Katsaus Aivojen magneettistimulaatio neuropsykiatriassa Matti Holi, Jarmo Ruohonen, Aulikki Ahlgren, Hannu Naukkarinen ja Ilpo Rimpiläinen Magneettistimulaatiolla voidaan synnyttää aivoihin aktivoiva sähkövirta. Kohdistamalla magneettistimulaatio liikkeitä ohjaavaan aivokuoreen voidaan aiheuttaa vaikkapa peukalon liikahdus. Menetelmällä on mahdollista mitata esimerkiksi liikeaivokuoren ärtyvyyttä ja selvittää erilaisten lääkeaineiden tai tautitilojen aiheuttamia muutoksia ärtyvyydessä. Samoin voidaan hetkellisesti häiritä aivokuoren eri alueiden toimintaa ja siten paikantaa ne alueet, jotka ovat välttämättömiä vaikkapa näköärsykkeen havaitsemiseksi. Uutena keskeisenä tutkimuskohteena ovat magneettistimulaation hoidolliset sovellukset psykiatriassa ja neurologiassa. Nopeasti toistuvalla eli sarjoittaisella magneettistimulaatiolla on saatu lupaavia tuloksia masennuksen hoidossa. Menetelmän tausta Aivojen magneettistimulaation (transcranial magnetic stimulation, TMS) perustana on Michael Faradayn vuonna 1831 tekemä havainto, että muuttuva magneettikenttä synnyttää sähkövirran johtavaan aineeseen (Geddes 1991). Kokeissaan Faraday syötti vaihtuvaa sähkövirtaa kelaan, jolloin sen lähelle asetettuun toiseen kelaan syntyi muuttuvan magneettikentän vaikutuksesta sähkövirta. Myös aivokuoren magneettistimulaatiossa on kyse sähkömagneettisesta induktiosta. Toisen kelan tilalla on vain tässä tapauksessa aivokuori. Stimulointikelaan johdetun lyhytkestoisen sähkövirran vaikutuksesta kelan ympärille syntyy nopeasti muuttuva magneettikenttä, joka synnyttää sähkövirran aivokuoreen. Magneettistimulaatiota kokeiltiin ensimmäisen kerran jo vuonna 1896, jolloin d Arsonval sai koehenkilön näkemään fosfeeneja eli valonvälähdyksiä, kun tämän pää asetettiin kelaan, jossa oli 110 voltin vaihtojännite ja 30 ampeerin virta (d Arsonval 1896). Nykyisin tiedetään, että fosfeenit aiheutuivat silmän verkkokalvon solujen suorasta stimulaatiosta. Vasta vuonna 1965 Bickford ja Fremming onnistuivat ihmisen ääreishermoston magneettisessa stimuloinnissa (Geddes 1991). Vuonna 1982 Polson ym. (1982) kehittivät ensimmäisen laitteen, jolla kyettiin stimuloimaan ääreishermoja siten, että myös lihasvasteen tallentaminen oli mahdollista. Barker ym. (1985) onnistuivat ensimmäisinä stimuloimaan ihmisen liikeaivokuorta ei-invasiivisesti ja raportoivat raajoissa syntyneistä lihasvasteista (kuva 1). Kuva 1. Aivojen magneettistimulaatio vasemman otsalohkon yllä pyöreällä kelalla. Duodecim 1999; 115: 2335 43 2335
Toimintaperiaate Kuva 2. Pyöreä kela (halkaisija 14 cm) ja kahdeksikkokela (»siipien» halkaisija 10 cm). Magneettistimulaattori koostuu kondensaattorista ja stimulointikelasta. Kondensaattori varataan ensin noin 2 000 voltin jännitteeseen ja puretaan sitten hyvin nopeasti stimulointikelan kautta, jolloin syntyy tavallisesti 300 mikrosekuntia kestävä jopa yli 5 000 ampeerin suuruinen virtapulssi. Stimulointikelan ympärille muodostuva nopeasti muuttuva magneettikenttä on vahvuudeltaan noin 2 teslaa. Kenttä indusoi aivoihin virran, joka saa aikaan aivojen hermosoluissa eteneviä hermoimpulsseja. Virta on suunnilleen samansuuruinen kuin aivojen normaalin toiminnan aikana esiintyvät virrat. TMS aktivoi parhaiten aivokuorta, sillä stimulaatiovaikutus pienenee nopeasti, kun etäisyys kelasta kasvaa. Syvempiä aivoalueita ei kyetä stimuloimaan suoraan. Kelan muoto vaikuttaa stimuloivan sähkövirran jakaumaan ja ärsyyntyvän alueen kokoon. Pyöreä kela synnyttää sähkövirran, joka jakautuu laajalle, kelan muotoa muistuttavalle alueelle; kahdeksikkokelalla saadaan aikaan paremmin kohdistettu kenttä, joka on voimakkain kelan keskellä. Stimuloituvan aivoalueen koko on halkaisijaltaan senttejä ja riippuu kelan muodosta ja asennosta sekä esimerkiksi aivokuoren poimujen muodosta. Tavallisimpien kelojen synnyttämiä sähkövirtoja on havainnollistettu kuvissa 2 ja 3. Magneettistimulaatioon liittyviä fysikaalisia ja solutason ilmiöitä on selitetty tarkemmin Ruohosen ja Ilmoniemen (1995) artikkelissa. Moderneissa magneettikuvauslaitteissa on 1.5 teslan vahvuinen vakiosuuruinen magneettikenttä. Magneettikuvauksessa käytettävät muuttuvat gradientit kentät eivät kuitenkaan stimuloi hermosoluja, sillä niiden voimakkuudet ja muutosnopeudet ovat liian pieniä, jotta kudokseen syntyisi riittävä sähkövirta (kuvat 2 ja 3). Magneettistimulaatiota voidaan antaa yksittäisinä tai kaksoispulsseina tai sarjoittain. Yksittäisen stimulaation aiheuttama vaste mitataan useimmiten elektromyografialla (EMG) kohdelihaksen päältä. Kaksoispulsseja käytettäessä annetaan kaksi saman- tai erivahvuista stimulaatiota hyvin lyhyen ajan (muutama millisekunti) kuluessa. Pulssien välisen ajan mukaan EMG- Kuva 3. Pyöreän kelan ja kahdeksikkokelojen synnyttämien sähkövirtojen voimakkuuksien jakauma kelojen alle sijoitetulla tasopinnalla. Pyöreän kelan synnyttämä virta on voimakkaimmillaan kelan halkaisijan alla; kelan keskipisteessä ei ole virtaa. Kahdeksikkokelan synnyttämä virta on voimakkaimmillaan kelan keskipisteen alla. 2336 M. Holi ym.
vaste joko suurenee tai pienenee. Toinen pulsseista voidaan myös antaa eri aivoalueelle, jolloin on mahdollista tutkia aivokuoren eri alueiden välisiä yhteyksiä. Sarjoittaisessa TMS:ssä (repetitive TMS, rtms) stimulaatiopulsseja annetaan tavallisesti sekunnissa 1 20. Sarja kestää tavallisesti joitakin sekunteja ja sisältää kymmeniä stimulaatiopulsseja. Hitaassa rtms:ssä stimuloidaan hitaammin kuin kerran sekunnissa, kun taas nopeassa rtms:ssä stimulaatiota annetaan tiheämmin. Sarjoittaisella TMS:llä voidaan häiritä aivokuoren toimintaa hetkellisesti, jolloin pystytään paikantamaan eri tehtävissä välttämättömät aivokuoren alueet. Useiden äskettäisten tutkimusten perusteella rtms:llä saattaa olla myös hoidollisia vaikutuksia. Esimerkkejä TMS:n sovelluksista Lihasvasteiden mittaus. Magneettistimulaation yksi tärkeä sovellus on motoristen hermoratojen tutkiminen (Hallikainen ym. 1991). Stimuloimalla hermokudosta hermoradan eri kohdissa, kuten liikeaivokuoressa tai selkäytimen hermojuurien tasolla, saadaan aikaan EMG:llä havaittavia lihasvasteita (kuva 4). Motorisella johtumisajalla tarkoitetaan hermoradan stimuloinnin ja lihasvasteen välistä viivettä. Keskushermoston motorisella johtumisajalla tarkoitetaan liikeaivokuoren (stimulointikela liikeaivokuoren yläpuolella) ja hermojuuritason (stimulointikela esimerkiksi niskassa) johtumisaikojen erotusta. Useat neurologiset ja psykiatriset sairaudet aiheuttavat poikkeamia johtumisaikoihin Kuva 4. Vasemmalla kaavio asetelmasta, joka mahdollistaa lihasvasteiden mittauksen. Oikealla etusormen interosseus dorsaliksesta EMG:llä mitattuja vasteita. Huomioi erilaiset mittakaavat. A) Erbin pisteen stimulointi pyöreällä kelalla, B) niskan stimulointi pyöreällä kelalla, jonka keskipiste on seitsemännen niskanikaman päällä. C, D ja E) liikeaivokuoren stimulointi pyöreällä kelalla, jonka keskipiste on päälaen yllä. Kussakin kohdassa on kolme päällekkäin asetettua vastetta. Vasteet D ja E on saatu siten, että kohdelihasta on hieman aktivoitu ennen magneettistimulaatiota, ja siksi ne ovat suuremmat, kuin C-kohdan vasteet. Kyseessä on fasilitaatioilmiö. Huomaa kohdassa E selvästi näkyvä lihasvastetta seuraava inhibitioaika. Aivojen magneettistimulaatio neuropsykiatriassa 2337
ja lihasvasteiden voimakkuuksiin. Esimerkiksi lääkitsemättömillä skitsofreniapotilailla on todettu lyhyemmät (Puri ym. 1996) ja multippeliskleroosi- ja aivohalvauspotilailla pidemmät keskushermoston johtumisajat (Berardelli ym. 1987, Rossini ym. 1987) kuin terveillä verrokeilla. TMS:llä mitattua johtumista ja lihasvasteita on käytetty hyväksi myös selkäydinleikkausten yhteydessä (Watt ym. 1996). Liikeaivokuoren ärtyvyyden mittaus. TMS sopii hyvin liikeaivokuoren ärtyvyyden eli eksitoituvuuden mittaamiseen. Yksinkertaistaen ilmaistuna ärtyvyydellä tarkoitetaan ärsykkeen ja vasteen välistä suhdetta hermostossa. Eräs ärtyvyyden ilmentymä on kouristuskynnys. Erilaiset lääkkeet ja hermosairaudet saattavat vaikuttaa ärtyvyyteen eri tavoin. TMS:llä voidaan tutkia ärtyvyyttä mittaamalla muun muassa motorinen kynnys, inhibitioaika ja kaksoispulssimenetelmällä mitattu aivokuorensisäinen inhibitio ja fasilitaatio. Mittaustuloksista muodostuu eräänlainen ärtyvyysprofiili, joka on lääkeryhmille ja sairauksille tyypillinen. Motorinen kynnys tarkoittaa pienintä stimulaatiovoimakkuutta, joka aiheuttaa joko visuaalisesti tai EMG:llä havaittavan vasteen. Kynnyksen on todettu olevan korkea lukuisissa patologisissa tiloissa ja matala hoitamattomilla epilepsiapotilailla (Reutens ym. 1993). Epilepsialääkkeet, kuten karbamatsepiini, lamotrigiini ja loratsepaami, nostavat kynnystä (Mavroudakis ym. 1994, Ziemann ym. 1996). Inhibitioaika (silent period) on EMG:llä mitattu lihastoiminnan vaimenemisen kesto. Tahdonalaisesti ylläpidetty lihastoiminta lakkaa tilapäisesti stimulaation seurauksena yleensä noin 200 millisekunniksi. Inhibitioaika on monimutkainen ilmiö, joka kuvastaa aivokuoren estäviä tapahtumia (Hallett 1996). Dopaminerginen systeemi ja sen häiriöt vaikuttavat inhibitioaikaan: Parkinsonin taudissa inhibitioaika on lyhentynyt ja Huntingtonin taudissa pidentynyt. Lääkkeistä levodopa pidentää ja neuroleptit lyhentävät CSP:tä (Ziemann ym. 1997). Alkoholin nauttiminen pidentää inhibitioaikaa muttei muuta motorista kynnystä (Ziemann ym. 1995). Joidenkin aivokuoren alueiden valmistava stimulointi ennen varsinaista ärsykettä saattaa voimistaa tai heikentää varsinaisen ärsykkeen vaikutusta (fasilitaatio ja inhibitio). Aivokuorensisäinen inhibitio mitataan kaksoispulssimenetelmällä (Kujirai ym. 1993) siten, että varsinaista stimulaatiota edeltää motorisen kynnyksen alittava valmistava pulssi. Kun stimulaatioiden väli on 1 6 ms, EMG:llä mitattu lihasvaste on pienempi kuin yksittäisen samalla intensiteetillä annetun valmistelemattoman stimulaation aiheuttama vaste. Kaksoispulssimenetelmällä mitattu aivokuorensisäinen inhibitio heijastanee aivokuoren lyhyiden estävien GABAergisten välineuronien toimintaa (Hallett 1996). Siten esimerkiksi bentsodiatsepiinien on todettu lisäävän aivokuoressa tapahtuvaa inhibitiota (Ziemann ym. 1996). Pulssien välin ollessa 7 30 ms lihasvaste on suurempi kuin yksittäisellä samansuuruisella valmistamattomalla stimulaatiolla saatu vaste. Aivokuorensisäinen fasilitaation arvellaan heijastavan lyhyiden eksitatoristen välineuronien toimintaa (Hallett 1996). Lääkkeiden vaikutus ärtyvyyteen. Taulukkoon 1 on kerätty esimerkkejä lääkeryhmien ärtyvyysprofiileista. GABAergiset epilepsialääkkeet vigabatriini, baklofeeni ja gabapentiini lisäävät aivokuorensisäistä inhibitiota, minkä lisäksi baklofeeni ja gabapentiini vähentävät aivokuorensisäistä fasilitaatiota. Mikään niistä ei vaikuta motoriseen kynnykseen (Ziemann ym. 1996). Natrium- ja kalsiumkanavien salpaajat karbamatsepiini, lamotrigiini ja losigamoni taas kohottavat motorista kynnystä vaikuttamatta aivokuorensisäiseen inhibitioon tai fasilitaatioon (Ziemann ym. 1996). Ärtyvyyden eri ulottuvuudet voivat olla tärkeitä selvitettäessä eri lääkkeiden vaikutusmekanismeja tai tautitilojen patofysiologiaa. Monista lääkkeistä on jo olemassa TMS:llä mitattua tietoa, ja on todennäköistä, että lääketeollisuus tulee käyttämään TMS:ää lääkkeiden ominaisuuksia kartoitettaessa ja luokiteltaessa (taulukko 1). Liikeaivokuoren kartoitus. TMS:lla pystytään paikantamaan lähinnä raajojen ja kasvojen lihasten motoriset kuorikentät (Brasil-Neto ym. 1992). TMS:llä on saatu samankaltaisia tuloksia kuin aivojen kuvantamismenetelmillä, kuten positroniemissiotomografialla (PET) (Wassermann ym. 1996a) ja magnetoenkefalografialla 2338 M. Holi ym.
Taulukko 1. Epilepsialääkkeiden aiheuttamat muutokset liikeaivokuoren ärtyvyydessä normaaleilla koehenkilöillä (Ulf Ziemann esitti taulukon kansainvälisessä TMS-symposiumissa 30.9 4.10.1998 Göttingenissä Saksassa). Lääke Vaikutus- Annos Aika MT MEP CSP ICI ICF mekanismi Karbamatsepiini Na + 600 mg p.o. 2,5,24,48,96 h Fenytoiini Na + 16 mg/kg i.v. 1.5 h, >15 vrk 18 mg/kg p.o. 8 12 h Lamotrigiini Na + 300 mg p.o. 2,5,24 h Valproaatti Na + /GABA 1 200 mg p.o. 4,8,24,48 h Loratsepaami GABA-A 2.5 mg p.o. 2,5,24 h Diatsepaami GABA-A 0.17 mg/kg i.v. 5,30,60 min ( ) Vigabatriini GABA 2 000 mg p.o. 6,24,48,96 h 50 mg/kg p.o. 24 h, >30 vrk Baklofeeni GABA-B 50 mg p.o. 2,5,24 h 0.6 mg/kg i.v. 15,30,60 min Etanoli GABA-A 0.7 l viiniä 0.5 h Losigamoni? Na + /Ca ++ 1 000 mg p.o. 2,5,24 h Gabapentiini? GABA/anti-GLU 1 200 mg p.o. 2,5,24 h MT = motorinen kynnys, MEP = lihasvaste, CSP = inhibitioaika, ICI = aivokuorensisäinen inhibitio, ICF = aivokuorensisäinen fasilitaatio, Na + = natriumkanavan salpaaja, GABA = GABA-pitoisuuden kasvu, GABA-A = GABA-A-reseptoriagonisti, GABA-B = GABA-B-reseptoriagonisti, anti-glu = antiglutamaterginen,? = epäselvä vaikutusmekanismi, = ei vaikutusta, = kasvu (tai pidentyminen), = väheneminen (tai lyheneminen), = ei tehty, aika = lääkkeen annon ja mittauksen välinen aika (lihavoituina aikoina oli mitattavissa merkitseviä lääkevaikutuksia) (MEG) (Ruohonen ym. 1996). Kun kelan asento ja paikka määritetään tarkasti, TMS:llä saatu liikeaivokuoren paikka vastaa lähes tarkalleen aivokuoren sähköstimulaatiolla saatua (Krings ym. 1997). Stimulaatiovasteita hyväksi käyttäen on tutkittu aivojen muovautuvuutta ja todettu, että aivokuori reagoi tietyn lihaksen harjoitteluun hyvin nopeasti kasvattamalla lihaksen edustusaluetta muiden kustannuksella (Pascual-Leone ym. 1994a). Vastaavanlaisia kartoituksia on tehty myös aivohalvauksien (Giesen ym. 1994) ja amputaatioiden (Fuhr ym. 1992) yhteydessä. Useat TMS:llä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että terveillä aikuisillakin eri toimintoihin liittyvät aivojen alueet muuntuvat, kasvavat ja kutistuvat hyvin nopeasti. Aivojen tutkiminen TMS:n ja EEG:n avulla. Aivan uusi Suomessa kehitetty aivotutkimuksen menetelmä on yhdistää TMS ja elektroenkefalografia eli EEG. EEG:llä voidaan havaita ja paikantaa TMS:n aiheuttama sähköinen toiminta aivoissa ja seurata sen leviämistä aivojen eri osiin. Menetelmä antaa tietoa aivokuoren reaktiivisuudesta ja yhteyksistä. Magneettistimulaattorin voimakkaan magneettikentän aiheuttamat häiriöt tekevät kuitenkin tavallisen EEG-laitteiston samanaikaisen käytön mahdottomaksi. HYKS:in BioMag-laboratoriossa on kehitetty tarkoitukseen soveltuva 60-kanavainen EEG-laite, jolla mittaus onnistuu jo muutamia millisekunteja magneettipulssin jälkeen. Alustavissa kokeissa tutkittiin terveiden koehenkilöiden aivopuoliskojen välisiä yhteyksiä (Ilmoniemi ym. 1997). Sarjoittaisen TMS:n sovelluksia 1980-luvun lopulla käytössä ollut sarjoittaisen magneettistimulaation menetelmä on mahdollistanut uuden tavan tutkia ihmisen aivotoimintoja. Nopea rtms (toistotaajuus 1 Hz) häiritsee paikallisesti aivotoimintaa stimuloinnin ajan. Esimerkiksi johtavan aivopuoliskon Brocan alueelle annettu rtms saa aikaan puhekyvyn hetkellisen menettämisen (Pascual-Leone ym. 1991). Siten yksi rtms:n sovellutuksista on kielellisen vallitsevuuden ei-invasiivinen määritys (Pascual-Leone ym. 1991, Jennum ym. 1994, Michelucci ym. 1994). Pascual-Leone ym. tutkivat kuutta aikuista epileptikkoa epilepsialeikkausta varten. Potilaille tehty Wadan testi (kaulavaltimoon annettu amobarbitaali) osoitti heillä vasemman aivopuoliskon kielellisen vallitsevuuden. Nämä potilaat menettivät hetkelli- Aivojen magneettistimulaatio neuropsykiatriassa 2339
sesti puhekykynsä, kun stimulaatiosarja annettiin vasemmalle ohimolle 25 Hz:n taajuudella 10 sekunnin ajan; oikeanpuoleinen vastaava stimulaatio ei vaikuttanut puhekykyyn. rtms:n ongelmana ohimoaluetta stimuloitaessa on tämän alueen lihasten kipua tuottava aktivoituminen, mikä on häirinnyt menetelmän tuloa kliiniseen käyttöön. Grafman ym. (1994) osoittivat, että rtms:llä voidaan heikentää äskettäin opetellun sanajoukon mieleen palauttamista, kun stimuloidaan työmuistin kannalta olennaisia aivokuoren alueita. TMS:llä ei ilmeisesti ole vaikutusta pitkäaikaiseen muistiin (Bridgers ja Delaney 1989, Pascual-Leone ym. 1993). Neurologisista sairauksista esimerkiksi epilepsian (Tassinari ym. 1990, Dhuna ym.1991) ja liikehäiriöiden (Pascual-Leone ym. 1994b) patofysiologiaa on tutkittu rtms:llä. Sarjoittainen TMS hoitovälineenä Stimulaation taajuuden (stimulaatioiden määrä sekunnissa) ja voimakkuuden sekä sarjojen keston mukaan rtms voi aktivoida tai estää aivokuoren kohdealueen toimintaa myös pidempiaikaisesti. Nopeat sarjat saavat aikaan ärtyvyyden pitkäaikaista lisääntymistä sekä alueellisen verenkierron tehostumista kohdealueen hermosoluissa, kun taas hitaat sarjat vähentävät ärtyvyyttä ja alueellista verenkiertoa (Wassermann ym. 1996b, Chen ym. 1997, Speer ym. 1998). Vaurio- ja kuvantamistutkimuksien perusteella on arveltu, että aivokuoren etuotsalohkon (prefrontaalialue) vajaatoiminta liittyy primaariseen ja sekundaariseen masennukseen (George ym. 1994). Normaaleiden koehenkilöiden mielialaa tutkittaessa on todettu, että vasemmalle otsalohkolle annettu rtms saa aikaan merkitsevästi enemmän surullisia ajatuksia stimuloinnin aikana (George ym. 1996, Pascual-Leone ym. 1996a). Oikealle otsalohkolle annettu rtms vastaavasti näyttäisi lisäävän iloisia ajatuksia. Nopean vasemmanpuoleisen rtms:n on todettu korjaavan vasemmanpuoleisen etuotsalohkon aineenvaihdunnan vajausta masennuspotilaalla (George ym. 1995). Sarjoittaisen TMS:n ja sähköhoidon vertailukelpoisuutta masennuksen hoidossa on selvitetty eläinkokein (Fleischmann ym. 1994, 1995). Masennuksen eläinmalleissa on sähkösokkien ja rtms:n vaikutus todettu hyvin samankaltaiseksi. Eläimillä tutkituista muuttujista mainittakoon sähköiset kouristuskynnykset, apomorfiinin indusoima stereotypia sekä Porsoltin uintitestin tulokset. Myös koe-eläinten aivojen monoamiinipitoisuudet ovat muuttuneet edulliseen suuntaan rtms:n vaikutuksesta (Ben-Shachar ym. 1997). Vuosina 1993 98 on julkaistu 11 tutkimusta rtms:n vaikutuksesta masennukseen. Merkittävin artikkeli aiheesta ilmestyi vuonna 1996 Lancetissa (Pascual-Leone ym. 1996b). Kyseessä oli satunnaistettu lumekontrolloitu vaihtovuoroinen tutkimus, jossa ainoastaan vasemmalle etuotsalohkoalueelle kohdistettu nopea rtms sai aikaan masennusoireiden merkitsevän vähenemisen aiemmin lääkehoitoon vastaamattomilla vakavasti masentuneilla potilailla. Hoidon vaikutukset hävisivät parissa viikossa. Tutkimuksia on tehty sittemmin erilaisia stimulaatioon liittyviä muuttujia käyttäen. On annettu hitaita (<1 Hz) ja nopeita toistostimulaatioita oikealle ja vasemmalle etuotsalohkolle. Käytetty intensiteetti on vaihdellut motorisen kynnyksen molemmin puolin. Parhaista hoidollisista muuttujista ei ole toistaiseksi selvyyttä, mutta tutkimuksia on käynnissä kymmenissä keskuksissa eri puolilla maailmaa (Avery ja George 1998). Vaikka tähänastisten tutkimusten pohjalta näyttää, että rtms:llä on masennusta lievittävää vaikutusta, on vielä liian aikaista pitää rtms:ää tehokkaana ja käyttökelpoisena masennuksen hoitovälineenä. Sarjoittaisella TMS:llä on saatu lupaavia tuloksia muissakin psykiatrisissa häiriöissä. Maniapotilaita on hoidettu menestyksekkäästi oikeanpuoleisen etuotsalohkon nopealla rtms:llä (Grisaru ym. 1998). Saman alueen nopea rtms on osoittautunut lupaavaksi hoitomuodoksi pakko-oireisessa häiriössä (Greenberg ym. 1998). Traumaperäisessä stressireaktiossa osa potilaista näyttää hyötyvän hitaasta rtms:stä (Osuch ym. 1998), ja skitsofreenikoiden kuuloharhat ovat vähentyneet vasemman etuotsaloh- 2340 M. Holi ym.
kon nopean rtms:n vaikutuksesta (Hoffman ym. 1998). Neurologisten sairauksien osalta rtms saattaa parantaa ohimenevästi Parkinsonpotilaiden oireita: reaktioaika, liikkuvuus ja valinnan nopeus paranevat enintään tunniksi (Pascual-Leone ym. 1994b). Hitaan rtms:n on todettu vähentävän hermosolujen paikallista herkistymistä ja kouristusalttiuden kasvua (»kindling»-ilmiö), mikä saattaa johtaa käytännön sovellutuksiin epilepsian ja myoklonuksen tutkimuksessa ja hoidossa (Chen ym. 1997). Sivuvaikutukset ja varotoimet Maailmalla on käytössä tuhansia TMS-laitteita ja menetelmää on käytetty vuodesta 1985. Haitallisia sivuvaikutuksia on esiintynyt hyvin vähän, ja ne ovat olleet potilasryhmittäin ennakoitavissa (Kandler 1990). Terveille ihmisille yksittäiset ärsykkeet ovat tähänastisen kokemuksen pohjalta vaarattomia. Tutkimuksissa ei ole löydetty koe-eläinten aivoista stimulaation aiheuttamia haitallisia muutoksia suurillakaan stimulaatiomäärillä ja -voimakkuuksilla (Wassermann 1998). Nopea rtms lisää stimuloitavan alueen hermosolujen ärtyvyyttä (Wassermann ym. 1996b), ja sen turvallinen käyttö hoito- tai tutkimusvälineenä edellyttää varotoimia. TMS:llä on ainakin seuraavia sivuvaikutuksia: 1) Nopea rtms voi aiheuttaa epileptisiä kouristuksia terveillekin koehenkilöille, jos sitä annetaan suurilla voimakkuuksilla tai liian suurella toistotaajuudella tai jos stimulaatiosarjojen välinen aika on liian lyhyt (Pascual-Leone ym. 1993). Kouristusten välttämiseksi on laadittu turvallisuusohjeet stimulaatiovoimakkuudesta sekä toistotaajuuksista (Wassermann 1998). Masennuksen hoitoon suositellaan voimakkuuksia, jotka on suhteutettu hoidettavan henkilön motoriseen kynnykseen (esimerkiksi 90 % motorisesta kynnyksestä). Sarjoittaista TMS:ää tulisi antaa huoneissa, joissa on välineet kouristuksien hoitoon (happimaski sekä suonensisäistä kouristuksenestolääkettä, kuten diatsepaamia). 2) Magneettistimulaatio voi liikuttaa kehonsisäisiä metalliesineitä kelan läheisyydessä, eikä sitä suositella henkilöille, joilla on pään alueella sirpaleita tai leikkaushakasia. TMS voi häiritä lähellä olevia sähkölaitteita (George ym. 1996). Sitä ei suositella henkilöille, joilla on esimerkiksi sydämentahdistin tai lääkepumppuja. Nopea rtms saattaa myös kuumentaa metallielektrodeja pään alueella (Roth ym. 1992). 3) Stimuloinnin ajan tuntuva stimuloitavan alueen epämukavuus tai jopa kipu on TMS:n yleinen sivuvaikutus, joka johtuu pinnallisten lihasten ja tuntohermojen aktivaatiosta päänahassa. Tämä sivuvaikutus on yleisin pään etuosaa ja ohimoiden alueita stimuloitaessa (Wassermann ym. 1996b). Varsinkin ohimon alueen sarjoittainen stimulointi on joskus niin kivuliasta, että koe joudutaan keskeyttämään. 4) Niskalihasten jännittymisestä johtuvaa lihasjännityspäänsärkyä esiintyy joskus muutaman tunnin ajan stimuloinnin jälkeen (George ym. 1996). Lopuksi Aivojen magneettistimulaatio on uudehko eiinvasiivinen tapa tutkia aivotoimintaa. Neurologiassa ja kliinisessä neurofysiologiassa magneettistimulaatiota käytetään melko yleisesti hermoratojen toiminnan arviointiin. Menetelmän tutkimuskäyttö laajenee hyvin nopeasti aivojen toiminnan kartoittamisen alueella, koska sillä voidaan aikaansaada tilapäinen»leesio» halutulle alueelle aivokuorella. Sarjoittaisen magneettistimulaation teho masennuksen hoidossa on vielä lopullisesti osoittamatta, ja avoinna on myös kysymys stimulaatioon liittyvistä muuttujista, kuten sopivimmasta voimakkuudesta ja kohdistuspaikasta. Mikäli menetelmän teho masennuksen hoidossa pystytään vahvistamaan, tulee magneettistimulaattoreiden määrä lisääntymään hyvin nopeasti, koska hoito on halpa ja käytännössä sivuvaikutukseton. *** Kiitämme Ulf Ziemannia (National Institutes of Health, USA) luvasta käyttää taulukkoa 1 sekä Reza Jalinousia (Magstim Company, USA) kuvan 4 käyttöluvasta. Aivojen magneettistimulaatio neuropsykiatriassa 2341
Kirjallisuutta Avery D H, George M S. ISTS database for studies of transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 107: 93. (Internet-osoite: http:// www.ists.unibe.ch/ists/tmsavery.htm). Barker A T, Jalinous R, Freeston I L. Non invasive magnetic stimulation of the human motor cortex. Lancet 1985; 1: 1106 7. Ben-Shachar D, Belmaker R H, Grisaru N, Klein E. Transcranial magnetic stimulation induces alterations in brain monoamines. J Neural Transm 1997; 104: 191 7. Berardelli A, Inghilleri M, Manfredi M, ym. Cortical and cervical stimulation after hemispheric infarction. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 861 5. Brasil-Neto J P, McShane L M, Fuhr P, ym. Topographic mapping of the human motor cortex with magnetic stimulation: factors affecting accuracy and reproducibility. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992; 85: 9 16. Bridgers S L, Delaney R C. Transcranial magnetic stimulation: an assessment of cognitive and other cerebral effects. Neurology 1989; 39: 417 9. Chen R, Classen J, Gerloff C, ym. Depression of motor cortex excitability by low-frequency transcranial magnetic stimulation. Neurology 1997; 48: 1398 403. d Arsonval A. Dispositifs puor la mesure des courants alternatifs de toutes frequences. C R Soc Biol (Paris) 1896; 3: 450 1. Dhuna A K, Gates J R, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in patients with epilepsy. Neurology 1991; 41: 1067 71. Fleischmann A, Steppel J, Leon A, Belmaker R H. The effect of transcranial magnetic stimulation compared with electroconvulsive shock on rat apomorphine-induced stereotypy. Eur Neuropsychopharmacol 1994; 4: 449 50. Fleichmann A, Prolov K, Abarbanel J, Belmaker R H. The effect of transcranial magnetic stimulation of rat brain on behavioral models of depression. Brain Res 1995; 699: 130 2. Fuhr P, Cohen L G, Dang N, ym. Physiological analysis of motor reorganization following lower limb amputation. Electroencephehogr Clin Neurophysiol 1992; 85: 53 60. Geddes L A. History of magnetic stimulation of the nervous system. J Clin Neurophysiol 1991; 8: 3 9. George M, Ketter T A, Post R M. Prefrontal cortex dysfunction in clinical depression. Depression 1994; 2: 59 72. George M S, Wassermann E M, Williams W A, ym. Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) improves mood in depression. Neuroreport 1995; 6: 1853 6. George M S, Wassermann E M, Post R M. Transcranial magnetic stimulation: a neuropsychiatric tool for the 21 st century. J Neuropsychiatry 1996; 8: 373 82. Giesen H V, Roick H, Benecke R. Inhibitory actions of motor cortex following unilateral brain lesions as studied by magnetic brain stimulation. Exp Brain Res 1994; 99: 84 96. Grafman J, Pascual-Leone A, Alway D, Nichelli P, Gomez-Tortosa E, Hallett M. Induction of a recall deficit by rapid-rate transcranial magnetic stimulation. Neuroreport 1994; 5: 1157 60. Greenberg B, Ziemann U, Cora-Locatelli G, ym. Obsessive-compulsive disorder, Tourette syndrome and TMS. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 107: 95. Grisaru N, Chudakov B, Yaroslavsky Y, Belmaker R H. Transcranial magnetic stimulation in mania: a controlled study. Am J Psychiatry 1998; 155: 1608 10. Hallett M. Transcranial magnetic stimulation: a useful tool for clinical neurophysiology. Ann Neurol 1996; 40: 344 5. Hallikainen H, Partanen J, Väyrynen M. Keskushermoston magneettistimulaatio neurofysiologin apuna. Duodecim 1991; 107: 1950 8. Hoffman R E, Boutros N, Berman R, ym. Low frequency TMS delivered to left temporoparietal cortex in three schizophrenic patients reporting hallucinated»voices». Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 107: 95. Ilmoniemi R J, Virtanen J, Ruohonen J, ym. Neuronal responses to magnetic stimulation reveal cortical reactivity and connectivity. Neuroreport 1997; 8: 3537 40. Jennum P, Friberg L, Fuglsang-Frederiksen A, Dam M. Speech localization using repetitive transcranial magnetic stimulation. Neurology 1994; 44: 269 73. Kandler R. Safety of transcranial magnetic stimulation. Lancet 1990; 335: 469. Krings T, Buchbinder B R, Butler W E, ym. Stereotactic transcranial magnetic stimulation: correlation with direct electrical cortical stimulation. Neurosurgery 1997; 41: 1319 25. Kujirai T, Sato M, Rothwell J C, Cohen L G. The effect of transcranial magnetic stimulation on median nerve somatosensory evoked potentials. Electroencephelogr Clin Neurophysiol 1993; 89: 227 34. Mavroudakis N, Caroyer J M, Brunko E, ym. Effects of diphenylhydantoin on motor potentials evoked with magnetic stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994; 93: 428 33. Michelucci R, Valzania F, Passarelli D, ym. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation and hemispheric language dominance. Neurology 1994; 44: 1697 700. Osuch E A, McCann U D, Geraci M, ym. Controlled studies of rtms in acute and chronic posttraumatic stress disorder (PTSD). Electroencephelogr Clin Neurophysiol 1998; 107: 96. Pascual-Leone A, Catala M D, Pascual-Leone P A. Lateralized effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex on mood. Neurology 1996(a); 46: 499 502. Pascual-Leone A, Gates J R, Dhuna A. Induction of speech arrest and counting errors with rapid-rate transcranial magnetic stimulation. Neurology 1991; 41: 697 702. Pascual-Leone A, Grafman J, Hallett M. Modulation of cortical motor output maps during development of implicit and explicit knowledge. Science 1994(a); 263: 1287 9. Pascual-Leone A, Houser C M, Reese K, ym. Safety of rapid-rate transcranial magnetic stimulation in normal volunteers. Electroencephelogr Clin Neurophysiol 1993; 89: 120 30. Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardo F, Catala M D. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996(b); 348: 233 8. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Wassermann E M, Hallett M. Responses to rapid rate transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex. Brain 1994(c); 117: 847 58. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto J P, ym. Akinesia in Parkinson s disease, II; effects of subthreshold repetitive transcranial motor cortex stimulation. Neurology 1994(b); 44: 892 8. Polson M J R, Barker A T, Freeston I L. Stimulation of nerve trunks with time-varying magnetic fields. Med Biol Eng Comput 1982; 20: 243 4. Puri B K, Davey N J, Ellaway P H, Lewis S W. An investigation of motor function in schizophrenia using transcranial magnetic stimulation of the motor cortex. Br J Psychiatry 1996; 169: 690 5. Reutens D C, Berkovic S F, Macdonell R A L, ym. Magnetic stimulation of the brain in generalized epilepsy: reversal of cortical hyperexcitability by anticonvulsants. Ann Neurol 1993; 34: 351 5. Rossini P M, Caramia M D, Zarola F. Mechanisms of nervous propagation along central motor pathways: noninvasive evaluation in healthy subjects and in patients with neurological diseases. Neurosurgery 1987; 20: 183 91. Roth B J, Pascual-Leone A, Cohen L G, Hallett M. The heating of metal electrodes during rapid-rate magnetic stimulation: a possible safety hazard. Electroencephelogr Clin Neurophysiol 1992; 85: 116 23. Ruohonen J, Ilmoniemi R. Aivojen magneettinen stimulointi. Arkhimedes 1995; 47: 202 16. Ruohonen J, Ravazzani P, Ilmoniemi R J, ym. Motor cortex mapping with combined MEG and magnetic stimulation. Kirjassa: Barber C, Celesia G, Comi G C, Mauguiere F, toim. Functional neuroscience (EEG Suppl. 46). Amsterdam: Elsevier Science 1996, s. 317 22. Speer A M, Kimbrell T A, Willis M W, ym. 20 Hz increases and 1 Hz decreases regional cerebral blood flow (RCBF) in depressed patients. Electroencephelogr Clin Neurophysiol 1998; 107: 97. Tassinari C A, Michelucci R, Forti A, ym. Transcranial magnetic stimulation in epileptic patients: usefulness and safety. Neurology 1990; 40: 1132 3. Wassermann E M. Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International workshop on the safety of transcranial magnetic stimulation, June 5 7, 1996. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 108: 1 16. Wassermann E M, Grafman J, Berry C, ym. Use and safety of a new repetetive transcranial magnetic stimulator. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996(b); 101: 412 7. Wassermann E M, Wang B S, Zeffiro T A, ym. Locating the motor cortex on the MRI with transcranial magnetic stimulation and PET. Neuroimage 1996(a); 3: 1 9. Watt J W H, Fraser M H, Soni B M, ym. Total i.v. anaesthesia for transcranial magnetic motor evoked potential spinal cord monitoring. Br J Anaesth 1996; 76: 870 1. Ziemann U, Lönnecker S, Paulus W. Inhibition of human motor cortex by ethanol: a transcranial magnetic stimulation study. Brain 1995; 118: 1437 46. Ziemann U, Lönnecker S, Steinhoff B J, Paulus W. The effect of lorazepam on the motor cortical excitability in man. Exp Brain Res 1996; 109: 127 35. Ziemann U, Tergau F, Bruns D, Baudewig J, Paulus W. Changes in human motor cortex excitability induced by dopaminergic and antidopaminergic drugs. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997; 105: 430 7. 2342 M. Holi ym.
MATTI HOLI, LL, vs. apulaislääkäri, tutkija matti.holi@huch.fi AULIKKI AHLGREN, LL, erikoislääkäri aulikki.ahlgren@huch.fi HANNU NAUKKARINEN, LT, erikoislääkäri, hallinnollinen apulaisylilääkäri hannu.naukkarinen@huch.fi HYKS:n psykiatrian klinikka Lapinlahdentie 1 00180 Helsinki Jätetty toimitukselle 14.1.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 22.4.1999 JARMO RUOHONEN, TkT, tutkija jarmo@biomag.helsinki.fi HYKS:n BioMag-laboratorio PL 340, 00029 HYKS ILPO RIMPILÄINEN, dosentti, kliininen neurofysiologi ilpo.rimpilainen@huch.fi HYKS:n neuroklinikka PL 300, 00029 HYKS Aivojen magneettistimulaatio neuropsykiatriassa 2343