CYP2C9- ja VKORC1-geenitestit apuna oraalisen antikoagulanttihoidon toteuttamisessa

Farmakogenetiikka Janne Backman, Lotta Joutsi-Korhonen, Pertti Neuvonen ja Riitta Lassila CYP2C9- ja VKORC1-geenitestit apuna oraalisen antikoagulanttihoidon toteuttamisessa Varfariinin käyttöä hankaloittavat pieni terapeuttinen leveys, vakavien verenvuotojen riski, lukuisat lääkeyhteisvaikutukset ja annostarpeen huomattava yksilöllinen vaihtelu. Tärkeimmät varfariinin annokseen vaikuttavat geenit liittyvät varfariinin metaboliaan (CYP2C9-entsyymiä koodaava geeni CYP2C9) ja K-vitamiinin aineenvaihduntakiertoon (K-vitamiiniepoksidireduktaasin alayksikkö 1:tä koodaava geeni VKORC1). Näiden geenien polymorfiat yhdessä potilaan koon ja iän kanssa selittävät huomattavan osan varfariinin annostarpeen vaihtelusta. Varfariinin hitaaseen metaboliaan liittyvät CYP2C9- polymorfiat altistavat myös vuotokomplikaatioille. Tutkimalla keskeiset CYP2C9- ja VKORC1-polymorfiat on mahdollista ennakoida tarvittavan varfariiniannoksen suuruutta. Geenitestit voivat lisätä varfariinihoidon turvallisuutta ja nopeuttaa hoitotasapainoon pääsyä. Erityisesti suuren vuotoriskin potilaat saattavat hyötyä geenitestauksesta. Geenitestit eivät poista potilasohjauksen, tarkan INR-seurannan sekä tukos- ja vuotoherkkyyden arvioinnin tarvetta. V arfariini on keskeinen lääke laskimotromboosien ja keuhkoembolian hoidossa ja ehkäisyssä sekä tromboembolisten komplikaatioiden estossa eteisvärinän, vaikeiden sydänsairauksien ja läppäproteesien yhteydessä. Suomessa varfariinireseptin saa vuosittain jo lähes 120 000 potilasta ja käyttö on lisääntynyt noin 10 % vuodessa (Timo Klaukka, henkilökohtainen tiedonanto). Varfariinin terapeuttinen leveys on hyvin pieni. Lääkkeen kliinistä käyttöä hankaloittavat tarvittavan annoksen huomattava vaihtelu ja vakavien verenvuotojen riski. Varfariinihoitoon liittyvät verenvuodot ovat yleisimpiä kuolemaan johtavista lääkehaitoista Suomessa (Juntti-Patinen ja Neuvonen 2002). Varfariiniin ja muihin K-vitamiiniantagonisteihin nähden tehokkaampia ja turvallisempia oraaliseen käyttöön sopivia antikoagulantteja on kuitenkin ollut vaikea kehittää. Varfariini Duodecim 2008;124:1283 8 tuleekin vielä pitkään olemaan oraalisen antikoagulanttihoidon peruslääke, vaikka odotukset uusien lääkkeiden esiinmarssista ovat suuret. Viime vuosina tieto varfariinin farmakogenetiikasta on nopeasti lisääntynyt. Varfariinin ja K-vitamiinin aineenvaihduntaan liittyvät geneettiset tekijät selittävät lääkkeiden yhteisvaikutusten ja muiden yksilöllisten tekijöiden ohella jopa yli 50 % tarvittavan varfariiniannoksen suuruuden vaihtelusta. Varfariinilääkityksen aloitus on totunnaisesti perustunut yritykseen ja erehdykseen eli hoito aloitetaan 3 5 ( 10) mg:n vuorokausiannoksella ja hoitotason annos määritetään veren hyytymisaikaa kuvaavaa INR-arvoa tiheästi seuraten. Kliiniseen käyttöön tulevien geenitutkimusten avulla on mahdollista ennakoida aiempaa paremmin tarvittavan varfariiniannoksen yksilöllistä suuruutta ja tällä tavoin parantaa hoidon 1283

turvallisuutta varsinkin perinnöllisesti pientä annosta tarvitsevilla potilailla. Varfariinin kliinistä farmakologiaa Varfariini on kumariinijohdos, joka imeytyy suun kautta otettuna yleensä luotettavasti ja täydellisesti, eikä sillä ole merkittävää ensikierron metaboliaa (Wadelius ja Pirmohamed 2007). Varfariini eliminoituu metaboloitumalla maksan CYP-entsyymien vaikutuksesta, ja sen puoliintumisaika on keskimäärin vajaat kaksi vuorokautta. Varfariini on kahden stereoisomeerin S- ja R-varfariinin raseeminen seos (kuva 1). Antikoagulaatiovaikutuksen aiheuttaa pääosin S-varfariini, jonka eliminaatio riippuu ensisijaisesti CYP2C9-entsyymin aktiivisuudesta. Varfariinin antikoagulaatiovaikutus perustuu K-vitamiinin aineenvaihduntakierron hidastumiseen (K-vitamiiniepoksidireduktaasin estoon), joka aiheuttaa K-vitamiinista riippuvaisten hyytymistekijöiden (II, VII, IX ja X) biosynteesin häiriintymisen (kuva 1). Sekä varfariinin että tärkeimpien hyytymistekijöiden (protrombiinin ja hyytymistekijä X:n) pitkien puoliintumisaikojen vuoksi pitoisuus ja INR-vaikutus vakaantuvat keskimäärin vasta noin viikon kuluttua hoidon aloituksesta tai annoksen muutoksesta. Varfariinin yksilöllinen annos ja verenvuotoriski Varfariinin kliinistä käyttöä hankaloittavat verenvuotoriski, kapea hoitoalue, lukuisat yhteisvaikutukset ja tarvittavan annoksen huomattava vaihtelu (Wadelius ja Pirmohamed 2007, Gage CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 R-varfariini Varfariini S-varfariini CYP2C9 K-vitamiiniepoksidi (Hapettunut K-vitamiini) H 2 O CO 2 O 2 K-vitamiinihydrokinoni (Pelkistynyt K-vitamiini) K-vitamiiniepoksidireduktaasi Gammaglutamyylikarboksylaasi Hypofunktionaaliset hyytymistekijät II, VII, IX ja X Proteiinit S, C ja Z Funktionaaliset hyytymistekijät II, VII, IX ja X Proteiinit S, C ja Z Kuva 1. Varfariinin metabolia ja vaikutusmekanismi. Varfariini kulkeutuu maksaan, jossa lääkeaineen R- ja S -enantiomeerit metaboloituvat CYP-entsyymien vaikutuksesta. CYP-entsyymiperhe on ryhmä mm. maksassa esiintyviä mikrosomaalisia entsyymejä, jotka huolehtivat eri substraattien oksidatiivisesta aineenvaihdunnasta. Varfariini, etenkin sen S-enantiomeeri, estää K-vitamiinin aineenvaihduntakierrossa epoksidireduktaasia, jonka keskeisen osan muodostaa K-vitamiiniepoksidireduktaasin alayksikkö 1 (VKORC1). Näin varfariini estää K-vitamiinihydrokinonin (pelkistynyt K-vitamiini) muodostumista. K-vitamiinihydrokinoni on välttämätön kofaktori K-vitamiinista riippuvaisten hyytymistekijäproteiinien gammaglutamyylikarboksylaatiossa. Vähentyneen gammakarboksylaation seurauksena hyytymistekijöiden sitoutuminen kalsiumiin ja fosfolipideihin heikkenee. Mukailtu Gagen ja Leskon (2008) sekä Yinin ja Miyatan (2007) artikkeleista. 1284 J. Backman ym.

ja Lesko 2008). Varfariinin yksilöllistä annosta säädellään INR-seurannan perusteella, ja tavoitteena on yleisimmin INR-taso 2,0 3,0 mutta mitraali- ja trikuspidaaliläppäproteesipotilailla 2,5 3,5. On arvioitu, että käytännössä lähes kolmanneksen ajasta INR on tavoitteen ylä- tai alapuolella, jolloin vuotoriski tai toisaalta tukosriski kasvaa. Pienikin virhe annoksen suuruudessa voi siirtää INR:n pois hoitoalueelta, ja esimerkiksi INR:n suuretessa yli arvon 4,5 verenvuotoriski kasvaa jopa kymmenkertaiseksi (Palareti ym. 1996). Käytännön ongelmana on, että antikoagulanttipotilaat voivat saada verenvuodon, vaikka INR olisikin tavoitealueella. Tämä voi johtua traumasta tai muista hemostaasia huonontavista tekijöistä, esimerkiksi anemiasta, trombosytopeniasta tai trombosyyttien toimintahäiriöstä, joka voi olla seurausta esimerkiksi tulehduskipulääkityksestä. Jopa noin 7 % varfariinia käyttävistä saa vakavan verenvuodon 12 kuukauden aikana (Linkins ym. 2003). Onkin arvioitava tarkkaan vuotoriskiä lisäävät akuutit ja krooniset sairaudet ja muut tekijät varfariinilääkitystä aloitettaessa (taulukko 1) ja seurattaessa. Hyvän hoitotasapainon merkitystä korostaa se, että antikoagulanttihoidon aikaisten verenvuotojen vakavuus ja vuotojen aiheuttama kuolleisuus korreloivat INR-arvoihin. Vakavaan verenvuotoon liittyvä 2 kuukauden kuolleisuus on noin 10 %:n luokkaa INR-tason ollessa 2 3, mutta peräti 24 %, kun INR on yli 4,5 (Koo ym. 2004). Vakaan ja turvallisen antikoagulaation saavuttamiseksi varfariiniannos tulee jakaa mahdollisimman tasaisesti eri viikonpäiville, INR-seurannan pitää olla riittävän tiheää, vastaukset tulee saada vaivattomasti, ja potilaan ruokavalion on hyvä sisältää tasaisesti K-vitamiinia (Halinen 2007). Tarvittavaan yksilölliseen varfariiniannokseen vaikuttavat mm. ikä, paino, K-vitamiinin saanti, eräät sairaudet, useat lääkkeiden yhteisvaikutukset ja geneettiset tekijät (taulukko 1) (Wadelius ja Pirmohamed 2007, Gage ja Lesko 2008). Annos vaihtelee noin 0,5 mg:sta yli 10 mg:aan vuorokaudessa. Varfariinilääkitykseen liittyvä INR:n vaihtelu ja vuotoriski ovat yleensä suurimmillaan hoidon ensiviikkoina. Tämän riskin Taulukko 1. Varfariinilääkityksen aloitusvaiheessa huomioon otettavia seikkoja. Lääkityksen aihe Tukosriskin arviointi Vasta-aiheet Vuotoriskin arviointi mm. korkea verenpaine, aikaisempi suolikanavan vuoto tai aivoverenvuoto, munuaisten tai maksan vajaatoiminta, diabetes, anemia, trombosytopenia, korkea ikä, muut vuotoriskiä lisäävät lääkitykset Annoksen arviointi perustason TT%/INR vuotoriskin suuruus potilaan ikä ja koko lääkkeiden yhteisvaikutukset (mm. CYP2C9-entsyymin estäjät ja indusoijat) CYP2C9- ja VKORC1 -genotyypit Lääkityksen aloitus suoraan arvioidulla ylläpitoannoksella riittävä INR-seuranta pyrkimys mahdollisimman tasaiseen päiväannokseen mm. tromboosin ja trombofilian yhteydessä aina pienimolekyylinen hepariini, kunnes INR ollut kaksi vuorokautta hoitotasolla Hoidon kesto ja intensiteetti riippuvat aiheesta ja tukosriskitekijöistä Potilasohjaus soveltuvien potilaiden omavastuu vierilaiteseurannassa tukosalttiin potilaan neuvonta, jos INR alle hoitotavoitteen vuotoalttiin potilaan neuvonta, jos INR yli hoitotavoitteen säännöllisyys K-vitamiinipitoisten kasvisten syönnissä alkoholinkäytön vaikutukset luontaistuotteiden välttäminen valmistautuminen leikkaustoimenpiteisiin valmistautuminen pitkiin lentomatkoihin INR-seurantakäynnit toimintaohjeet akuuttien tulehdustautien, maha-suolikanavan sairauksien ja lääkityksen muutosten yhteydessä minimoimiseksi suositellaan, että varfariinilääkitys aloitettaisiin mieluiten suoraan ennakoidulla ylläpitoannoksella. Sopivan annoksen ennakoimiseksi ei kuitenkaan ole ollut tarkkoja keinoja, joten lääkitys aloitetaan tavallisimmin 5( 10) mg:n vuorokausiannoksella (»herkemmiksi» arvioiduille potilaille 3 mg/vrk), minkä jälkeen ylläpitoannos määritetään INR-seurannan perusteella. CYP2C9- ja VKORC1-polymorfiat ja varfariiniannos Tärkeimmät varfariiniannokseen vaikuttavat geneettiset tekijät liittyvät S-varfariinin metaboliaan (CYP2C9-entsyymi) ja K-vitamiiniepoksi- CYP2C9- ja VKORC1-geenitestit apuna oraalisen antikoagulanttihoidon toteuttamisessa 1285

direduktaasin toimintaan (Wadelius ja Pirmohamed 2007, Gage ja Lesko 2008). CYP2C9-entsyymiä koodaavassa geenissä tunnetaan kaksi melko yleistä hitaaseen metaboliaan johtavaa varianttia: CYP2C9*2 ja CYP2C9*3 (Pelkonen ja Turpeinen, tässä numerossa). Suomalaisessa väestössä näiden alleelien esiintymistaajuudet ovat 12 % ja 7 % (Hilli ym. 2007). CYP2C9*2 tuottaa entsyymiä, jonka aktiivisuus on 12 % normaalista, ja CYP2C9*3 entsyymiä, jonka aktiivisuus on vain 5 % normaalista. CYP2C9*2- alleelin suhteen heterotsygooteilla tarvittava varfariiniannos on noin 15 20 % pienempi, ja CYP2C9*3-alleelin suhteen heterotsygooteilla noin 30-40 % pienempi kuin potilailla, joilla ei ole kyseisiä alleeleja (Sanderson ym. 2005). Ellei potilaan genotyyppi ole varfariinilääkitystä aloitettaessa tiedossa, kyseisten alleelien kantajilla on keskimääräistä suurempi riski saada verenvuotoja (kuva 2) (Higashi ym. 2002, Sanderson ym. 2005, Limdi ym. 2008). Suurentunut vuotoriski selittyy tavallista pienemmällä tarvittavalla annoksella ja hitaammalla eliminaatiolla. S-varfariinin puoliintumisaika on varianttialleelien kantajilla pitkä, minkä vuoksi stabiili INR-taso saavutetaan poikkeavan hitaasti, CYP2C9*3/*3-genotyypissä todennäköisesti vasta viikkojen kuluttua hoidon aloituksesta. Näillä potilailla myös varfariinin vaikutuksen häviäminen kestää tavallista kauemmin, kun lääkitys lopetetaan tai tauotetaan esimerkiksi vuodon takia tai toimenpidettä varten. K-vitamiiniepoksidireduktaasin alayksikkö 1:tä koodaavan geenin (VKORC1) karakterisointi (Li ym. 2004, Rost ym. 2004) avasi uusia mahdollisuuksia varfariinin farmakogenetiikan selvittämiseen. Geenistä on tunnistettu yleisiä yhden nukleotidin polymorfioita (SNP), jotka ovat yhteydessä tarvittavan varfariiniannoksen suuruuteen eri väestöissä (D Andrea ym. 2005, Rieder ym. 2005). Kyseiset polymorfiat ovat keskenään huomattavassa kytkentäepätasapainossa, joten kaikkien niiden tutkiminen ei ole tarpeen. Esimerkiksi HUSLABissa kliiniseen käyttöön juuri otetussa menetelmässä (B -varfad) tutkitaan pienen varfariiniannoksen tarpeeseen assosioituvat polymorfiat VKORC1-1639G>A ja 1173C>T (taulukko 2) (Rieder ym. 2005). Ilman vakavaa verenvuotoa selvinneiden osuus 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Pienen annoksen alleelien (VKORC1-1639A ja 1173T) esiintymistaajuudeksi valkoihoisessa väestössä on arvioitu noin 40 %. Esimerkiksi VKORC1-1639 G/G-genotyypin omaavilla potilailla tarvittava varfariiniannos oli Riederin ym. (2005) aineistossa keskimäärin noin 6 7 mg/vrk, G/A-genotyypissä noin 4 5 mg/vrk ja AA-genotyypissä noin 2,5 3,5 mg/vrk. Vaikka VKORC1-polymorfiat selittävätkin tarvittavan varfariiniannoksen vaihtelua, niitä ei toistaiseksi ole vakuuttavasti yhdistetty vuotoriskin suuruuteen. Onko varfariinin farmakogenetiikasta hyötyä potilastyössä? p < 0,005 CYP2C9 *1/*1 (n = 358) CYP2C9 varianttialleelin kantajat (n = 88) 0 0 200 400 600 800 1 000 1 200 Aika (vrk) Kuva 2. Aika varfariinilääkityksen aloituksesta ensimmäiseen vakavaan verenvuotoon CYP2C9-genotyypin mukaan 446 potilaan seurantatutkimuksessa (Limdi ym. 2008). Retrospektiivisten tutkimusten perusteella CYP2C9- ja VKORC1-polymorfiat yhdessä eräiden muiden tekijöiden kanssa näyttävät ennustavan onnistumista INR-tavoitteeseen pääsyssä hoidon alussa (Wadelius ja Pirmohamed 2007, Gage ja Lesko 2008). Varfariiniannoksen laskemista varten on julkaistu useita algoritmeja, joissa otetaan huomioon genotyypin lisäksi esimerkiksi potilaan ikä ja koko sekä joskus muitakin seikkoja, kuten aloitusvaiheen INR-arvot. Gagen ym. (2008) laajaan potilasaineistoon perustuva, prospektiivisesti validoitu 1286 J. Backman ym.

Taulukko 2. Keskimääräiset varfariinin ylläpitoannokset (mg/vrk) eri genotyypeissä, kun INR-tavoitteena on 2,0 3,0, potilaan paino on 75 kg, pituus 170 cm ja ikä 60 vuotta (ei tupakointia eikä lääkkeiden yhteisvaikutuksia). Taulukon annokset perustuvat Internet-sivuston www.warfarindosing.org algoritmiin (versio 11). CYP2C9 S-varfariinin metabolianopeus VKORC1-genotyyppi 1639 GG ja/tai 1173 CC 1639 GA ja/tai 1173 CT 1639 AA ja/tai 1173 TT *1*1 Normaali/nopea 6,3 4,5 3,3 *1*2 Lievästi hidastunut 5,1 3,7 2,7 *1*3 Kohtalaisen hidas 4,2 3,0 2,2 *2*2 Kohtalaisen hidas 4,2 3,0 2,2 *2*3 Kohtalaisen / hyvin hidas 3,4 2,5 1,8 *3*3 Erittäin hidas 2,8 2,0 1,5 Huomioitavaa: Potilaan ikä ja koko vaikuttavat huomattavasti annoksen suuruuteen. Esimerkiksi 50 kg:n painoinen 90-vuotias potilas tarvitsee keskimäärin noin 30 % pienempiä annoksia ja 120 kg:n painoinen 40-vuotias noin 40 50 % suurempia annoksia kuin taulukossa on esitetty. Varfariinin ylläpitoannokseen tulee pyrkiä jakamalla annos mahdollisimman tasaisesti viikon eri päiville soveltuvien tablettivahvuuksien mukaan. INR-arvoja tulee seurata tavanomaiseen tapaan. Taulukossa mainittujen geneettisten tekijöiden, koon ja iän lisäksi annokseen vaikuttavat monet lääkkeiden yhteisvaikutukset, sairaudet, K-vitamiinin saanti ja tupakointi. Jos INR on mahdollista määrittää toisena lääkityspäivänä, voidaan S-varfariinin hitailla metaboloijilla (CYP2C9 *2- ja/tai *3 alleelin kantajat) käyttää ensimmäisenä päivänä ylläpitoannosta suurempaa latausannosta (CYP2C9*1*1-genotyypin annos), jotta INR-hoitotason saavuttaminen ei viivästyisi. algoritmi on käytettävissä Internet-osoitteessa www.warfarindosing.org, ja sitä vastaavia suuntaa antavia varfariinin ylläpitoannoksia on esitetty taulukossa 2. Genotyypin mukaan tarvittavassa annoksessa voi olla yli nelinkertaisia eroja. Kontrolloimattomissa prospektiivisissa tutkimuksissa CYP2C9- ja VKORC1-genotyyppeihin perustuvat algoritmit ovat vaikuttaneet toimivilta ja turvallisilta (Wen ym. 2008). Äskettäin julkaistussa prospektiivisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa CYP2C9-genotyypitykseen perustuva algoritmi (ilman VKORC1-genotyypitystä) nopeutti INR-hoitotason saavuttamista, paransi INR-arvon pysymistä hoitoalueella ja pienensi verenvuotoriskiä verrattuna ilman genotyyppitietoa toteutettuun annosohjelmaan (Caraco ym. 2008). Kontrolloituja tutkimuksia tarvittaisiin kuitenkin lisää, jotta CYP2C9- ja VKORC1-genotyypityksen hyödyt pystyttäisiin tarkemmin arvioimaan. Yhdysvaltojen lääkevalvontaviranomaisen FDA:n teettämän selvityksen mukaan geenitesteillä saatetaan pystyä estämään kalliita vuotokomplikaatioiden sairaalahoitojaksoja, joten geenitestien tekeminen jopa säästäisi terveydenhuollon kokonaiskustannuksia. y d i n a s i a t CYP2C9- ja VKORC1-geenien yleiset polymorfiat selittävät yhdessä potilaan koon, iän ja muiden yksilöllisten tekijöiden kanssa yli 50 % tarvittavan varfariiniannoksen vaihtelusta. CYP2C9- ja VKORC1-genotyyppien mukaan tarvittavan varfariiniannoksen suuruudessa on yli nelinkertaisia yksilöiden välisiä eroja. Varfariinin hitaaseen metaboliaan liittyvät CYP2C9-polymorfiat altistavat verenvuodoille. Tutkimalla keskeiset CYP2C9- ja VKORC1-polymorfiat on mahdollista ennakoida tarvittavan varfariiniannoksen suuruutta etenkin hoidon alussa ja parantaa varfariinihoidon turvallisuutta. Geenitestit eivät poista huolellisen INRseurannan, kliinisen arvioinnin ja potilasohjauksen tarvetta CYP2C9- ja VKORC1-geenitestit apuna oraalisen antikoagulanttihoidon toteuttamisessa 1287

Lopuksi Nykytiedon perusteella vaikuttaa siltä, että tutkimalla keskeiset CYP2C9- ja VKORC1-polymorfiat on mahdollista aiempaa paremmin ennakoida tarvittavaa yksilöllistä varfariinin annosta ja parantaa varfariinihoidon turvallisuutta. Nämä geenitestit eivät kuitenkaan poista tai vähennä huolellisen INR-seurannan tarvetta. Varfariinihoidon toteutuksessa ja INR-seurannassa olisi muutenkin parannettavaa. Potilasohjaus, omaseurantaan soveltuvien potilaiden valinta ja vierilaitteiden kohdennettu käyttö INR-seurannassa jopa vähentävät kuolleisuutta aiheuttavien hoitokomplikaatioiden määrää (Heneghan ym. 2006). Eri puolilla maailmaa on käynnissä useita tutkimuksia, jotka selventävät lähivuosina farmakogeneettisten testien merkitystä varfariinin eri käyttöaiheissa. CYP2C9- ja VKORC1-geenitestit (B -VarfaD), joiden perusteella voidaan päätellä sopiva yksilöllinen varfariinin ylläpitoannos, on vasta hiljattain otettu Suomessa käyttöön, ja on vielä aikaista ennakoida, mikä testien kliininen merkitys tulee olemaan. Eräs käytännön ongelma on testituloksen saamiseen kuluva jopa parin viikon aika. Osalla potilaista antikoagulanttihoidon alkuvaiheessa jouduttaneen toimimaan ilman genotyyppitietoa esimerkiksi pienimolekyylisten hepariinien turvin. Esimerkiksi tekoläppäpotilaille geenitesti voitaneen usein kuitenkin tehdä hyvissä ajoin ennen antikoagulanttihoidon aloitusta. Toinen ongelma on se, että Suomessa ei ole markkinoilla riittävästi eri tablettivahvuuksia, joista saataisiin tasainen genotyypin mukainen päiväannos kaikille potilaille. Testitulosta tulkittaessa on aina otettava huomioon, että tarvittavan varfariiniannoksen suuruuteen vaikuttavat genetiikan lisäksi monet muutkin tekijät (taulukot 1 ja 2). Tarkan yksilöllisen annoksen lisäksi on muistettava, että mm. korkea verenpaine, aikaisempi suolikanavan vuoto tai aivoverenvuoto, munuaisten ja maksan vajaatoiminta, diabetes ja anemia altistavat verenvuodolle (taulukko 1) (Aspinall ym. 2005). Kirjallisuutta Aspinall SL, DeSanzo BE, Trilli LE, Good CB. Bleeding Risk Index in an anticoagulation clinic. Assessment by indication and implications for care. J Gen Intern Med 2005;20:1008 13. Caraco Y, Blotnick S, Muszkat M. CYP2C9 genotype-guided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation: A prospective randomized controlled study. Clin Pharmacol Ther 2008;83:460 70. D Andrea G, D Ambrosio RL, Di Perna P, ym. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood 2005;105:645 9. Gage BF, Lesko LJ. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues. J Thromb Thrombolysis 2008;25:45 51. Gage B, Eby C, Johnson J, ym. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; painossa. Halinen M. Antikoagulaatiohoito eteisvärinässä. Duodecim 2007; 123;2327 32. Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367:404 11. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, ym. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA 2002;287:1690 8. Hilli J, Rane A, Lundgren S, Bertilsson L, Laine K. Genetic polymorphism of cytochrome P450s and P-glycoprotein in the Finnish population. Fundam Clin Pharmacol 2007;21:379 86. Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Drug-related deaths in a university central hospital. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:479 82. Koo S, Kucher N, Nguyen PL, Fanikos J, Marks PW, Goldhaber SZ. The effect of excessive anticoagulation on mortality and morbidity in hospitalized patients with anticoagulant-related major hemorrhage. Arch Intern Med 2004;164:1557 60. Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase. Nature 2004;427:541 4. Limdi NA, McGwin G, Goldstein JA, ym. Influence of CYP2C9 and VKORC1 1173C/T genotype on the risk of hemorrhagic complications in African-American and European-American patients on warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008;83:312 21. Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:893 900. Palareti G, Leali N, Coccheri S, ym. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996;348:423 8. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, ym. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005; 352:2285 93. Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, ym. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 2004;427:537 41. Sanderson S, Emery J, Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet Med 2005;7:97 104. Wadelius M, Pirmohamed M. Pharmacogenetics of warfarin: current status and future challenges. Pharmacogenomics J 2007;7:99 111. Wen MS, Lee M, Chen JJ, ym. Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes. Clin Pharmacol Ther 2008; painossa. Yin T, Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 rationale and perspectives. Thr Res 2007;120:1 10. JANNE BACKMAN, dosentti, erikoislääkäri PERTTI NEUVONEN, professori, ylilääkäri Helsingin yliopisto, kliinisen farmakologian yksikkö ja HUSLAB PL 705, 00029 HUS LOTTA JOUTSI-KORHONEN, LT, erikoislääkäri RIITTA LASSILA, dosentti, osastonylilääkäri HUSLAB, hyytymishäiriöyksikkö ja HYKS:n hematologian klinikka PL 340, 00029 HUS 1288 Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia