potilaisiin kuului tosin muitakin kuin Alzheimerin tautia sairastavia. Tierney ym. (1996b) puolestaan tutkivat muistivaikeuksiensa takia tarkempiin tutkimuksiin tulleita, jotka eivät täyttäneet kuitenkaan dementian kriteereitä, ja seurasivat heitä kaksi vuotta. He havaitsivat sanaoppimistehtävän ja keskittymistehtävän ennustavan parhaiten kahden vuoden päästä diagnosoitavissa olevaa Alzheimerin dementiaa. Eräissä vahvasti perinnöllisen Alzheimerin taudin muodoissa on oireiden kehittymistä voitu seurata jo hyvin varhaisessa vaiheessa (Karlinsky ym. 1992, Newman ym. 1994). Tällöin on todettu muistiongelman ilmenevän melko puhtaana neuropsykologisissa tehtävissä jo ennen kuin potilas itse tai hänen läheisensä ovat huomanneet selviytymisessä merkittävää poikkeavaa. Kognitiivisen prosessoinnin nopeus ja tarkkaavuus mutkikkaiden tehtävien hallinnassa kärsivät seuraavina (Karlinsky ym. 1992). Verbaaliset ja visuospatiaaliset toiminnot voivat säilyä kohtalaisina melko pitkään. Taulukossa 1 on tiivistelmä Alzheimerin dementiaa ennakoivista neuropsykologisesta testisuorituksista. Dementiaa ennakoivat neuropsykologiset testit myös erottelevat hyvin terveet ikääntyneet ja hyvin lievää tai lievää Alzheimerin dementiaa sairastavat toisistaan (taulukko 1). Almkvist ja Bäckman (1993) havaitsivat hyvin lievää Alzheimerin dementiaa sairastavien eroavan merkitsevästi terveistä verrokeista lähes kaikissa neuropsykologisissa suorituksissaan. Ryhmiä erottivat parhaiten episodisen muistin, semanttisen muistin sekä visuospatiaalisen havaitsemisen tehtävä. Tämä tulos vahvistui myös Herlizin ym. (1995) tutkimuksessa. Arvioitaessa eri toimintojen heikentymisen ajallista järjestystä on todettu episodisen muistin heikentymisen alkaneen noin 5 6.5 vuotta, semanttisen muistin 1.4 3 vuotta ja visuospatiaalisen havaitsemisen noin 1.6 vuotta ennen diagnoosin tekoa (Almkvist 1993). Locascio ym. (1995) totesivat kuullun kertomuksen sanatarkan viivästetyn toiston erottavan neuropsykologisista tehtävistä parhaiten lievää Alzheimerin dementiaa potevat terveistä. Paras erotteleva tehtäväpari oli mainittu kertomusten sekä helppojen geometristen kuvioiden viivästetty toisto. Muita hyviä erottelijoita olivat fluenssitehtävä ja kertomuksen välitön palauttaminen. Kertomusten ja kuvioiden mielessä säilyttäminen erottelevat myös hyvin dementoitumattomat depressiopotilaat lievää Alzheimerin dementiaa sairastavista (desrosiers ym. 1995). Petersen ym. (1994) ovat todenneet, että sanasarjaoppimistehtävässä normaalimuistiset pystyvät lisäämään toisto toistolta jatkuvasti mieleen painettujen sanojen määrää. Alkavassa dementiassa oppimistulos ei juuri ylitä lyhytkestoisen muistin kapasiteettia. Lievässä Alzheimerin dementiassa potilaat eivät myöskään hyödy terveiden tavoin vihjeenvaraisesta palautuksesta tai semanttisista vihjeistä. Vihjeenvarainen palautus edellyttää vahingoittumatonta semanttista muistia, joka häiriintyy Alzheimerin dementiassa varhain. Sanasarjaoppimistehtävässä palautustulos vain muutaman minuutin viivästyksen jälkeen erotteli hyvin Welshin ym. (1991) tutkimuksessa lievää Alzheimerin dementiaa sairastavat terveistä. Luonteen muuttuminen: aloitteettomuus ja välinpitämättömyys Vakava luonteen muutos ja vaikeat käytösongelmat ovat harvinaisia Alzheimerin taudin ensioireita (Sano ym. 1995). Kuitenkin jo hyvin lievässä ja lievässä Alzheimerin dementiassa on havaittu noin puolella potilaista aloitteisuuden ja kiinnostusten vähenemistä (Rubin ym. 1993, Mega ym. 1996). Tällaisen apaattisuuden esiintyvyys kasvaa dementian vaikeusasteen myötä. Apaattisuuden ohessa lähes yhtä yleinen on ajoittainen kiihtymystila tai levottomuus, agitaatio, joka saattaa osin olla seurausta turhautumista ja epäonnistumisista aikaisemmin sujuneissa tehtävissä. Aloitteisuuden väheneminen ja omiin oloihin käpertyminen sopisi myös masentuneisuuteen, mutta Mega ym. (1996) havaitsivat selviä viitteitä masentuneisuudesta vain 10 %:lla lievää Alz- 26 V. Pulliainen ja P. Kuikka

T a u l u k k o 1. Alzheimerin dementiaa ennustavat testisuoritukset taudin varhaisvaiheessa sekä suoritukset, jotka erottavat hyvin lievää tautia potevat terveistä. Episodinen muisti Semanttinen Tarkkaavuus Visuospatiaalinen Artikkeli muisti havaitseminen Ennustavat Sanasarjojen oppiminen (RAVLT) Psyykkinen kontrolli Tierney ym. viivästetty palautus (WMS) 1996b Kertomusten muistaminen (WMS) Linn ym. viivästetty palauttaminen 1995 (% muistettu viiveen jälkeen) sanaparien oppiminen (WMS) Sanasarjojen oppiminen Bostonin nimeämis- Jakobs ym. välitön palautus (BSRT) tehtävä 1995 Samankaltaisuudet (WAIS-R) Sanasarjojen oppiminen (BSRT) Hänninen ym. Kuvamuisti (BVRT) Kategoriafluenssi 1995 Sanaparien oppiminen (WMS) Kirjainfluenssi Sanasarjojen oppiminen Masur ym. viivästetty (BSRT), Kategoriafluenssi Merkkikoe (WAIS) 1994 Esinemuistitehtävä (FOM) Erottelevat Sanaparien oppiminen (WMS) Samankaltaisuudet Kuutiot (WAIS) Almkvist (WAIS) 1993 Kertomuksen muistaminen Kategoriafluenssi Locascio ym. viivästettynä 1995 Kuvamuisti viivästettynä Kertomuksen välitön muistaminen Sanasarjojen oppimistehtävät Petersen ym. esim. RAVLT 1994 Sanaoppimistehtävä (CERAD) Welsh ym. viivästetty palauttaminen 1991 RAVLT = Ray Auditory Verbal Learning Test, WMS = Wechsler Memory Scale, SRT = Selective Reminding Test, BSRT = Buschke Selective Reminding Test, WAIS-R = Wechsler Adult Intelligence Scale Revised, BVTR = Benton Visual Retention Test, FOM = Fuld Object Memory test, CERAD = Consortium to Establish a Registry for Alzheimer s Disease. heimerin dementiaa sairastavista. Vakavaa kliinistä depressiota ei tutkimusjoukossa ilmennyt lainkaan. Masentuneisuuden esiintymisestä Alzheimerin dementiassa on saatu kaiken kaikkiaan hyvin ristiriitaisia tuloksia (Gilley 1993). Aloitekyvyn heikentymisellä lienee yhteys potilaan kokemien ja ilmaisemien kognitiivisten oireiden niukkuuteen. Potilas voi olla lattea ja välinpitämätön myös oman suorituskykynsä heikentymisen suhteen. Depressiiviselle potilaalle on yleensä tyypillistä lievienkin suorituskyvyn ongelmien voimakas korostaminen. Otsa- ja ohimolohkojen hypometabolian on havaittu olevan yhteydessä kuvatun kaltaisiin aloitekyvyn ongelmiin Alzheimerin taudissa (Craig ym. 1996). Keskeisiä neuropatologisia muutok- Ennen dementiaa varhaisen Alzheimerin taudin piirteitä 27

T a u l u k k o 2. Varhaisen Alzheimerin taudin kliinisiä piirteitä. Tutkimukseen tulo Tavallisesti läheisen tai muun ulkopuolisen aloitteesta Potilaan haastattelu Potilas itse kuvaa muistivaikeuksia vähän tai ei ollenkaan Kysyttäessä muistista potilaan mielestä muistivaikeuksia esiintyy vain ajoittain tai ei ollenkaan Potilaan mielestä muistivaikeudet eivät haittaa paljoakaan selviytymistä jokapäiväisistä toimista Läheisen haastattelu Läheinen kuvaa runsaasti uusien asioiden unohtelua (sovittujen tekemisten unohtelu, samojen asioiden kysely, saman asian uutena kertominen) Läheisen mielestä muistivaikeudet ovat jatkuvia ja pahentuneet vähitellen pidemmän ajan kuluessa Läheisen mielestä potilaan muistivaikeudet aiheuttavat ajoittaista avun tarvetta, kuten muistuttamista ja tarkistamista Muistisuoritukset testeissä Kuultujen tarinoiden ja nähtyjen kuvioiden välitön palautus on odotettua heikompaa Sanaluettelon tai sanaparien kertaileva oppiminen on odotettua heikompaa Tarinoiden, kuvioiden ym. uuden muistiaineksen viivästetty muistaminen on hyvin heikkoa; uusi aines katoaa muistista nopeasti Palautusvihjeista vain vähän hyötyä Suorituksissa ilmenee ylimääräisiä mielleyhtymiä tai juuttumista Potilas voi selitellä muistiongelmiaan merkityksettömiksi tai parhain päin (»en tarvitse enää muistia, kun en ole töissä»,»en kuunnellut asiaa tai keskittynyt kunnolla»,»en tullut painaneeksi asiaa tarkasti mieleeni») tai suhtautuu suoriutuksiinsa muuten melko välinpitämättömästi Muuta Oma-aloitteisuus ja suunnittelukyky alkavat heikentyä ja hidastaa toimintaa etenkin uusissa ja mutkikkaammissa testitilanteissa tai jokapäiväisissä toimissa Vaativampi kirjallinen ilmaisu ja käsitteiden käyttö ja sanojen löytäminen alkavat heikentyä Puheen, kirjoituksen ja lukemisen perustaidot ovat normaalit Vahvasti automatisoituneet toiminnot, kuten sosiaaliset tavat, ovat normaalit Lyhytkestoisen muistin suoritukset ovat normaalit Sensoriset ja motoriset taidot ovat normaalit (hajuaisti voi tosin heikentyä suhteellisen varhain) sia tapahtuu otsalohkojen basaaliosissa ja anteriorisella cingulumalueella ja näiden alueiden entorinaalisissa afferenteissa yhteyksissä. Näissä on havaittu neurofibrillimuutoksia, ja samansuuntainen vaikutus lienee kolinergisessä järjestelmässä tärkeän Meynertin tumakkeen rappeutumisella (Craig ym. 1996). Näiden rakenteiden toiminta yhdessä hippokampuksen kanssa on tärkeää ärsykkeiden ja tapahtumien emotionaalisen merkityksen arvioinnissa sekä orientaatioreaktioissa uusiin tapahtumiin ja muutoksiin. Aivan alkuvaiheessa Alzheimerin dementiaan liittyy hyvin harvoin psykoottisuutta, kun taas frontotemporaalisissa degeneraatioissa luonteen muutos ja käyttäytymisongelmat ovat usein ensimmäinen hälyyttävä piirre (Neary ym. 1988). Rubin ym. (1993) havaitsivat aineistossaan (n=138) vain yhdellä hyvin lievää Alzheimerin dementiaa sairastavalla psykoottisia piirteitä, harhaluuloja ja hallusinaatioita, mutta lievässä dementiassa kyseisiä ongelmia ilmeni jo lähes 40 %:lla. Erään tulkinnan mukaan (Rubin ym. 1993) luonteen muutokset voivat olla peräisin otsalohkohäiriöistä ja affektiiviset ongelmat taas seurausta neurokemiallisista muutoksista sentraalisessa noradrenergisessa järjestelmässä. Psykoottiset muutokset puolestaan voivat olla ohimolohkoperäisiä. Taulukkoon 2 on koottuna varhaisen Alzheimerin taudin kliinisiä piirteitä ja tunnistamisvihjeitä. Pohdinta Braakin ja Braakin esittämässä Alzheimerin taudin etenemisen neuropatologisessa vaihemallissa aivojen hermosoluja rappeuttavat neurofibrillimuutokset alkavat jo hyvin varhain ohimolohkon transentorinaalisesta aivokuoresta. Ne leviävät ohimolohkon entorinaaliselle alueelle ja hippokampukseen, jonka vastavuoroiset yhteydet aivokuoreen heikkenevät, ja vähitellen kehittyy paheneva laaja-alainen muistihäiriö. Neurofibrillimuutosten kanssa rinnakkaisena mutta voimakkaampana tapahtuu samoilla alueilla hermosolukatoa. Seuraavaksi hermosolukon muutokset leviävät aivokuoren assosiaatioalueille ja subkortikaalisiin tumakkeisiin, ja lopulta vahingoittuvat myös aivokuoren primaarialueet. Kuvattu neuropatologian kehitys selittää hyvin potilaiden kliinisen oireiston kehityksen: Alzheimerin tauti alkaa ilmetä hitaasti pahenevina muis- 28 V. Pulliainen ja P. Kuikka

tivaikeuksina, joita voi esiintyä jo vuosien ajan ennen muita oireita. Hermosolukon rappeutumisen täytynee ylittää tietty kynnysarvo, jotta kliinisesti havaittavia kognitiivisia oireita ilmenee (Gómez-Isla ym. 1996). On huomattava, että kun tyypillinen Alzheimer-potilas tuodaan tutkimuksiin, on sairaus yleensä edennyt jo pitkään. Dementian ensimmäisen kliinisen vaiheen aikana neuropatologia on ehtinyt lievässä dementiassa (nykyisten määritelmien mukaan) jo kolmanteen vaiheeseen eli aivokuoren assosiaatioalueille. Potilaan läheiset havaitsevat jo varhain muutoksia potilaan muistissa ja vähitellen myös muissa kognitiivissa toiminnoissa, kuten aloitteisuudessa. Läheisten havainnot varhaisvaiheessa ennen dementiaa esiintyneistä muistiongelmista ovatkin ennustaneet varsin hyvin Alzheimerin dementian myöhempää ilmenemistä. Neuropsykologisista tehtävistä tulevaa dementiaa ovat samaten ennakoineet mm. kertomusten muistaminen ja sanasarjojen oppiminen. Etenkin uuden aineksen mielessä säilyttäminen tuottaa jo Alzheimerin taudin predementiavaiheessa ongelmia: tuleva potilas unohtaa selvästi tervettä verrokkiaan herkemmin uudet asiat, jotka hän on painanut mieleensä esimerkiksi puolta tuntia tai tuntia aikaisemmin Braakin ja Braakin vaihemallin mukaiselta vaikuttaa se, että mitä pidempi seuranta-aika on kysymyksessä, sitä todennäköisemmin vain episodisen muistin tehtävät pystyvät ennustamaan tulevaa Alzheimerin dementiaa (Linn ym. 1966, Hänninen ym. 1995). Ilmeisesti pitkien seurantojen alkuvaiheessa Alzheimerin tauti ollut vasta limbisessä kehitysvaiheessaan, jolloin kognitiivisia vaikeuksia ei ole ilmennyt muistiongelmia lukuun ottamatta. Vastaavasti lyhyemmissä 2 3 vuoden seurannoissa (Masur ym. 1994, Jakobs ym. 1995) ja siis lähempänä kliinistä dementiaa myös kielelliset tehtävät, semanttinen muisti ja muut tarkkaavaisuutta ja nopeutta vaativat tehtävät ovat ennustaneet tulevaa Alzheimerin dementiaa. Todennäköisesti neuropatologia on näillä potilailla ollut edenneenä jo neokortikaaliseen vaiheeseen. Ilmeisesti vasta tässä vaiheessa tulee selvemmin esille myös Alzheimerin dementian oirekuvan yksilöllisyys eli kognitiivisten oireiden painottuminen kielellisiin tai ei-kielellisiin oireisiin, mille antavat tukea PET-tutkimusten tulokset (Grady ym. 1988) yksilöllisesti painottuvista aivokuoren assosiaatioalueiden hypometabolioista. Jotta Alzheimerin tauti voitaisiin havaita mahdollisimman varhaisessa vaiheessa jo ennen varsinaista dementiaa, olisi syytä keskustella siitä, tarvittaisiinko varhaiselle Alzheimerin taudille omat tunnistuskriteerit. Ne ehkä auttaisivat kiinnittämään varhaisemmassa vaiheessa huomiota ilmeisessä dementiavaarassa oleviin ja seuraamaan heitä tarkemmin. Niiden yhtenä osana olisivat läheisten havaitsemat muistiongelmat, joiden kehitys on ollut hidasta mutta jotka ovat alkaneet heikentää potilaan suoriutumista arkielämän uusissa ja vaativissa tilanteissa. Toisena osana olisi muistihäiriön todentuminen neuropsykologisissa testeissä: uuden oppiminen on tehotonta ja uusi aines unohtuu herkästi lyhyessä ajassa. Masennus ja depressiivinen pseudodementia ovat tärkeimpiä erotusdiagnostisia vaihtoehtoja. Alzheimerin taudin neuropatologiaa ajatellen olisi tärkeää erottaa masennukseen liittyvä saamattomuus ja vetäytyvyys Alzheimerin taudin aivomuutosten aiheuttamasta aloitteettomuudesta ja reagoinnin latistumisesta. Kirjallisuutta Agüero Torres H, Fratiglioni L, Hofman W, Winblad B. Early symptoms and neurological findings in demented subjects from a community survey. Alzheimer Dis Assoc Disord 1995; 9: 170 5. Almkvist O. Progression in Alzheimer s disease: sequencing of neuropsychological decline. Int J Geriatr Psychiatr 1993; 8: 755 63. Almkvist O, Bäckman L. Detection and staging of early clinical dementia. Acta Neurol Scand 1993; 88: 10 5. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991; 82: 239 59. Braak H, Braak E. Evolution of the neuropathology of Alzheimer s disease. Acta Neurol Scand 1996; 165 suppl: 3 12. Craig A H, Cummings J, Fairbanks L, ym. Cerebral blood flow correlates of apathy in Alzheimer disease. Arch Neurol 1996; 53: 1116 20. desrosiers G, Hodges J R, Berrios G. The neuropsychological differentation of patients with very mild Alzheimer s disease and/or major depression. J Am Geriatr Soc 1995; 43: 1256 63. Gilley D W. Behavioral and affective disturbances in Alzheimer s disease. Kirjassa: Parks K W, Zec R F, Wilson R S, toim. Ennen dementiaa varhaisen Alzheimerin taudin piirteitä 29

Neuropsychology of Alzheimer s disease and other dementias. New York: Oxford University Press, 1993, s. 112 37. Gómez-Isla T, Price J L, McKeel D W Jr, Morris J C, Growden J H, Hyman B T. Profound loss of layer II entorhinal cortex neurons occurs in very mild Alzheimer s disease. J Neurosci 1996; 16: 4491 500. Gómez-Isla T, Hollister R, West H, ym. Neuronal loss correlates with but exeeds neurofibrillary tangles in Alzheimer s disease. Ann Neurol 1997; 41: 17 24. Grady C L, Haxby J V, Horwitz B, ym. Longitudinal study of the early neuropsychological and cerebral metabolic changes on dementia of the Alzheimer type. J Clin Exp Neuropsychol 1988; 10: 576 96. Haxby J V, Grady C L, Koss E, ym. Heterogenous anterior-posterior metabolic patterns in dementia of the Alzheimer type. Neurology 1988; 38: 1853 63. Herliz A, Hill R D, Fratiglioni L, Bäckman L. Episodic memory and visuospatial ability in detecting and staging dementia in a community-based sample of very old adults. J Gerontol 1995; 50A: M107-M113. Hughes C P, Berg L, Danziger W L, Cobern L A, Martin L A. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatry 1982; 140: 566 72. Hänninen T, Hallikainen M, Koivisto K, ym. A follow-up of ageassociated memory impairment: neuropsychological predictors of dementia. J Am Geriatr Soc 1995; 43: 1007 15. Jakobs L M, Sano P, Dooneief G, ym. Neuropsychological detection and characterization of preclinical Alzheimer s disease. Neurology 1995; 45: 957 62. Karlinsky H, Vaula G, Haines J L, ym. Molecular and prospective phenotypic characterization of a pedigree with familial Alzheimer s disease and a missense mutation in codon 717 of the B-amyloid precursor protein gene. Neurology 1992; 42: 1445 53. Linn R T, Wolf P A, Bachman D L, ym. The preclinical phase of probable Alzheimer s disease. A 13-year prospective study of the Framingham cohort. Arch Neurol 1995; 52: 485 90. Locascio J J, Growdon J H, Corkin S. Cognitive test performance in detecting, staging and tracking Alzheimer s disease. Arch Neurol 1995; 52: 1087 99. O Brien J T, Beats B, Hill K, Howard R, Sahakian B, Levy R. Do subjective memory complaints precede dementia? A threeyear follow-up of patients with supposed benign senescent forgetfulness. Int J Geriatr Psychiat 1992; 7: 481 86. Masliah E. Natural evolution of the neurodegenerative alterations in Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 1995; 16: 280 82. Masur D M, Sliwinski M, Lipton R B, Blau A D, Grystal H A. Neuropsychological prediction of dementia and the absence of dementia in healthy elderly persons. Neurology 1994; 44: 1427 32. McGlone J, Gupta S, Humphrey D, Oppenheimer S, Mirsen T, Evans D R. Screening for early dementia using memory complaints from patients and relatives. Arch Neurol 1990; 47: 1189 93. Mega M S, Cummings J L, Fiorello T, Gorbein J. The spectrum of behavioral changes in Alzheimer s disease. Neurology 1996; 46: 130 5. Neary D, Snowden J S, Northen B, Goulding P. Dementia of frontal lobe type. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 353 61. Newman S K, Warrington E K, Kennedy A M, Rossor M N. The earliest cognitive change in a person with familial Alzheimer s disease: presymptomatic neuropsychological features in a pedigree with familial Alzheimer s disease confirmed at necropsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 967 72. Petersen R C, Smith G E, Ivnik R J, Kokmen E, Tangalos T G. Memory function in very early Alzheimer s disease. Neurology 1994; 44: 867 72. Rubin E H, Kinscherf D A, Morris J C. Psychopathology in younger versus older persons with very mild dementia of the Alzheimer type. Am J Psychiatry 1993; 150: 639 42. Sano M, Devanand D P, Richards M, ym. A standardized technique for establishing onset and duration of symptoms of Alzheimer s disease. Arch Neurol 1995; 52: 961 6. Suomen muistitutkimusyksiköiden asiantuntijaryhmä. Muistihäiriöt ja dementia. Suom Lääkäril 1996; 51: 2949 57. Tierney M C, Szalai J P, Snow W G, Fisher R H. The prediction of Alzheimer disease: The role of patient and informant perceptions of cognitive deficits. Arch Neurol 1996a; 53: 423 7. Tierney M C, Szalai J P, Snow W G, Fisher R H. Prediction of probable Alzheimer s disease in memory impaired patients: a prospective longitudinal study. Neurology 1996b; 46: 661 5. Welsh K, Butters N, Hughes J, Mohs R, Heyman A. Detection of abnormal memory decline in mild cases of Alzheimers s disease using CERAD neuropsychological measures. Arch Neurol 1991; 48: 278 81. VEIJO PULLIAINEN, PsL, kliininen neuropsykologi Päijät-Hämeen keskussairaalan neurologian poliklinikka 15850 Lahti Jätetty toimitukselle 6. 6. 1997 Hyväksytty julkaistavaksi 9. 10. 1997 PEKKA KUIKKA, PsL, kliininen neuropsykologi Jyväskylän yliopiston psykologian laitos 40351 Jyväskylä 30